Противопоказания
- повышенная чувствительность к компонентам препарата, - тиреотоксикоз, - феохромоцитома, - тахиаритмия, - фибрилляция желудочков
Побочное действие
ССС: стенокардия, тахи и брадикардия, сердцебиение, боли за грудиной, аритмии.
ЖКТ: тошнота, рвота.
ЦНС: головная боль
Аллергические реакции: у больных бронхиальной астмой - бронхоспазм, шок.
Местные реакции: при попадании препарата под кожу - некрозы кожи, подкожной клетчатки.
б) ингибиторы фосфодиэстеразы - Амринон.
Механизм - ингибирование фосфодиэстеразы---- накопление цАМФ в кардиомиоцитах----активация протеинкиназы----увеличение поступления ионов Са + повышение сократительно .
Кроме того обладает свойствами мощного вазодилататора за счет прямого действия на ГМК.
Показания –при снижении чувствительности к сердечным гликозидам
Противопоказания -обструктивная кардиомиопатия, - поражения клапанов сердца и аорты, -острая гиповолемия,
Побочное действие -аритмия, гипотензия; тромбоцитопения; желудочно-кишечные расстройства
4 Применили питуитрин (смесь окситоцина (гормон задней доли ) и вазопрессина ( оттуда же, он удерживает воду и повышает АД)). Вазопрессин вызвал гипертонию. Необходимо было назначить динопростон (препарат простагландинов, не повышает АД)
Билет 22
4. Ответ:
Билет 23
1. Средства для наркоза + аляутдин
В зависимости от путей введения выделяют:
- средства для ингаляционного наркоза:
летучие жидкости:
галотан (Фторотан♠),
энфлуран,
изофлуран,
севофлуран,
диэтиловый эфир;
газообразные вещества:
динитрогена оксид (Азота закись♠),
ксенон;
- средства для неингаляционного наркоза:
тиопентал натрия, кетамин, натрия оксибутират (Натрия оксибат♠), дексмедетомидин.
Cтадия аналгезии (от лат. an — отрицание и греч. algos — боль) характеризуется снижением болевой чувствительности, постепенным угнетением сознания (однако пациент еще находится в сознании).
Частота дыхания, пульс и АД не изменены.
К концу этой стадии развиваются выраженная аналгезия и амнезия (потеря памяти).
Стадия возбуждения - у пациента утрачивается сознание, развивается речевое и двигательное возбуждение (характерны немотивированные движения).
Стадия хирургического наркоза - начало этой стадии характеризуется нормализацией дыхания, отсутствием признаков возбуждения, значительным снижением мышечного тонуса и угнетением безусловных рефлексов.
В этой стадии выделяют 4 уровня:
1-й уровень (III1) — поверхностный наркоз;
2-й уровень (III2) — легкий наркоз;
3-й уровень (III3) — глубокий наркоз;
4-й уровень (III4) — сверхглубокий наркоз.
Стадия восстановления наступает после прекращении введения препарата.
Галотан
Механизм: сенсибилизирует миокард к катехоламинам — адреналину и норадреналину
Эффекты: Угнетающее действие на центральную нервную систему.
Обезболивающее и слабое миорелаксирующее действие.
Блокирование симпатических ганглий, расширение кровеносных сосудов в коже и мышцах.
Повышение тонуса блуждающего нерва, вызывающее брадикардию, оказывает гипотензивное действие.
Влияние на миокард: снижает систолический объём и сократимость миокарда, повышает чувствительность миокарда к катехоламинам.
Снижение сопротивления сосудов головного мозга
побочные эффекты –
- препарат снижает сократимость миокарда,
- вызывает брадикардию (результат стимуляции центра блуждающего нерва),
- АД снижается в связи с угнетением сосудодвигательного центра, симпатических ганглиев (ганглиоблокирующее действие), а также прямого миотропного воздействия на стенки сосудов.
2. Синтетические противодиабетические
Классификация
синтетических антидиабетических средств.
1) Бигуаниды
- метформин
2) Производные сульфонилмочевины
- хлорпропамид,
- глибенкламид,
- глипизид,
- гликведон,
- гликлазид,
- глимепирид
3) Прандиальные регуляторы гликемии - глиниды:
- натеглинид,
- репаглинид
4) Ингибиторы α-глюкозидаз
- акарбоза
5) Инсулиновые сенситайзеры - тиазолидиндионы:
- росиглитазон,
- пиоглитазон
6) Ингибиторы дипептидилпептидазы-IV (ДПП IV)
- ситаглиптин,
- саксаглиптин,
- вилдаглиптин
7) Миметики инкретинов
- эксенатид,
- лираглутид
Метформин.
Он хорошо всасывается в ЖКТ, максимальный эффект наступает через 4 – 6 ч и продолжается 10 – 12 ч.
Механизм действия метформина внепанкреатический и не зависит от функционирования бета‑клеток железы.
Гипогликемический эффект связывают со следующими факторами:
а) стимуляцией распада глюкозы (гликолиза) в тканях, в связи с чем глюкоза крови быстрее расходуется, но с образованием молочной кислоты (лактацидоз – возможное осложнение терапии);
б) торможением глюконеогенеза в печени из аминокислот и жиров;
в) замедлением поглощения глюкозы (углеводов) пищи в кишечнике;
г) повышением связывания инсулина с его рецепторами в тканях.
Снижая уровень сахара в крови, преимущественно после приема пищи, препараты не вызывают гипогликемии.
Влияние метформина, как и бигуанидов вообще, на уровень сахара в крови можно оценить скорее как антигипергликемическое, нежели как сахароснижающее, так как процесс снижения гликемии при использовании данного препарата непосредственно не связан с повышением содержания эндогенного инсулина в крови.
В последние годы стало известно, что под действием метформина стимулируются рецепторные и пострецепторные пути передачи инсулинового сигнала, что приводит к увеличению поглощения глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками.
Преимущества метформина:
Не вызывает гипогликемию.
Не вызывает привыкания
Хорошо переносится
Хорошо сочетается с другими гипогликемическими препаратами
Вызывает снижение массы тела
Улучшает липидный спектр крови у пациентов с сахарным диабетом
Снижает общую онкологическую заболеваемость
Показаниями к назначению:
1) диабет II типа с первичной или вторичной резистентностью к препаратам сульфонилмочевины.
Бигуаниды применяют отдельно или в сочетании с последними, но не с инсулином;
2) диабет II типа на фоне ожирения и не склонный к развитию кетоацидоза – в отличие от инсулина и препаратов сульфонилмочевины, бигуаниды не увеличивают, а снижают объем жировых депо.
Их применение удлиняет жизнь больных этой категории (препараты выбора).
Побочные эффекты метформина:
1. Диспептические явления:
- диарея,
- тошнота,
- металлический вкус во рту,
- боли в животе,
- метеоризм.
Чтобы предотвратить появление жалоб со стороны желудочно–кишечного тракта, увеличение дозы метформина следует осуществлять постепенно.
Переносимость препарата улучшается, если принимать его во время еды.
2. Молочнокислый ацидоз возникает лишь у единичных пациентов, но относится к серьезным осложнениям.
Чтобы этого избежать, следует использовать препарат в минимальных эффективных дозах и не назначать его при почечной недостаточности.
Противопоказания метформина:
- тяжёлая почечная недостаточность
- хроническая сердечно‑легочная недостаточность
- ацидоз и склонность к нему (провоцируют и усиливают накопление лактата)
- анемии
- лихорадка
- заболевания печени
- беременность и лактация
Производные сульфонилмочевины.
К препаратам I поколения относят толбутамид (бутамид), карбутамид (букарбан), хлорпропамид (диабенез) и ряд других.
К более эффективным и менее токсичным препаратам II поколения – глибенкламид (манинил, глибурид, диабета), глипизид (глидиазинамид, минидиаб) и еще несколько соединений.
К препаратам III поколения –глимепирид (амарил).
