Диуретики, действующие на начальную часть дистального канальца.

К ним относится большинство современных диуретиков широкого и длитель-ного применения при различных формах патологии с хроническим течением.

Это тиазидные (гидрохлоротиазид) и тиазидоподобные (хлорталидон, индапамид) препараты, сходные по свойствам, в связи с чем их часто называют общим термином — тиазиды.

Механизм действия этой группы мочегонных связан с ингибированием в эпителии начальной части (кортикальный сегмент) дистального канальца белка-переносчика (Na+/Cl–-котранспортера), осуществляющего реабсорбцию ионов Na+ и Cl–.

Ионы натрия остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды.

Тиазидные диуретики уменьшают реабсорбцию примерно 5—8 % профильтрованного натрия и вызывают мочегонный эффект средней силы.

Большинство препаратов этой группы в небольшой степени ингибируют карбоангидразу в проксимальных канальцах.

На почечный кровоток влияния не оказывают.

Тиазидные диуретики. Гидрохлоритизид (Гипотиазид, Дихлотиазид), Циклометиазид.

Основной принцип действия данной группы препаратов заключается в их угнетающем влиянии на функцию специфических транспортных систем эпителия почечных канальцев.

Это проявляется главным образом в уменьшении реабсорбции ионов натрия, хлора и соответствующих количеств воды.

Одним из широко применяемых эффективных мочегонных средств является дихлотиазид (гидрохлортиазид, гипотиазид).

По химической структуре он относится к производным бензотиадиазина.

Угнетает реабсорбцию ионов натрия и хлора, в основном в начальной части дистальных канальцев за счет ингибирования Na+/Cl- транспортной системы.

Дихлотиазид оказывает также некоторое влияние на проксимальные канальцы.

В небольшой степени ингибирует карбоангидразу, что проявляется в снижении реабсорбции гидрокарбоната.

Увеличивает секрецию ионов калия и экскрецию ионов магния.

Все это приводит к повышению выделения с мочой ионов натрия, хлора, а также калия, магния и HCO-.

Следует иметь в виду, что дихлотиазид при длительном применении задерживает экскрецию почками ионов кальция.

Это может оказать благоприятный эффект при наличии почечных камней, содержащих соли кальция.

Кроме того, дихлотиазид в малых дозах уменьшает выведение (секрецию) мочевой кислоты и может вызывать гиперурикемию; при наличии подагры ее течение в этом случае усугубляется.

В больших дозах дихлотиазид способствует выведению мочевой кислоты.

Препарат сохраняет активность при ацидозе и алкалозе.

Хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Выделяется почками.

Привыкания к нему практически не возникает.

Помимо мочегонного действия, у дихлотиазида имеются гипотензивные свойства.

Применяют дихлотиазид:

- в качестве диуретика,

- как гипотензивное средство,

- при глаукоме,

- при несахарном мочеизнурении, при котором он уменьшает диурез (механизм действия неясен),

- при гиперкальциурии.

Основные побочные эффекты: развитие

- гипокалиемии

- гипомагниемии.

Их профилактика и лечение заключаются в назначении калия хлорида, таблеток «Аспаркам», панангина, препаратов магния.

Возможен также гипохлоремический метаболический алкалоз.

Иногда отмечаются:

- тошнота,

- рвота,

- диарея,

- слабость,

- гипергликемия,

- различные аллергические реакции.

Аналогичными свойствами обладает циклометиазид (циклопентиазид, салимид).

По химическому строению он сходен с дихлотиазидом, но примерно в 50 раз активнее его.

Наиболее популярное средство группы тиазидов — производное бензотиадиазина с сульфонамидной группой гидрохлортиазид (гипотиазид, дихлотиазид, эзидрекс).

Гидрохлортиазид является слабой кислотой и подобно сильнодействующим диуретикам подвергается секреции в проксимальных извитых канальцах (с помощью транспортера органических анионов 1 типа).

С током первичной мочи он достигает начальных отделов дистальных извитых канальцев.

Подавляет в их апикальной мембране симпорт Na⁺ — Сl^-, присоединяясь к участку связывания Сl^- на белке-симпортере.

