Ингибиторы протонной помпы.
Значительный прогресс в фармакотерапии язвенной болезни связан с открытием конечного механизма выделения ионов водорода в полость желудка.
Оказалось, что общий конечный путь стимуляции секреции (гистамином, гастрином, ацетилхолином и другими факторами) реализуется на уровне внешней мембраны париетальных клеток с помощью энергозависимого механизма (помпы) обмена ионов калия на ионы водорода.
Для этого в мембране есть специфическая АТФ‑аза (H+/K+‑АТФаза), обеспечивающая не только продукцию HCl, но и поступление в кровь ионов калия (рис. 21).
Работа этой помпы постоянна и вносит существенный вклад в обеспечение внутренних сред калием.
Наиболее простым и результативным могло бы стать лекарственное ингибирование работы помпы как общего конечного пути секреции HCl.
Это было реализовано путем создания избирательных ингибиторов H+/K+‑АТФазы.
Первым наиболее изученным и получившим широкое применение препаратом этой группы является омепразол (демепразол, зероцид, омезол, гастрозол и др.).
В настоящее время используется также представитель II поколения блокаторов помпы – контролок (пантопразол), хотя опыт его применения пока невелик.
Препараты обладают общим и своеобразным механизмом действия, который имеет мало аналогий в фармакологии, отличаются очень высокой степенью избирательности и редко дают побочные эффекты.
Фармакология группы будет рассмотрена на примере омепразола.
Механизм действия ингибиторов протонной помпы имеет следующие особенности:
– сам по себе омепразол не обладает фармакологическим действием, т. е. является пролекарством;
- активация препарата происходит «на выходе» из цитоплазмы (в апикальных канальцах) обкладочных клеток желудочных желез, где он в кислой среде протонируется (ионизируется) и в таком виде оказывается способным связываться с мишенью – АТФазой.
Именно этим, по‑видимому, объясняется высокая избирательность действия препарата, так как подобных обкладочным клеткам структур в организме больше нет.
Рис. 15.2. Ингибирующее действие метаболитов омепразола на протоновый насос (Н+,К+- АТФазу) париетальных клеток желудка. Минус - ингибирующее действие.
– ионизированная форма препарата неконкурентно и необратимо (ковалентная связь) связывается с H+/K+– АТФазой апикальной (обращенной в просвет желудка) мембраны.
Поскольку связь эта необратимая, восстановление активности фермента происходит медленно за счет синтеза клеткой новых его порций в течение 4 – 5 дней – отсюда стабильный и длительный эффект блокады помпы.
– пик действия препарата на секрецию HCl наблюдается когда концентрация омепразола в крови уже резко снизилась (через 2 – 3 ч) или стала исчезающе малой.
Т0,5 омепразола никак не характеризует длительность его лечебного действия.
Омепразол является слабым основанием и всасывается в щелочной среде кишечника (примерно 50 – 60 % дозы), в обкладочные клетки желудка он поступает из плазмы крови.
Препараты неустойчивы в кислой среде желудочного сока и выпускаются в капсулах (омепразол) или таблетках (контролок) с кислотостойким покрытием.
Капсулы омепразола содержат гранулы также со стойким покрытием, и при необходимости содержимое гранулы можно высыпать, но проглатывать без разжевывания.
Ингибиторы протонной помпы угнетают все виды секреции HCl.
После достижения стабильного эффекта (при приеме средних терапевтических доз омепразола через 4 дня от начала лечения) на 95 % и более с восстановлением секреции через 4 – 5 дней после отмены препарата.
Значения рН возрастают и стабильно удерживаются на уровне 3,0 – 4,0 и выше.
Секреторной отдачи после отмены препаратов (в отличие от антигистаминов и антацидов) не наблюдается.
Омепразол подвергается практически полной биотрансформации в печени до неактивных метаболитов, и при нарушениях ее функции вследствие патологии и у людей пожилого возраста этот процесс замедляется.
Нарушение функции почек существенно не сказывается на кинетике препарата.
Показания к применению ингибиторов протонной помпы фактически совпадают с показаниями для других ингибиторов секреции HCl.
Препараты более эффективны при дуоденальных язвах.
Рубцевание наблюдается у 90 % больных в течение 2 – 4 недель.
Язвы желудка заживают в течение 4 – 8 недель.
Для «долечивания» больных после заживления язвы и длительной противорецидивной терапии омепразол назначают по 20 мг 3 раза в неделю на протяжении 4 – 8 недель и более.
Побочные эффекты.
Ингибиторы протонной помпы хорошо переносятся.
Возможными реакциями могут быть:
- головная боль,
- сонливость,
- головокружение,
- диарея или запор,
- боли в животе.
Эти явления наблюдаются после первых приемов лекарства и обычно проходят через 1 – 2 дня, не требуя прекращения терапии.
Очень редки аллергические реакции, требующие отмены препарата:
- покраснение кожи,
- лихорадка,
- изменение состава крови.
Важной особенностью ингибиторов протонной помпы является способность умеренно угнетать рост H. pylori (контролок действует в 4 раза сильнее омепразола) и – что, вероятно, важнее – существенно повышать чувствительность бактерий к химиотерапевтическим средствам в составе комплексной терапии.
Препараты этой группы обычно эффективны при язвенной болезни, не поддающейся лечению другими ингибиторами секреции и антацидами.
Омепразол рекомендуется и в качестве препарата выбора при экстренной терапии кровоточащей язвы желудка, двенадцатиперстной кишки, пищевода.
В этом случае извлеченные из капсулы гранулы (без измельчения) вводятся через катетер в желудок по 40 мг каждые 12 ч в течение 5 дней.