Билет 15

1.Противопаркинсонические средства - это ЛС, применяемые для лечения болезни Паркинсона (это хронический симптомокомплекс ,который проявляется в: .

• ригидносиь (резко повышен тонус мышц)

• тремор (постоянное непроизвольное дрожание)

• гипокинезия (скованность движений)

• постепенное нарушение психики, страдает умственная деятельность

В 1817 г. Д. Паркинсон описал заболевание пожилых людей, которое проявляется в виде:

- мышечной скованности (ригидности),

- бедности движений,

- нарушений двигательной функции («минус-симптомы»)

- в постоянном непроизвольном дрожании (треморе) кистей рук, нижней челюсти, языка, головы («плюс-симптомы»).

В основе болезни, названной его именем, по-видимому, лежит склероз мозговых артерий с нарушением функций экстрапирамидной системы (черного вещества, базальных ядер).

В дальнейшем подобная симптоматика была обнаружена у некоторых больных, перенесших энцефалит, травмы мозга, инсульты, и получила название паркинсонизма.

Сходную картину дает прием ряда лекарственных препаратов в процессе лечения психических заболеваний (хлорпромазин, трифлуоперазин, галоперидол и др.), гипертонической болезни (резерпин, метилдопа).

Установлено, что при паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина, ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны, участвующие в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга.

Расторможенные холинергические активирующие влияния ответственны за развитие основных проявлений паркинсонизма (главным образом «плюс симптомов»).

Таким образом, фармакологические подходы к лечению паркинсонизма включают:

а) улучшение тормозной дофаминергической передачи в экстрапирамидной системе за счет восстановления фонда дофамина, прямой или непрямой активации дофаминовых рецепторов;

б) подавление с помощью М-холиноблокаторов избыточной активности холинергических нейронов (табл. 43).

Препараты, устраняющие дефицит дофамина и улучшающие за счет этого дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе, являются основными при лечении паркинсонизма.

Таблица 43

Классификация противопаркинсонических средств

Леводопа (L-дофа) рассматривается как наиболее эффективное средство.

Это вещество является нормальным метаболитом — биохимическим предшествен-

ником дофамина, в отличие от которого лишено прямого фармакологического действия и хорошо проникает в мозг, где под влиянием ДОФА-декарбоксилазы нейронов (в которых этот фермент имеется) превращается в дофамин, восполняя его дефицит.

Тем самым восстанавливается тормозная дофаминергическая передача в ядрах экстрапирамидной системы.

Однако декарбоксилирование леводопы может происходить не только в ЦНС, но и в крови и в соматических тканях, в результате чего образуются дофамин и (в норадренергических структурах) норадреналин.

Они вызывают ряд нежелательных реакций:

- тахикардию,

- нарушение ритма сердца и др.

Для предупреждения их леводопу сочетают с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы — карбидопой (препарат наком) или бенсеразидом (препарат мадопар) в соотношении 10 : 1 или 4 : 1.

Ингибитор не проникает через ГЭБ, и его эффект ограничивается периферией.

Комбинированные препараты дают значительно меньше осложнений, однако не исключают их полностью, так как образование дофамина и норадреналина активируется не только в экстрапирамидной системе, но и в других структурах мозга.

Вследствие этого могут иметь место осложнения уже центральной природы:

- рвота,

- ортостатическая гипотония,

- потеря аппетита,

- бессонница,

- иногда галлюцинации и др.

Дозы накома и мадопара индивидуальны; их подбирают и удерживают на грани «максимально достижимый эффект — минимум осложнений».

Короткие перерывы в лечении допустимы и целесообразны.

В целом достаточно высокий терапевтический эффект наблюдается у 70—80 % больных.

Длится он у большинства из них от 2 до 5—7 лет, после чего постепенно утрачивается, несмотря на продолжающуюся терапию.

Препарат неэффективен при паркинсонизме, вызванном психотропными средствами, блокирующими дофаминовые рецепторы.

Препараты леводопы целесообразно использовать совместно со средствами, препятствующими разрушению дофамина.

Это позволит уменьшить дозу леводопы, что важно для профилактики и борьбы с побочными эффектами.

Тормозят разрушение дофамина, удлиняют и усиливают эффект леводопы и допамина следующие препараты:

а) энтакапон — ингибитор фермента КОМТ (катехол-орто-метилтрансферазы), который превращает леводопу и дофамин в неактивные метаболиты, — входит в состав комбинированного препарата леводопа + карбидопа + энтакапон (сталево);

б) селегилин и разагилин — селективные ингибиторы фермента МАО-В (моноаминоксидазы типа В), разрушающего дофамин в ЦНС.

В последние годы разработаны прямые активаторы дофаминовых рецепторов (дофаминомиметики) центрального действия, из которых при паркинсонизме чаще других применяются:

- бромокриптин,

- прамипексол,

- пирибедил.

Их можно комбинировать с леводопой.

Это позволяет уменьшить дозы препаратов и выраженность побочных эффектов.

Бромокриптин и прамипексол дают выраженный лечебный эффект примерно у половины больных и в небольших дозах хорошо переносятся.

Терапевтический эффект сохраняется дольше, чем леводопы.

Амантадин (мидантан) по механизму своего действия относится к центральным дофаминомиметикам непрямого действия.

Применение препарата также позволяет улучшить тормозную дофаминергическую передачу в экстрапирамидной системе при паркинсонизме.

Первоначально амантадин был разработан как противовирусное средство для профилактики гриппа.

В дальнейшем выяснилось, что он увеличивает выброс дофамина тормозными терминалями, блокирует его обратный захват.

Таким образом, при той же продукции дофамина эффективность передачи возрастает.

Кроме того, амантадин блокирует NMDA-рецепторы глутаминовой кислоты и устраняет активирующее влияние этого медиатора на холинергические нейроны экстрапирамидной системы.

Амантадин проявляет эффективность у 50—60 % больных.

Число побочных эффектов значительно, вплоть до острого психоза и судорог при передозировке, в связи с чем этот препарат обычно используют в комбинированной терапии паркинсонизма.

Это позволяет уменьшить дозы каждого препарата.

Назначают амантадин преимущественно больным, которым противопоказаны препараты леводопы.

Тригексифенидил, бипериден — центральные холиноблокаторы, широко применяющиеся при паркинсонизме.

Такой же терапевтический эффект принципиально можно получить от применения обычных М-холиноблокаторов (атропин, скополамин), которые в недалеком прошлом и использовались при паркинсонизме, однако число побочных реакций и их выраженность при этом очень велики:

- тахикардия,

- сухость слизистых рта и глотки,

- нарушение аккомодации,

- повышение внутриглазного давления,

- задержка мочеотделения,

- запоры.

Центральные холиноблокаторы во много раз слабее, чем атропин, действуют на периферические холинорецепторы.

Их действие характеризуется:

- уменьшением у больных ригидности мускулатуры,

- увеличением объема и точности движений, координации их,

- улучшением позы и речи.

Влияние на тремор непостоянное, иногда он усиливается.

Избирательность действия рассматриваемых холиноблокаторов на ЦНС не абсолютная и при повышении дозировок возникают характерные периферические атропиноподобные эффекты.

Поэтому противопоказания к применению центральных холиноблокаторов такие же, как и для атропина.

2.Нейротропные антигипертензивные средства центрального действия - ЛС, вызывающие снижение АД и предупреждающие его подъем

Классификация: