Антикоагулянты прямого действия.

Гепарин.

Нормальный физиологический антикоагулянт, постоянно присутствующий в сосудах и держащий «в узде» систему свертывания, предупреждая ее включение по случайным или малозначимым поводам, удерживает в рациональных границах времени и масштаба процесс гемокоагуляции.

Природный гепарин не является однородным веществом, это – смесь сернокислых эфиров мукополисахаридов разной молекулярной массы (от 2000 до 30 000 дальтон).

Гепарин вырабатывается преимущественно тучными клетками рыхлой соединительной ткани и базофильными лейкоцитами и может депонироваться в разных органах.

В обычном коммерческом гепарине лишь ¹/₃ молекул обладает антикоагулянтными свойствами, остальные по существу – балласт, с которым связаны возможные аллергические реакции.

Гепарин выпускают в виде натриевой соли, он подвергается биологической стандартизации, поскольку состав смеси молекул при его получении оказывается весьма различным.

Согласно международному стандарту, в 1 мг препарата должно быть 130 ЕД.

В настоящее время предпочтение отдают низкомолекулярным фракциям гепарина, которые обладают более выраженным и стабильным антикоагулянтным эффектом и дают меньше осложнений, в первую очередь аллергического характера:

- фраксипарин (надропарин),

- эноксапарин (клексан, левонекс) и др.

Получают их методом деполимеризации природного гепарина.

Фраксипарин выпускают в специальных шприцахдозаторах разового пользования по 0,2 – 1 мл раствора, содержащего 10 250 ЕД/мл.

Эноксапарин – в ампулах по 0,4 – 1 мл с содержанием антикоагулянта 100 мг/мл.

Полисахаридные цепочки гепарина несут на себе множество отрицательных зарядов серной кислоты – это самая сильная органическая кислота из известных.

Считают, что в сосудах гепарин покрывает мономолекулярным слоем обращенную в просвет поверхность эндотелия, сообщая ей дополнительный и сильный электроотрицательный заряд, препятствующий адгезии Тц и образованию микротромбов, и что это – еще одна гарантия от неконтролируемого свертывания крови.

Механизм действия гепарина сложен, сам он собственно антикоагулянтным действием не обладает.

Функция его состоит в связывании фрагмента молекулы с белком крови – антитромбином III.

Этот специфический белок переходит из неактивной формы в активную и в составе комплекса с гепарином блокирует протеолитическую способность факторов свертывания на разных этапах коагуляционного каскада (см. рис. 24).

Результатом этого является:

а) задержка активации IX, X, XI, XII факторов свертывания, а также протромбина (фактор II);

б) блокируется протеолитическая активность тромбина и фактора XIII, обеспечивающих превращение фибриногена в фибрин и стабилизацию фибрина.

Однако наиболее сильно инактивируются комплексом антитромбин III – гепарин факторы X (низкомолекулярные фракции гепарина) и II (высокомолекулярные фракции).

Наиболее надежно гепарин подавляет свертывание крови в венах.

Он предупреждает как локальное образование тромбов, так и диссеминированное внутрисосудистое свертывание.

Гепарин является наиболее надежным и действующим очень быстро антикоагулянтом.

Гепарин обладает противоатеросклеротическими свойствами:

- активирует липопротеидлипазу (этот фермент катализирует гидролиз триглицеридов в составе хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности);

- тормозит пролиферацию и миграцию эндотелиальных и гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Клиническое значение имеют и другие фармакологические эффекты гепарина:

- иммунодепрессивное действие (нарушает кооперацию Т- и В-лимфоцитов, ингибирует систему комплемента);

- связывание гистамина и активация гистаминазы;

- ингибирование гиалуронидазы со снижением проницаемости сосудов

- торможение избыточного синтеза альдостерона;

- повышение функции паратиреоидина (выполняет функцию тканевого кофактора этого гормона);

- обезболивающее, противовоспалительное, коронарорасширяющее, гипотензивное, мочегонное, калийсберегающее, гипогликемическое действие.