Сравнительная характеристика основных производных сульфонилмочевины
Механизм гипогликемического действия производных сульфонилмочевины связан с их способностью блокировать АТФ-зависимые К+-каналы .
Это приводит к открыванию потенциалзависимых Са2+-каналов, увеличению внутриклеточного содержания ионов кальция и повышению высвобождения из В-клеток инсулина.
Установлено, что при этом повышается чувствительность β-клеток к глюкозе и аминокислотам, которые стимулируют продукцию инсулина.
Таким образом, действуют эти препараты опосредованно, повышая секрецию инсулина.
Механизм действия производных сульфонилмочевины принципиально отличен от инсулина и выяснен лишь частично.
Наиболее доказанными считают следующие факты:
а) усиление секреции инсулина клетками поджелудочной железы – препараты не усиливают синтез гормона и при полной несостоятельности бета‑клеток лечебного действия не оказывают.
Полагают, что они «запирают» калиевые каналы в мембране этих клеток, что облегчает деполяризацию мембраны под воздействием секреторных стимулов (глюкоза, вагусные влияния и пр.).
В результате этого в клетки поступает Ca и вызывает выход готовых запасов гормона из депо в гранулах.
Препараты, открывающие калиевые каналы (диазоксид), и мочегонные тиазидной группы противодействуют инсулинсекреторному эффекту производных сульфонилмочевины;
б) торможение секреции гормона‑антагониста инсулина – глюкагона альфа‑клетками железы, по‑видимому, через усиление выброса соматостатина, подавляющего эту секрецию.
Факт уменьшения в крови концентрации глюкагона согласуется с этой версией;
в) потенцирование действия инсулина на ткани, в которых транспорт глюкозы в высокой степени зависит от гормона.
Введение препаратов этой группы больным диабетом II типа увеличивает связывание инсулина его рецепторами либо за счет увеличения сродства, либо числа рецепторов.
В результате клетки начинают сильнее реагировать на незначительные количества собственного инсулина больного и на меньшие дозы экзогенного инсулина.
Препараты этой группы в большей (глипизид) или меньшей степени (хлорпропамид) обезвреживаются в печени, причем многие лекарства выступают конкурентами за общий путь биотрансформации и удлиняют их гипогликемическое действие (непрямые антикоагулянты, пиразолоны, химиотерапевтические сульфаниламиды и др.), что нежелательно у больных пожилого возраста, так как может вести к избыточной гипогликемии.
Приведенные в таблице верхние границы поддерживающих доз не являются максимальными, но превышение их сопровождается нарастанием побочных эффектов.
Производные сульфонилмочевины абсорбируются из пищеварительного тракта относительно быстро и полно.
Одним из первых препаратов этой группы является бутамид (толбутамид, растинон).
Переносится бутамид обычно хорошо.
Однако при его применении могут возникать побочные эффекты (диспепсические расстройства, аллергические реакции, редко - лейкопения, тромбоцитопения, угнетение функции печени).
Возможно привыкание к бутамиду.
Хлорпропамид (диабарил, орадиан) отличается от бутамида более высокой активностью и более длительным действием.
В организме подвергается биотрансформации с образованием активных метаболитов.
Хлорпропамид и продукты его превращения выделяются почками.
Хлорпропамид чаще, чем другие сульфаниламиды, вызывает разнообразные побочные эффекты:
- нередко наблюдается непереносимость этилового спирта в связи с нарушением его метаболизма (возникают выраженное покраснение кожи лица и другие симптомы)
- отмечаются задержка воды в организме и гипонатриемия,
- диспепсические нарушения,
- кожные аллергические реакции,
- холестаз,
- изредка - угнетение кроветворения.
К числу препаратов длительного действия относятся также глибенкламид (манинил) и глипизид.
По механизму действия они аналогичны бутамиду и хлорпропамиду.
Основные различия касаются фармакокинетики.
Назначают их за 30 мин до еды 1 раз в сутки.
Наиболее быстродействующим препаратом является глипизид.
Переносятся препараты хорошо.
Они могут вызывать:
- диспепсические расстройства (тошноту, рвоту, диарею и др.),
- кожные аллергические реакции,
- редко - угнетение кроветворения.
