Классификация:

• I поколение: стрептомицин, неомицин

• II поколение: гентамицин

• III поколение: нетилмицин

Механизм действия:

Связываются с рибосомами, что приводит к необратимому угнетению син­теза белка; фиксируются на цитоплазматических мембранах бактерий, на­ру­­шают их проницаемость, клетка теряет ионы калия, аминокислоты, нук­леотиды. Фармакологические эффекты: Оказывают мощное, быстрое бактерицидное действие.

Спектр действия:

АБ широкого спектра действия. Особенно эффективны в отношении аэробной Гр- флоры. Среди Гр+ бактерий преимущественно кокки — Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

II и III поколение активны в отношении синегнойной палочки.

I и III поколение – высокая противотуберкулезная активность.

Неэффективны в отношении анаэробов.

Показания:

тяжелые системные инфекции, ООИ (чума, туляремия), часть комбинированной терапии туберкулеза, неэффективность других АБ

Побочные эффекты:

• ототоксичность

• нефротоксичность

• нейротоксичность

Противопоказания:

беременность, лактация, повышенная чувствительность к АГ, период новорожденности, недоношенность детей, пожилой возраст, заболевания почек и ССС; отит, менингит, родовая травма, гипоксия при родах – облегчают проникновение ЛС во внутреннее ухо; миастения.

Несовместимы с пенициллинами, цефалоспоринами, гепарином натрия, хлорамфениколом (выпадают в осадок)

Макролиды.

Механизм антимикробного действия и «немикробные» эффекты макролидов (противовоспалительный, противосклеротический, прокинетический, гипоаллергический). Различия в действии 14-15-16-ти членных. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Характеристика препаратов: эритромицин, кларитромицин, азитромицин, рокситромицин.

К природным макролидным антибиотикам I поколения относятся эритромицин и олеандомицин. В последние годы внедрены в практику новые природные и полусинтетические макролиды II поколения – рокситромицин (рулид), азитромицин (сумамед), кларитромицин (клацид), мидекамицин (макропен), спирамицин, джозамицин (вильпрафен), превосходящие по активности препараты I поколения.

Все макролиды малотоксичны и широко применяются при заболеваниях, вызванных чувствительными микроорганизмами, в том числе у детей. Из макролидов I поколения наиболее важным остается эритромицин. Применение олеандомицина сейчас почти полностью оставлено в связи с существенно меньшей активностью и довольно высокой токсичностью.

Макролиды и близкие к ним антибиотики характеризуются:

а) способностью ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Они связываются с большой субъединицей рибосомы, в результате чего нарушается процесс транслокации (перемещение рибосомы вдоль матричной РНК), образовании пептидной связи и рост полипептидной цепи.

На микроорганизмы оказывают бактериостатическое и бактерицидное действие;

б) довольно узким спектром антимикробного действия (преимущественно на грамположительную флору);

в) сравнительно медленным распространением резистентности микроорганизмов.

Спектр противомикробного действия макролидов I поколения (эритромицина) включает в основном грамположительные микроорганизмы (в том числе устойчивые к бензилпенициллину) – большинство штаммов стрепто‑, стафило‑, пневмококков, дифтерийную палочку; кроме того, к ним чувствительны гонококки, микоплазы, хламидии, легионеллы, некоторые штаммы бруцелл и микобактерий, спирохеты и ряд других возбудителей. Грамотрицательные бактерии, как правило, высокоустойчивы.

Новые макролиды (рокситромицин, азитромицин и др.) обладают несколько более высокой активностью в отношении перечисленных микроорганизмов, к ним умеренно чувствительны и некоторые грамотрицательные микроорганизмы (энтерококки, кишечная и гемофильная палочки, шигеллы, сальмонеллы, бактероиды, геликобактер).

Азитромицин отличается высокой эффективностью в отношении возбудителей заболеваний, передающихся половым путем (гонококков, хламидий, спирохет, трихомонад).