Гепарин и гепариноиды хорошо всасываются в тонком кишечнике пассивной диффузией, но в слизистой оболочке подвергаются частичному десульфатированию, что уменьшает противосвертывающий эффект.

Лекарственный препарат гепарин получают из кишечника свиней и легких крупного рогатого скота.

Свиной гепарин более активен, так как сильнее и длительнее инактивирует фактор Ха, реже вызывает тромбоцитопению.

Гепарин эффективен при парентеральном введении.

Наиболее часто его применяют внутривенно.

После однократного введения в вену эффект развивается почти сразу и продолжается 8 – 12 ч.

Гепарин инактивируется в печени ферментом гепариназой.

Фраксипарин и эноксапарин вводят подкожно, причем оптимальной областью инъекции считают подкожную клетчатку передней стенки живота (кожную складку оттягивают двумя пальцами и держат до конца введения, иглу направляют перпендикулярно), при этом эффект продолжается до 18 ч, а пик действия (максимальная концентрация в крови) достигается через 3 ч после инъекции.

Эти препараты достаточно вводить 1 – 2 раза в сутки.

Гепариннатрий применяют в острых случаях внутривенно по 15 – 20 тыс. ЕД (острый инфаркт миокарда), а в критических ситуациях (тромбоэмболия легочной артерии) – 40 – 60 тыс. ЕД. Затем переходят на внутримышечное или подкожное введение по 5 – 10 тыс. ЕД каждые 4 ч.

Первые порции гепарина могут вливаться и капельно.

Считают, что минимальная доза гепарина, проявляющая антикоагулянтный эффект, составляет 35 ЕД/кг.

За одиндва дня до отмены гепарина суточную дозу постепенно снижают на 2500 – 5000 ЕД при каждой инъекции, без увеличения интервалов между введениями.

Это предупреждает возможную реакцию отдачи в виде гиперкоагуляции при внезапной отмене препарата!!!

Показаниями для применения гепарина являются:

1) тромбоз коронарных сосудов, осложненный инфарктом миокарда;

2) тромбофлебиты,

3) профилактика тромбоэмболий у больных с эмболиями в анамнезе при операциях и в ближайшем послеоперационном периоде;

4) большие ортопедические операции;

5) операции на сердце и сосудах – профилактически за 1 – 2 ч до операции, затем каждые 8 – 12 ч в течение периода иммобилизации, как правило, не менее 7 дней;

6) операции гемодиализа

7) при экстракорпоральном кровообращении;

8) тромбофлебиты поверхностных вен ног – гепарин применяется в форме мази, наносимой дважды в сутки под хорошо перфорированное покрытие из полиэтилена и нетугое бинтование.

Его применяют для профилактики и лечения:

- тромбоза глубоких вен нижних конечностей,

- лечения острой тромбоэмболии легочной артерии,

- нестабильной стенокардии,

- острого инфаркта миокарда,

- периферических тромбозов,

- ишемического (тромбоэмболического) инсульта,

- синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови.

При применении гепаринов с профилактической целью особое значение придается его воздействию на X фактор, инактивация которого имеет ключевое значение, так как именно дальше начинается ускоряющийся процесс гемокоагуляции на каждом из последующих этапов!!!

Этот фермент, к счастью, проявляет особую чувствительность к комплексу гепарин – антитромбин III и блокируется относительно малыми дозами антикоагулянта.

Как отмечалось, особенно активны в отношении его низкомолекулярные фракции препарата.

Средством выбора для профилактической терапии является фраксипарин.

Препарат вводят взрослым в дозе 0,3 мг раз в сутки под кожу живота.

Оптимальным и обязательным критерием достаточности (и отсутствия избыточности) антикоагулянтного действия гепарина и фраксипарина является активированное (парциальное) тромбопластиновое время (ПТВ), которое рекомендуется поддерживать на уровне, превосходящем норму в 1,5 – 2,3 раза, в зависимости от состояния больного и цели применения.