К производным сульфонилмочевины относится также гликлазид (диабетон).
Он вызывает выраженное снижение содержания глюкозы в крови и укорачивает время от момента приема пищи до начала секреции инсулина.
Препарат интересен и тем, что наряду с гипогликемическим действием оказывает положительное влияние на микроциркуляцию.
Последнее объясняется уменьшением гликлазидом адгезии и агрегации тромбоцитов и его нормализующим влиянием на проницаемость сосудистой стенки.
Не приводит к увеличению массы тела и даже способствует ее снижению (при правильном пищевом режиме).
Хорошо всасывается из пищеварительного тракта.
Максимальная концентрация в плазме крови определяется примерно через 4 ч.
Значительная часть связывается с белками плазмы крови.
Метаболизируется в печени. t1/2~ 12 ч.
Выводится преимущественно в виде метаболитов почками.
Из побочных эффектов возможны:
- диспепсические явления,
- редко отмечаются тромбоцитопения,
- лейкопения,
- агранулоцитоз,
- анемия,
- аллергические реакции.
Побочные эффекты производных сульфанилмочевины:
- диспептические явления (тошнота, рвота, понос и др.), преимущественно при назначении препаратов I поколения
- аллергические реакции
- угнетение кроветворения: анемия, лейкопения, тромбоцитопения (редко)
- у пожилых больных возможен затянутый и избыточный гипогликемический эффект (до шока), поэтому для них предпочтительны препараты с более коротким действием: толбутамид (назначают в несколько приемов – перед едой и на ночь) или глипизид (однократно за 30 мин до завтрака; при использовании максимальных доз – в три приема).
- привыкание при длительном приёме
- рост массы тела
- гепатотоксичность
- антабусоподобные реакции (непереносимость алкоголя)
Фармакокинетика ряда производных сульфонилмочевины
Показания к применению препаратов сульфонилмочевины:
1) инсулиннезависимый диабет (II тип) у больных старше 40 – 45 лет при давности заболевания не более 5 лет и при суточной потребности в экзогенном инсулине не выше 30 – 40 ЕД/сут.;
2) диабет взрослых на фоне тучности – сочетание этих препаратов со сторогой диетой в большинстве случаев позволяет контролировать обмен без обращения к инсулину;
3) инсулинорезистентный диабет – препараты этой группы лишь у части больных позволяют несколько повысить эффективность инсулина; более эффективны здесь бигуаниды.
Противопоказания к применению этой группы довольно много:
– их не следует назначать, если диабет контролируется только диетой;
– инсулинзависимый диабет I типа у детей и юношей;
- диабет беременных;
– сопутствующие серьезные заболевания сердечно‑сосудистой системы (имеются небесспорные данные о повышении смертности таких больных при лечении препаратами I поколения),
- недостаточность функции печени и почек;
– утяжеление течения диабета на фоне пероральной терапии, склонность к кетоацидозу,
- осложнения диабета (тяжелая ретинопатия, влажная гангрена и др.);
Во всех этих случаях необходим переход на инсулин.
Производные сульфонилмочевины II поколения
Глибенкламид: (МАНИНИЛ® ) – наиболее сильный препарат
Гликвидон: (ГЛЮРЕНОРМ ®) можно назначать пациентам с почечной недостаточностью
Гликлазид: (ДИАБЕТОН MR ®) обладает способностью улучшать микроциркуляцию и реологию крови у пациентов с СД
Глипизид: (МИНИДИАБ ®) реже вызывает гипогликемию
Глимепирид: (АМАРИЛ ®) редко вызывает гипогликемию, устраняет инсулинорезистентность, т. е. обладает и периферическим действием. Иногда глимепирид относят к III поколению ПСМ
Глиниды.
Препаратом, способствующим высвобождению инсулина, является репаглинид (производное бензойной кислоты).
Гипогликемические реакции типичны, небезопасны и требуют срочных мер купирования.
