Ингибиторы соляной кислоты и пепсиногена.

Эта большая, в основном новая группа препаратов занимает сегодня центральное место в лечении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперацидного гастрита и других заболеваний кислотно‑пептидной природы (эзофагиты, болезнь Золлингера – Эллисона и др.).

Ингибиторы секреции желудочных желез различаются по механизму действия, эффективности и месту в комплексной терапии этих страданий.

Чтобы понять эти различия, необходимо кратко рассмотреть сам механизм запуска секреции на клеточном уровне и взаимоотношения клеток, вовлеченных в процесс.

С практической точки зрения наиболее важной задачей является ингибирование секреции HCl (ионов водорода), поскольку пепсин секретируется в виде неактивного профермента пепсиногена и переходит в активный фермент лишь в очень кислой среде.

Желудочный сок секретируется непрерывно (до 2 – 3 л в сутки), так же как и его компоненты.

Эта базальная секреция HCl и пепсиногена резко возрастает в пищеварительном периоде.

Слизистая желудка содержит три основных типа секретирующих клеток:

- главные (вырабатывают пепсиноген),

- обкладочные, или париетальные (выделяют ионы водорода),

- слизистые, или мукоциты (секретируют муцин и бикарбонат).

Запуск секреции осуществляется через холинергические окончания вагуса и через довольно сложную внутриорганную регуляцию.

Последняя включается тоже вагусом, но главным образом – в результате прямого механического и химического раздражения пищей и других раздражений (снижение кислотности сока, заброс желчных кислот из дуоденум, другими гормональными и медиаторными стимулами).

Эта очень важная регуляция включает:

- тучные клетки подслизистой, выделяющие гистамин (мастоциты),

- Г‑клетки антрального отдела и двенадцатиперстной кишки, секретирующие гормон – гастрин.

Последний через местную сосудистую сеть поступает к главным, обкладочным клеткам и мастоцитам и является важнейшим химическим посредником секреции.

Рис. 15.1. Направленность действия средств, угнетающих секрецию хлористоводородной кислоты желудка.

ЭХП - энтерохромаффиноподобные клетки (паракринные клетки);

Г - рецепторы, взаимодействующие с гастрином (холецистокининовые рецепторы ССК-В). Блокатором этих рецепторов является проглумид;

ПГ - простагландиновые рецепторы;

Н2 - гистаминовые рецепторы;

м - м-холинорецепторы;

н - н-холинорецепторы;

Ацх - ацетилхолин;

G-клетки - содержат гастрин.

Плюс - стимулирующее действие, минус - блокирующее (угнетающее).

Для всех перечисленных посредников в секретирующих желудочный сок клетках имеются свои специфические рецепторы, которые, собственно, и являются мишенями для фармакологического воздействия (рис. 21).

Рис. 21. Нейрогуморальная регуляция секреции желудочных желез.

Обозначения: ¬ – главная клетка; – обкладочная (париетальная) клетка; ® – мукоцит (слизистая клетка);

М₃– XP – холинорецепторы во всех клетках;

¯ – М₁– XP – холинорецепторы в холинергических нейронах подслизистого сплетения вне синапса;

ГР – гастриновые рецепторы, взаимодействуют с гастрином, продуцируемым Г‑клетками ° антрального отдела желудка и двенадцатиперстной кишки; гастрин всасывается в местную сосудистую сеть и из нее поступает к секреторным клеткам;

Н₂– Р – гистаминовые рецепторы, взаимодействуют с гистамином, секретируемым тучными клетками ± в ответ на их стимуляцию ацетилхолином, гастрином и другими факторами;

К⁺/H⁺‑АТФаза – фермент «протонной помпы», обеспечивающей энергозависимую секрецию (по канальцам в слое слизи) ионов Н⁺ в обмен на всасывание ионов К⁺ – общий конечный путь всех механизмов, стимулируюших выделение HCl в желудочный сок;

² – местное образование простагландинов Е иI, оказывающих защитное действие на слизистую желудка: стимулируют продукцию мукоцитами ® бикарбоната, нейтрализующего ионы Н⁺ в слое слизи и вырабатывающие саму защитную слизь;

ПГ – Р – простагландиновые рецептуры.

Кроме того, в слизистой есть другие клетки, продуцирующие аутакоиды (серотонин, вещество Р, соматостатин, опиоидные пептиды, вазоинтестинальный гормон и др.).

Их функция не вполне ясна, представляет специальный интерес.

Разумеется, в сложной регуляции они не являются лишними.

Наконец, в слизистой имеется механизм запуска каскада арахидоновой кислоты с образованием простагландинов (ПГ Е₂ иПГI₂).

Для них в мембранах обкладочных клеток и в мастоцитах есть свои рецепторы.

Функция простагландинов важна: они тормозят секрецию HCl, стимулируют секрецию мукоцитами защитной слизи и бикарбонатов, расширяют сосуды подслизистой, улучшая кровоснабжение стенки желудка.

Основные вещества, угнетающие экскрецию хлористоводородной кислоты желудка,представлены следующими группами

1. Ингибиторы протонового насоса

Омепразол

Пантопразол

2. Средства, блокирующие гистаминовые Н2-рецепторы

Ранитидин

Фамотидин

Циметидин

3. Средства, блокирующие холинорецепторы

а) М-холиноблокаторы неизбирательного действия

Атропина сульфат

б) Средства, блокирующие преимущественно М1-холинорецепторы

Пирензепин

4. Простагландины и их синтетические производные

Мизопростол