Ингибиторы карбоангидразы. (Диакарб)

Лишь один представитель этой группы применяется (в настоящее время редко) в качестве диуретика — ацетазоламид (диакарб).

Суть действия этого препарата состоит в угнетении фермента карбоангидразы, катализирующего реакцию гидратации CO2 в клетках канальцевого эпителия

и образования угольной кислоты (Н2СО3).

В физиологических условиях угольная кислота диссоциирует на ионы Н+ и НСО3–, ион водорода секретируется с помощью механизма Nа+-, Н+-обмена в просвет канальца (моча имеет слабо кислую реакцию) и выводится с мочой.

Ионы натрия возвращаются из просвета канальца в клетки эпителия, затем Nа+ и НСО3– переносятся в межклеточную жидкость и поступают в общий кровоток.

Одновременно вместе с натрием реабсорбируется вода.

Всего в проксимальных канальцах реабсорбируется около 80—85 % фильтрата.

Реакция, контролируемая карбоангидразой, необходима для поддержания кислотно-основного состояния в организме.

Действие ацетазоламида преимущественно развертывается в проксимальных

канальцах, однако сказывается и в дистальных отделах нефрона вплоть до соби-рательных трубочек.

Диакарб повышает экскрецию Na⁺ до 3 — 5 %, К⁺ — до 70 %, НСО₃^- — до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl^-, не влияет на экскрецию Са²⁺, Mg²⁺, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na⁺ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек.

Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы.

NaHCO₃, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К⁺.

Диакарб повышает экскрецию НСО₃^- больше, чем выведение Сl^-.

Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз.

Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.

Ингибирование карбоангидразы приводит к тому, что в моче остаются нереабсорбированными и выводятся значительные количества ионов Na+ и НСО3–, уменьшается реабсорбция воды.

Моча приобретает выраженный щелочной характер (алкалоз).

Щелочной резерв крови снижается.

Задержка в моче Na+ сопровождается компенсаторным усилением его реабсорбции под влиянием альдостерона в дистальных отделах нефрона и увеличением секреции K+ (потери калия могут быть значительны).

Уменьшается экскреция титруемых кислот, аммония, хлора.

Лечение ацетазоламидом быстро приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого препарат перестает действовать.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

- в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

- в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);

- в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Ацетазоламид — слабый диуретик и самостоятельного значения в терапии отеков сейчас не имеет в связи с возникающими резкими сдвигами кислотно-щелочного состояния и сильной гипокалиемией.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника.

Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч.

Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде.

Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.

Диакарб назначают внутрь в таблетках по 250 мг 1—2 раза в день курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.

Угнетением карбоангидразы объясняют также уменьшение выработки спинномозговой жидкости, что позволяет использовать ацетазоламид при повышенном внутричерепном давлении и как вспомогательное средство при малых припадках эпилепсии у детей.

Основные осложнения при лечении ацетазоламидом:

- ацидоз и гипокалиемия,

- образование кристаллов в моче,

- сонливость,

- депрессия.

В настоящее время диакарб применяют для курсового лечения:

- при обострении глаукомы и в терапии глаукоматозных кризов, так как ингибирует карбоангидразу ресничного тела глаза, участвующую в секреции внутриглазной жидкости.

- терапии гидроцефалии,

- абсансов при эпилепсии,

- острой горной болезни.

Его назначают также при:

- сердечно-легочной недостаточности,

- эмфиземе легких,

- для коррекции гипохлоремического алкалоза,

- гиперкалиемии и гиперфосфатемии.

Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

Применяется для борьбы с алкалозом, в том числе гипохлоремическим, который вызывают другие диуретики;

Побочные эффекты диакарба:

- сильная гипокалиемия;

- гиперхлоремический ацидоз;

- образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция;

- снижение кислотности желудочного сока;

- аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется:

- сонливостью,

- нарушением ориентации,

- парестезией,

- паралитической непроходимостью кишечника,

- нефропатией,

- сердечной аритмией.

Для ее коррекции:

- ограничивают потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки);

- назначают диету, обогащенную калием;

- используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при:

- тяжелой дыхательной недостаточности,

- уремии,

- сахарном диабете,

- недостаточности надпочечников,

- гипокалиемии,

- склонности к ацидозу,

- в первые три месяца беременности.

У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Для лечения глаукомы в виде глазных капель применяется другой ингибитор

карбоангидразы — дорзоламид - для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме.

Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях.

Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч.

Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления.

Побочное действие:

- кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей),

- чувство горечи во рту (у 15 %),

- аллергический конъюнктивит,

- поверхностный точечный кератит,

- повышение контрастной чувствительности.

Реже возникают резорбтивные токсические эффекты:

- головная боль,

- повышенная утомляемость,

- эпидермальный некролиз,

- агранулоцитоз,

- апластическая анемия.

Дорзоламид противопоказан при:

- непереносимости сульфаниламидов,

- заболеваниях печени и почек,

- беременности,

- грудном вскармливании.