Умеренно ингибирует карбоангидразу проксимальных извитых канальцев, нарушает биоэнергетику почек, тормозит транспорт жирных кислот из крови в нефроциты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ухудшает кровоснабжение почек.

Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин.

При тяжелых формах сердечной и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Под влиянием гидрохлортиазида увеличивается экскреция Na⁺ (5 — 10%), К⁺, Н⁺, Mg²⁺, Сl^-, незначительно возрастает выведение НСО₃^-и фосфатов, задерживается в крови Са²⁺.

Реабсорбция Са²⁺ усиливается в проксимальных извитых канальцах и петле нефрона по механизму обмена Na⁺/Ca²⁺.

Гиперкальциемия подавляет секрецию паратиреоидина паращитовидными железами, что нарушает всасывание Mg²⁺ в толстом сегменте восходящего колена петли.

Секреция К⁺ и Н⁺ происходит в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках дальше места действия гидрохлортиазида.

Умеренный мочегонный эффект гидрохлортиазида обусловлен скромной ролью дистальных извитых канальцев в реабсорбции Na⁺.

Препарат не влияет на канальцево-клубочковую обратную связь.

Аналогично сильнодействующим диуретикам гидрохлортиазид вызывает гипохлоремический алкалоз.

Гидрохлортиазид значительно снижает АД при артериальной гипертензии, так как уменьшает ОЦК и расширяет артерии.

В гладких мышцах он нарушает вход Na⁺, Ca²⁺ и воды, уменьшает плотность и чувствительность циторецепторов, реагирующих на сосудосуживающие вещества.

Гипотензивное влияние гидрохлортиазида утрачивается после удаления почек и при отрицательном балансе Na⁺.

Гидрохлортиазид не расширяет сосуды в экспериментах in vitro.

Гидрохлортиазид, стимулируя секрецию ренина → образование ангиотензина II → секрецию альдостерона, не вызывает обратное развитие гипертрофии левого желудочка.

Гидрохлортиазид назначают больным артериальной гипертензией, особенно он эффективен при изолированной систолической артериальной гипертензии и повышении АД у женщин в постменопаузе.

Препарат обычно назначают в суточной дозе 12,5мг в комбинации с калийсберегающими диуретиками.

Максимальная суточная доза — 25 мг.

При отсутствии гипотензивного действия в этой дозе терапию дополняют другим антигипертензивным средством.

Лечебный эффект гидрохлортиазида при артериальной гипертензии наступает через 2 — 4 нед. курсового назначения.

Гидрохлортиазид парадоксально уменьшает жажду и полиурию у больных нефрогенным несахарным диабетом.

Это можно объяснить снижением объема внеклеточной жидкости с компенсаторным усилением реабсорбции NaCI в проксимальных канальцах, при этом в дистальные канальцы поступает меньшее количество мочи.

Гидрохлортиазид всасывается из кишечника (65 — 75 %), оказывает мочегонное действие через 1 — 2 ч в течение 10 — 12 ч.

Выводится из организма в неизмененном виде, имеет период полуэлиминации 2,5 ч.

Гидрохлортиазид назначают внутрь в течение 3 — 7 дней с перерывом на 3 — 4 дня или при длительной терапии принимают 2 — 3 раза в неделю.

Показания к применению гидрохлортиазида следующие:

- застойная сердечная недостаточность (снижает преднагрузку);

- артериальная гипертензия (самостоятельно и в комбинации с антигипертензивными средствами);

- цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

- нефроз и нефрит за исключением тяжелых форм с нарушением клубочковой фильтрации;

- предменструальные состояния и токсикоз беременных;

- нефрогенный несахарный диабет;

- отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами;

- гипокальциемия, остеопороз, гипервитаминоз D;

- субкомпенсированная глаукома;

- бромизм (препятствует связыванию Вr — с симпортером Na⁺ — Сl^-).

Побочные эффекты гидрохлортиазида частично совпадают с нежелательным влиянием сильнодействующих диуретиков.