Натриевую соль гепарина в форме геля ЛИОТОН 1000 наносят на кожу при:

- тромбофлебите поверхностных вен,

- хронической варикозной болезни,

- асептических инфильтратах,

- ушибах,

- подкожных гематомах.

При местном действии гепарин:

- подавляет воспаление,

- подавляет боль,

- уменьшает тромбообразование.

Осложнения при использовании гепарина.

- основное и наиболее тревожное – кровотечения, обусловленные недостаточно обоснованным дозированием, плохим гемостазом в ходе операции и другими трудно прогнозируемыми причинами.

В качестве антидота гепарина используют полипептид с положительным зарядом, который связывает в крови заряженные отрицательно молекулы гепарина, – протаминсульфат.

Он выпускается специально для этой цели в ампулах и должен быть под рукой при лечении гепарином, фраксипарином, эноксапарином!!!

Применяют его из расчета 1 мг протамина на 1 мг введенного ранее гепарина (порядка 130 ЕД).

Действие антидота проявляется сразу и продолжается примерно 2 ч.

Контроль за ПТВ обязателен.

Следует помнить, что протамина сульфат может вызывать анафилактический шок, при передозировке усиливает кровотечение!!!

Комплекс гепарина и протамина, освобождая тромбоксан А₂ вызывает легочную гипертензию и правожелудочковую сердечную недостаточность.

Кровотечения как осложнение гепаринотерапии чаще наблюдаются у женщин и больных с почечной недостаточностью.

Фраксипарин и эноксапарин реже вызывают это осложнение.

Из других побочных эффектов следует иметь в виду преходящую тромбоцитопению и ее тяжелую форму.

У 6 — 16 % больных, получающих гепаринотерапию, возможно развитие тромбоцитопении.

Умеренная тромбоцитопения возникает на 2 — 4-й дни и обусловлена задержкой тромбоцитов в депо.

Опасная тромбоцитопения появляется между 6-м и 12-м днями лечения.

Ее патогенез — образование иммуноглобулинов IGG и IGM против тромбоцитов.

Тромбоцитарные агрегаты вызывают:

- некроз кожи,

- гангрену конечностей,

- инфаркт миокарда,

- эмболию сосудов легких.

Гепаринотерапию отменяют, если количество тромбоцитов в крови снижается вдвое по отношению к исходному уровню

К гепарину, реже – к его низкомолекулярным фракциям, может наблюдаться повышенная чувствительность.

Другие побочные эффекты гепарина:

- аллергические реакции (кожная сыпь, артралгия, миалгия),

- гематомы в месте инъекций,

- обратимая алопеция (облысение),

- остеопороз,

- гипоальдостеронизм,

- рост в крови активности ферментов печеночного происхождения.

Поэтому препараты должны осторожно назначаться больным с аллергической настроенностью.

У лиц с генетически обусловленным дефицитом антитромбина III препараты не оказывают антикоагулянтного эффекта.

Отмена гепарина у больных нестабильной стенокардией создает опасность острого инфаркта миокарда!!!

Для профилактики этого осложнения рекомендуют после прекращения введения гепарина принимать кислоту ацетилсалициловую в малых дозах

Гепарин противопоказан больным:

- с кровотечениями,

- с геморрагическими диатезами,

- с гемофилией,

- с тромбоцитопенией,

- с тяжелой гипертонией,

- с геморрагическими инсультами,

- с инфекционным эндокардитом,

- с активным туберкулезом,

- с язвенной болезнью.

Антикоагулянты прямого действия противопоказаны при:

- индивидуальной непереносимости,

- внутренних кровотечениях,

- недавнем (в течение 10 дней) кровотечении,

- геморрагическом инсульте (в том числе в анамнезе),

- недавней (в течение двух месяцев) травме или операции на головном и спинном мозге,

- недавней (в течение 10 дней) травме или операции с повреждением внутренних органов,

- геморрагическом диатезе,

- неконтролируемой артериальной гипертензии (АД выше 180/120 мм рт. ст.), -

- ортостатической гипотензии,

- подозрении на расслаивающую аневризму аорты или острый панкреатит,

- остром перикардите,

- инфекционном эндокардите,

- диабетической геморрагической ретинопатии,

- тяжелой тромбоцитопении,

- печеночной и почечной недостаточности,

- лучевой терапии.

