1.Адренергические вещества:
- Клонидин (клофелин)
- Гуанфацин (эстулик)
- Метилдофа (допегит)
- Резерпин
2. Агонисты имидазолиновых рецепторов:
- Моксонидин (цинт),
- Рилменидин (тенаксум)
При лечении гипертонической болезни, особенно начальных форм, иногда используют вещества с успокаивающим действием.
Это могут быть анксиолитики или снотворные наркотического типа в небольших дозах.
Обычно их назначают больным с лабильной психикой.
Не исключено, что наряду с седативным действием они могут оказывать и некоторое угнетающее влияние на вазомоторные центры.
Адренергические вещества.
Центральные α2-адреномиметики, активируя пресинаптические α2-адренорецепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой).
Рис. 14.11. Основная направленность действия гипотензивных средств центрального действия α2 - α2-адренорецептор; I1 - I1-имидазолиновый рецептор.
Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва.
В механизме гипотензивного действия центральных α2-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I1-рецепторов.
Клофелин (Клонидин, Гемитон, Катапресан)
Производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг.
Клофелин оказывает:
- седативный,
- обезболивающий,
- гипотермический и
- гипотензивный эффекты.
В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические α2-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина.
Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается!!!
Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.
А также активирует тормозные имидазолиновые I1-рецепторы на мембранах нейронов продолговатого мозга (ядро солитарного тракта), которые контролируют функцию сосудодвигательного центра и активность центров блуждающего нерва.
Падению артериального давления может предшествовать кратковременная гипертензия (за счет возбуждения препаратом внесинаптических α2-адренорецепторов сосудов, однако к последним клофелин имеет низкий аффинитет).
У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:
- расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);
- уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);
- тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);
- расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;
- предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;
- нормализует сон;
- оказывает ноотропное действие.
Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены.
Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.
Результатом угнетающего влияния клофелина на ЦНС являются также седативный и снотворный эффекты, понижение температуры тела.
Клофелин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.
Максимальный гипотензивный эффект развивается через 2 - 4 ч.
Длительность действия обычно 6 - 12 ч.
Выделяется препарат в основном почками.
Применяют клофелин при:
- гипертонической болезни и
- гипертензивных кризах.
Клофелин следует с осторожностью применять со снотворными препаратам наркотического типа, психотропными средствами угнетающего действия, этиловым спиртом, так как возможно потенцирование их центральных эффектов.
Клофелин:
- повышает аппетит,
- снижает секреторную активность слюнных желез (возникает сухость во рту) и желез желудка.
- возможен запор
- задерживает в организме ионы натрия и воду, поэтому его часто комбинируют с мочегонными средствами.
При прекращении лечения клофелином дозу необходимо снижать постепенно во избежание синдрома отмены (гипертензивный криз, бессонница и др.).
Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы.
Длительность эффекта:
- при приеме внутрь — 6 — 12 ч,
- под язык — 3 — 4 ч,
- при введении в мышцы — 2 — 6 ч.
Создана трансдермальная форма клофелина, действующая при однократном применении в течение 1 нед.
Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч. нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели.
Клофелин применяют также в виде глазных капель при лечении глаукомы (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»).
Он уменьшает секрецию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток.
Миоза при этом не возникает.
Глазные капли клофелина противопоказаны при:
- атеросклерозе сосудов головного мозга
- выраженной артериальной гипотензии
Всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость.
Клофелин, активируя α2-адренорецепторы С- и Aδ-волокон задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком.
Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина.
Этот препарат применяют для обезболивания:
- в абдоминальной и ортопедической хирургии,
- травматологии,
- при родах,
- злокачественных опухолях,
- инфаркте миокарда,
- повреждении спинного мозга.
В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости.
Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.
В анестезиологии клофелин вливают в вену.
В последние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений.
При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза.
Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.
При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая α2-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%.
Затем АД падает по ортостатическому типу.
Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.
Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту.
В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения.
Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду.
Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.
Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях.
Это сопровождается:
- психоэмоциональным возбуждением,
- подъемом АД,
- тахикардией,
- аритмией,
- загрудинной и головной болью,
- болью в животе,
- потливостью.
В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность.
Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.
Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней.
Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина.
Пациентам с энцефалопатией вводят в вену α-адреноблокаторы, α,β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид.
β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β2-адренорецепторы.
Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей).
Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными.
Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.
Симптомы интоксикации клофелином:
- заторможенность,
- гипотермия,
- головная боль,
- резкая слабость,
- гипотония скелетных мышц,
- гипорефлексия,
- сужение зрачков,
- сухость слизистых оболочек,
- угнетение дыхания,
- кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией,
- брадикардия,
- атриовентрикулярная блокада.
В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.
Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:
- стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);
- удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);
- назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D2-рецепторов дофамина - метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT1 - ондансетрон);
- инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10% раствор глюкозы);
- ускорение элиминации (гемосорбция).