У ряда больных при терапии появляются:

- гипокалиемия, гипомагниемия (опасность желудочковой тахикардии типа «пируэт» и фибрилляции желудочков, некроза и фиброза миокарда, рост риска внезапной сердечной смерти);

- гиперкальциемия;

- гипохлоремический алкалоз (чаще при бессолевой диете, потере хлоридов в связи с рвотой или диареей);

- гиперурикемия;

- ортостатическая гипотензия;

- повышение в крови содержания холестерина в атерогенных липопротеинах низкой плотности, ухудшение течения ишемической болезни сердца;

- гипергликемия, при сахарном диабете — образование гликозилированного гемоглобина;

- головокружение, головная боль, ксантопсия, слабость;

- анорексия, диспепсические расстройства, обострение панкреатита и холецистита;

- снижение либидо, импотенция;

- кожная сыпь, фотосенсибилизация, тромбоцитопения.

Гидрохлортиазид незначительно повышает риск развития карциномы почек, хотя известно, что на один случай карциномы приходится предотвращение 20 — 40 инсультов, 3 — 28 приступов стенокардии и 4 — 18 смертей.

Гидрохлортиазид противопоказан при:

- гипокалиемии,

- тяжелой почечной и печеночной недостаточности,

- нарушениях мозгового кровообращения,

- сахарном диабете,

- подагре,

- повышенной чувствительности к сульфаниламидам,

- в первой половине беременности и во время грудного вскармливания.

По Виноградову

Тиазиды отличаются довольно надежным, но мягким диуретическим дей-ствием, не дают профузного диуреза и в этом смысле безопасны в амбулаторной практике.

Применяются они только перорально, обычно длительными курсами, иногда — годами.

Мочегонное действие обычно наблюдается через 1—3 ч после приема, в зависимости от препарата достигает пика через 4—8—12 ч и длится от 8—12 ч (гидрохлоротиазид) до 1—2 сут (хлорталидон, индапамид).

Препараты довольно активно выводят калий — этот эффект опосредован компенсаторной активацией в дистальных отделах нефрона альдостеронового механизма реабсорбции натрия, сопряженной с секрецией калия в просвет канальца.

Отчетливая гипокалиемия наступает через 5—7 дней от начала лечения и пропорциональна дозе.

Поэтому энергичную терапию проводят курсами по 3—5 дней с 2—4-дневными перерывами для компенсации потери калия (богатая калием диета, препараты калия).

«Оттитрованная» индивидуальная поддерживающая доза этих диуретиков может применяться длительно при эпизодическом контроле за состоянием электролитного баланса.

Наиболее рациональны для поддерживающего лечения комбинации этих диуретиков с эквивалентными дозами калийсберегающих мочегонных.

Дозы тиазидов в режимах активной и поддерживающей терапии, разумеется, существенно различаются в зависимости от индивидуальной чувствительности больных.

В 10 % случаев гипокалиемия сочетается с гипомагниемией, что усиливает риск возникновения у больных сердечных аритмий.

Для предупреждения дефицита K+ и Mg++ с препаратами этой группы рекомендуют назначать калийсберегающие диуретики, которые способствуют сохранению этих катионов.

Выведение ионов кальция с мочой на фоне тиазидов уменьшается.

Тиазиды вызывают конкурентный блок выведения уратов, что может приве-сти к обострению или провокации подагрического артрита.

К числу типичных реакций на диуретики тиазидной группы относится падение толерантности к углеводам: повышается уровень сахара в крови, выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.

Основные показания к применению тиазидных диуретиков:

- хроническая сердечная недостаточность (ХСН) II или III стадии (поддержание результатов лечения после курса применения мощных мочегонных);

- отечный синдром на почве заболеваний печени, почек;

- систематическое лечение гипертонической болезни — в качестве препаратов первой очереди или в сочетании с другими антигипертензивными средствами

Для лечения отечного синдрома диуретики, как правило, назначаются в значительно больших дозировках, чем при терапии гипертонической болезни.

Если в первом случае существенное увеличение дозы препарата сопровождается усилением эффекта, то во втором этого не наблюдается, а риск осложнений возрастает.

Побочные эффекты при длительном применении тиазидных диуретиков довольно многочисленны:

- диспепсические явления (тошнота, рвота),

- гипокалиемия,

- гиперурикемия,

- гипомагниемия,

- гиперкальциемия,

- гипергликемия,

- повышение уровня холестерина в крови,

- утомляемость,

- слабость,

- ортостатическая гипотония и др.