Эритромицин при назначении внутрь довольно медленно всасывается из ЖКТ, частично разрушается в кислой среде желудка. Максимальные концентрации антибиотика в крови при приеме натощак достигаются примерно через 4 ч, в случае приема после еды всасывание значительно замедляется и становится неполным, у некоторых людей он вообще перестает определяться в крови.

Эритромицин хорошо проникает в ткани и жидкости организма (кроме ЦНС). Создает высокие концентрации в легких, печени, почках, простате (особенно), мочевыводящих путях.

Основная доля поступающего эритромицина (60 – 70 %) метаболизируется в печени, до 7 % неизмененного препарата выводится с желчью.

Рокситромицин, азитромицин и другие новые макролиды отличаются быстрым и полным всасыванием в ЖКТ, не зависящим от приема пищи, более длительным действием, лучшим проникновением в ткани, клетки и жидкие среды организма.

Показания к применению макролидов во многом совпадают с таковыми для бензилпенициллина. Их назначают главным образом в случаях аллергии или устойчивости к пенициллинам: тонзиллитах, бронхитах, пневмониях (в том числе вызванных микоплазмами и легионеллами), дифтерии, синуситах, отитах, инфекциях желче‑ и мочевыводящих путей, а также для лечения гонореи, сифилиса, мочеполового хламидиоза, трихомониаза (азитромицин).

При тяжелых формах инфекционных заболеваний иногда прибегают к внутривенному введению растворимой формы эритромицина, причем в ряде случаев по эффективности он не уступает полусинтетическим пенициллинам. Эритромицин можно применять местно при лечении угрей, гнойничковых поражений кожи, инфицированных ран, ожогов, трофических язв, пролежней, инфекционных заболеваний глаз (в том числе трахомы).

Макролиды относятся к малотоксичным антибиотикам и редко вызывают побочные эффекты. Из них чаще отмечаются диспептические расстройства (тошнота, жжение и боли в области желудка, рвота, понос). Аллергические реакции наблюдаются не часто и протекают легче, чем при лечении бета‑лактамами. Описано гепатотоксическое действие в виде холестаза, гепатита.

В последнее время имеется тенденция к распространению резистентных штаммов ранее чувствительных к макролидам бактерий. Устойчивость перекрестная ко всем препаратам группы. Поэтому макролиды целесообразно использовать лишь там, где они являются препаратами выбора (пневмонии, вызванные микоплазмами и легионеллами, в педиатрической практике и у беременных, при непереносимости больными бета‑лактамов, при резистентности к последним возбудителей).

Аминогликозиды.

Механизм действия. Сравнительная характеристика препаратов, относящихся к разным поколениям. Спектр действия аминогликозидов разных поколений. Показания и противопоказания к применению. Взаимодействие с другими антимикробными препаратами. Побочные эффекты. Характеристика препаратов: стрептомицина, неомицина, гентамицина, амикацина, метилмицина.

Группа аминогликозидов представлена более чем 10 природными антибиотиками I – II поколений (стрептомицин, мономицин, канамицин, гентамицин и др.) и несколькими полусинтетическими – III поколения, полученными на их основе (амикацин и др.). Они близки по своим свойствам и различаются главным образом по токсичности, степени развития и распространению штаммов с приобретенной резистентностью.

Эти антибиотики характеризуются:

а) способностью подавлять синтез белков в микробной клетке вследствие связывания с малой субъединицей рибосом. При этом функция рибосом нарушается необратимо, что приводит к подавлению начального этапа синтеза белка, неправильному считыванию кода матричной РНК и включению «не тех» аминокислот в белок, разрушению полисом и гибели микробной клетки (бактерицидному эффекту);

б) очень сходным спектром антибактериального действия с весьма ценной для клиники преимущественной направленностью его на грамотрицательную флору;

в) довольно высокой токсичностью, которая выражается в специфическом повреждении почек (нефротоксический эффект), слухового и вестибулярного аппарата (ототоксический эффект), более редким осложнением является миорелаксирующее действие, которое проявляется в ослаблении дыхания, снижении мышечного тонуса и двигательной функции;

г) близкими фармакокинетическими свойствами – они практически не всасываются из ЖКТ, не проникают через ГЭБ и не создают в мозгу и ликворе терапевтических концентраций, слабо связываются с белками плазмы и распределяются в основном во внеклеточной жидкости. Практически не подвергаются биотрансформации и выводятся почками в активном виде, создавая в моче высокие концентрации.