Появившийся в последнее время препарат группы меглитинидов с длительностью действия всего 2 – 3 ч – репаглинид (новонорм) позволяет избежать гипогликемических реакций.
При приеме за 15 мин до еды его стимулирующее действие на бета‑клетки поджелудочной железы совпадает с повышением потребности организма в инсулине на фоне приема пищи (назначается при нетяжелых формах диабета II типа).
Для энтерального введения предложен новый препарат натеглинид (старликс), являющийся производным D-фенилаланина.
Он блокирует АТФ-зависимые К+-каналы преимущественно в B-клетках поджелудочной железы.
Возникающая при этом деполяризация мембраны приводит к открыванию Са2+-каналов и увеличению секреции инсулина.
Принимают натеглинид внутрь перед едой.
Действует он быстро и кратковременно.
Биодоступность ~ 73%. t1/2 ~ 1,5 ч.
Метаболизируется натеглинид в печени.
Большая часть препарата и его метаболитов выводятся в первые 6 ч (в основном почками).
Применяется при 2 типе сахарного диабета для стимуляции первой фазы секреции инсулина после приема пищи.
Переносится препарат хорошо.
Гипогликемия возникает редко.
К числу осложнений терапии можно отнести и развитие резистентности, т. е. невозможность длительного поддержания лечебного эффекта даже ценой увеличения доз препаратов (что весьма нежелательно).
Развитие резистентности у части больных становится серьезной проблемой при лечении больных диабетом II типа, ее связывают с утратой чувствительности бета‑клеток к препаратам.
Возникновение рефрактерности рецепторов бета‑клеток заставляет обращаться к инсулину.
Акарбоза.
Новое направление в лечении сахарного диабета - создание препаратов, затрудняющих всасывание углеводов в кишечнике.
Одним из таких препаратов является акарбоза.
Принцип действия акарбозы заключается в ингибировании кишечного фермента α-глюкозидазы.
Это задерживает всасывание большинства углеводов (кроме лактозы).
Избыточные количества непереваренных углеводов (крахмала, сукразы, декстринов, мальтозы) поступают в толстую кишку, где под влиянием микроорганизмов происходит их расщепление с образованием газов.
Метеоризм отмечается обычно у 20-30% пациентов.
Примерно у 3% больных развивается выраженная диарея.
При монотерапии акарбозой (ее принимают в самом начале еды) выраженной гипогликемии не возникает.
Однако при ее сочетании с инсулином или производными сульфонилмочевины гипогликемический эффект усиливается.
Акарбоза из кишечника всасывается плохо.
В связи с тем, что она нарушает абсорбцию метформина, такое сочетание нерационально.
Побочные эффекты акарбозы
- Метеоризм и понос
- При сочетании с другими гипогликемическими препаратами – гипогликемия
Противопоказан при грыжах и заболеваниях ЖКТ
Тиазолидиндионы.
В настоящее время начали применять новый тип противодиабетических средств, повышающих чувствительность клеток к инсулину.
Такие препараты (производные тиазолидиндиона - розиглитазон и пиоглитазон) представляют интерес при недостаточной продукции эндогенного инсулина, а также при развитии к нему резистентности.
Эти препараты взаимодействуют со специальными ядерными рецепторами, что повышает транскрипцию некоторых инсулин чувствительных генов и в итоге снижается резистентность к инсулину.
Повышается захват тканями глюкозы, жирных кислот, возрастает липогенез, уменьшается глюконеогенез.
Действие тиазолидиндионов:
- Устранение инсулинорезистентности
- Снижение глюкотоксичности/липотоксичности
- Нормализация соотношения проинсулин/инсулин
- Снижают уровни свободных жирных кислот, триглицеридов
- Уменьшают массу тела
- Повышают уровни адипонектина и ЛПВП
- Понижают уровни С-реактивного белка
Побочные эффекты тиазолидиндионов:
- Увеличение веса
- Задержка воды, периферические отёки и увеличение риска развития сердечной недостаточности
- Увеличение риска остеопороза (особенно у женщин)
- Гепатотоксичность (редко)
- Отёк жёлтого пятна (зрение)