Беременным его назначают только по жизненным показаниям.

Низкомолекулярные фракции противопоказаны беременным, особенно в I триместре.

Преимущества по сравнению с нефракционированным гепарином (НФГ) имеет НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЙ ГЕПАРИН (НМГ).

НМГ получают ионообменной и аффинной хроматографией, мембранной фильтрацией, частичной деполимеризацией НФГ.

НМГ обладает способностью инактивировать только фактор Ха, но не тромбин.

Соотношение активности НМГ против фактора Ха и тромбина составляет 4:1 или 2:1, у НФГ — 1:1.

Как известно, тромбогенное действие фактора Ха в 10 — 100 раз больше, чем тромбина.

Фактор Ха совместно с фактором V, ионами кальция и фосфолипидами образует ключевой фермент превращения протромбина в тромбин — протромбокиназу.

1 ЕД фактора Ха участвует в образовании 50 ЕД тромбина.

НМГ:

- не снижает агрегацию тромбоцитов,

- повышает эластичность эритроцитов,

- тормозит миграцию лейкоцитов в очаг воспаления,

- стимулирует секрецию эндотелием активатора плазминогена тканевого типа и липопротеин-ассоциированного ингибитора свертывания.

Особенности фармакокинетики НМГ следующие:

- биодоступность при инъекции под кожу достигает 90 % (у препаратов НФГ - 15-20 %);

- связь с гепарин-нейтрализующими белками крови, эндотелием и макрофагами незначительная;

- период полуэлиминации составляет 1,5 — 4,5 ч, длительность действия — 8 — 12 ч (вводят 1 — 2 раза в сутки).

НМГ применяют по тем же показаниям, что и НФГ.

НМГ эффективнее предупреждает венозный тромбоз и эмболию легочной артерии у ортопедических больных, оказывает лечебное действие при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.

НМГ вводят под кожу без регулярного контроля показателей свертывания крови.

НМГ реже НФГ вызывает кровотечения и тромбоцитопению.

В последние годы созданы новые препараты гликозаминогликанов — сулодексид и данапароид.

СУЛОДЕКСИД (ВЕССЕЛ) содержит два гликозаминогликана слизистой оболочки кишечника свиней, — дерматана сульфат (20%) и быструю фракцию гепарина (80%).

Препарат эффективен при приеме внутрь, введении в мышцы и вену (под контролем АЧТВ и протромбинового времени).

Показан для:

- профилактики тромбоэмболии легочной артерии у больных тромбозом глубоких вен нижних конечностей,

- вторичной профилактики после острого инфаркта миокарда,

- лечения облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

Сулодексид вызывает геморрагические осложнения только у 0,5 — 1,3 % больных.

ДАНАПАРОИД (ЛОМОПАРИН, ОРГАРАН) — смесь гликозаминогликанов слизистой оболочки кишечника свиней: НМГ, гепарана сульфата (80%), дерматана сульфата и хондроитина.

Соотношение активности против фактора Ха и тромбина равно 20:1.

При введении под кожу препарат обладает биодоступностью 100%, его период полуэлиминации — 14 ч.

Показания к применению данапароида такие же, как у сулодексида.

Терапия протекает без геморрагических и тромбоцитопенических осложнений.

Гирудин - протеолитический фермент слюнных желез пиявок с уникальной способностью специфически ингибировать только активированный тромбин (фактор IIа), в том числе в тромбах.

Его действие не зависит от наличия антитромбина.

ГИРУДИН — одноцепочечный полипептид (65 — 66 аминокислот) слюны пиявок (Hirudo medicinalis) с молекулярной массой около 7 кДа.