Антибактериальный спектр аминогликозидов довольно широк: они подавляют рост многих кокков (стафило‑, стрепто‑, пневмококки), хотя и уступают в этом отношении бета - лактамам, микобактерий туберкулеза, некоторых простейших. Однако наиболее ценным качеством этих антибиотиков является выраженное влияние на грамотрицательную аэробную флору – кишечную палочку, синегнойную палочку, клебсиелл и ряд других энтеробактерий – частых возбудителей раневых и послеоперационных инфекций, острых и хронических инфекций дыхательных путей, моче‑ и желчевыводящих путей.

Аминогликозиды I поколения (стрептомицин, мономицин, канамицин) в настоящее время применяются весьма ограниченно из‑за широкого распространения резистентных штаммов бактерий и высокой токсичности. Так, стрептомицин сейчас практически используется только при лечении туберкулеза, а также для профилактики и терапии ряда особо опасных инфекций (чума, туляремия).

Широко применявшаяся в прошлом комбинация бензилпенициллина со стрептомицином сохранила ограниченное значение лишь при лечении энтерококкового эндокардита.

Из‑за высокой нефротоксичности мономицин разрешается использовать только для лечения кожного лейшманиоза.

Несколько более широким остается пока применение канамицина, как местное, так и системное. Канамицина моносульфат иногда используют при инфекциях желудочно‑кишечного тракта (дизентерия, энтероколит), а также для санации кишечника при подготовке к операциям на желудочно‑кишечном тракте; канамицина сульфат (парентерально) – при лечении туберкулеза (в ряде случаев сохраняет эффективность при устойчивости туберкулезной палочки к стрептомицину).

Однако в последние годы наблюдается прогрессирующее распространение устойчивых к канамицину штаммов бактерий, в связи с чем этот антибиотик стал ненадежным. Резистентность микробов к стрептомицину и канамицину чаще всего не сопровождается устойчивостью к аминогликозидам II и III поколений, которые сегодня широко применяются в химиотерапии.

Аминогликозиды II поколения (гентамицин) и III поколения (тобрамицин, сизомицин, амикацин и др.). Особое достоинство этих препаратов заключается в выраженной активности против большинства клинических штаммов синегнойной палочки, энтеробактера, клебсиелл и ряда других бактерий (в том числе некоторых грамположительных), устойчивых к препаратам I поколения и антибиотикам других групп. Порог чувствительности некоторых видов бактерий к аминогликозидам может быть существенно, иногда в десятки раз, снижен путем комбинирования их с пенициллинами широкого спектра (карбенициллин, ампициллин и др.) или цефалоспоринами. К амикацину чувствительна и туберкулезная палочка.

Гентамицин, тобрамицин, амикацин применяют главным образом при тяжелых инфекциях (сепсисе, пневмонии, эндокардите, инфекциях мочевыводящих путей и др.), вызванных грамотрицательными бактериями, устойчивыми к другим антибиотикам.

При парентеральном применении аминогликозидов необходим систематический контроль за функцией почек, состоянием слуха и вестибулярного аппарата.

Эти антибиотики не показаны больным с заболеваниями почек, при нарушении слуха и вестибулярной функции, при беременности, миастении.

Амикацин отличается от остальных аминогликозидов меньшим ототоксическим и нефротоксическим действием и частым сохранением эффекта против бактерий, приобретших резистентность к другим представителям группы.

04.Стрептоцид – сульфаниламидный препарат, в присутствие гноя, где много парааминобензойной кислоты – неэффективен (для достижения терапевтического эффекта концентрация сульфаниламида должна быть в 2500-5000 раз больше, чем ПАБК). Второй вариант лечения оказался эффективен, так как нет конкурентного антагонизма с ПАБК (+ защита от ферментов, разрушающих антибиотики)