Гирудин избирательно и обратимо ингибирует тромбин, образуя с его активным центром стабильный комплекс, не влияет на другие факторы свертывания крови.

Гирудин устраняет все эффекты тромбина:

- превращение фибриногена в фибрин,

- активацию факторов V (проакцелерин, Ас-глобулин плазмы),

- активацию факторов VIII (антигемофильный глобулин),

- активацию факторов XIII (фермент, вызывающий переплетение нитей фибрина),

- агрегацию тромбоцитов.

Медицинские пиявки применяются с глубокой древности для лечения поверхностных тромбофлебитов вен нижней конечности.

При патологии почек может накапливаться в организме и вызывать кровотечение.

Антагонистов нет.

Получение гирудина из естественных источников в ощутимых количествах нереально, но сейчас налажено производство антикоагулянта методом генной инженерии.

Интерес к гирудинотерапии сейчас возрос в связи с открывшейся возможностью использования противовоспалительных, рассасывающих свойств биологически активных ферментов пиявок помимо гирудина.

Рекомбинантный препарат гирудина — ЛЕПИРУДИН (РЕФЛЮДАН) получают из культуры дрожжевых клеток.

При введении в вену он удлиняет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в 1,5 — 3 раза.

Элиминируется почками (45% — в виде метаболитов).

Период полуэлиминации в первой фазе — 10 мин, во второй фазе — 1,3 ч.

Применяется в качестве дополнительного средства при тромболитической терапии острого инфаркта миокарда, для лечения нестабильной стенокардии и профилактики тромбоэмболических осложнений у ортопедических больных.

Рекомбинантный гирудин пока не вошел в широкую практику, и попрежнему в медицине пользуются пиявками (гирудотерапия).

КСИМЕЛАГАТРАН (ЭКСАНТА) — единственный из доступных прямых ингибиторов тромбина, который можно назначать внутрь.

Он является пролекарством, транспортной формой и после всасывания в кровь (биодоступность — 18 — 24%) подвергается метаболическим превращениям с образованием мелагатрана — прямого ингибитора тромбина.

Трансформация ксимелагатрана в мелагатран происходит в два этапа.

На первом этапе гидроксильная группа в молекуле ксимелагатрана восстанавливается с образованием этилового эфира мелагатрана.

Реакция восстановления протекает в основном в печени, но также в слизистой оболочке кишечника и почках.

На втором этапе эстеразы крови и тканей гидролизуют этиловую группу этилмелагатрана.

В результате этой реакции появляется мелагатрана гидроксиамидин.

Мелагатран мало связывается с белками плазмы крови (20%), не метаболизируется и не взаимодействует с другими лекарственными средствами, выводится почками (80%).

При острой почечной недостаточности дозу ксимелагатрана требуется снижать.

Ксимелагатран назначают внутрь для профилактики тромбоза глубоких вен голени и тромбоэмболических осложнений после ортопедических и хирургических операций.

Доказана эффективность ксимелагатрана как средства профилактики ишемического инсульта и системных эмболий при хронической фибрилляции предсердий.

Во время терапии ксимелагатраном не требуется проводить лабораторный контроль.

Ксимелагатран безопасен в плане кровотечений, у 5 — 10% пациентов вызывает бессимптомное повышение активности печеночных аминотрансфераз.

Натрия цитрат.

Используется практически только для консервирования крови.

Цитратный анион связывает в труднодиссоциирующую соль ионы Ca, выводя этот необходимый участник гемокоагуляции из реакций.

В консервированной крови цитрат находится в некотором (гарантирующем) избытке, поэтому при массивных гемотрансфузиях он начинает ощутимо связывать также ионы Ca собственной крови больного.

В результате нарушаются не только свертываемость крови, но и другие Caзависимые процессы, в том числе снижается сократимость миокарда, сосудистый тонус.

Для предупреждения и лечения этих осложнений гемотрансфузии целесообразно компенсировать сдвиги внутривенным введением небольших количеств раствора кальция хлорида.