Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
нов билеты фарма.docx
Скачиваний:
0
Добавлен:
07.07.2025
Размер:
28.43 Mб
Скачать

Блокаторы рецепторов аii

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ.

Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты.

ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT1-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников.

Только эпросартан блокирует AT1-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II.

Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT1-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов.

В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT1-рецепторов сопровождается активацией AT2-рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации).

Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А2, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT1-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов.

Под их влиянием:

- содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ;

- увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи),

- не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е2, простациклина и ионов калия (табл. 72).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT1 -рецепторов

Фармакологические эффекты

ИАПФ

Блокаторы AT1-рецепторов

Снижение АД

+

+

Регресс гипертрофии левого желудочка

+

+

Нефропротективное действие

+

+

Ангиопротективное действие

+

+

Подавление активности АПФ

+

0

Секреция ренина

0

Содержание в крови:

ангиотензина I

ангиотензина II

альдостерона

норадреналина

адреналина

брадикинина

0

простагландина Е2 и простациклина

0

ионов калия

0

Частота побочных эффектов, %

26

15

В том числе:

кожные реакции

4 — 5

2 — 3

сухой кашель

9 — 26

3

слабость

7

4

головокружение

6

4

Примечание + наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение,

↓ — снижение

Кроме того, блокаторы AT1-рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, молекул адгезии.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT1-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта).

Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии.

Блокаторы:

- не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина),

- снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений,

- вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка,

- тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов,

- улучшают почечный кровоток,

- оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

- эссенциальная артериальная гипертензия,

- реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

- хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят иАПФ);

- диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

При этих заболеваниях препараты:

- улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз,

- предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений,

- снижают летальность.

При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше иАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики.

Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препарат

Коммерческие названия

Биодоступ

ность, %

Связь с белками крови, %

Активные метаболиты

Период полуэлими

нации, ч

Печеночная элиминация, %

Почечная экскреция, %

Особенности действия

Бифениловые производные тетразола

ЛОЗАРТАН

БРОЗААР КОЗААР

33

99

ЕХР-3174

1,3 — 2,5 (6 — 9)

65

35

Действует активный метаболит ЕХР-3174, необратимо блокирующий АТ1-рецепторы в 30 000 раз сильнее, чем АТ2-рецепторы; сильнее других препаратов блокирует рецепторы тромбоксана А2 и подавляет агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты

ИРБЕСАРТАН

АПРОВЕЛЬ

60 — 85

96

11 — 15

80

20

Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2 40 000:1, фармакокинетика не нарушается при почечной недостаточности, циррозе печени и у пожилых больных

КАНДЕСАРТАНА ЦИЛЕКСЕТИЛ

АТАКАНД

34 — 56

>99

Кандесартан

3,5 — 4

(9 — 13)

67

33

Подвергается гидролизу в слизистой оболочке кишечника с образованием кандесартана, блокирует АТ1-рецепторы в 80 раз сильнее лозартана, оказывает гипотензивное действие в течение 36 — 48 ч

Небифениловые производные тетразола

ТЕЛМИСАРТАН

МИКАРДИС ПРАЙТОР

40 — 50

>98

16 — 24

99

1

Блокатор АТ1-рецепторов с высокой селективностью

Небифениловые нететразолы

ЭПРОСАРТАН

ТЕВЕТЕН

13

98

5 — 9

90

10

Конкурентный обратимый антагонист АТ1-рецепторов, в том числе на пресинаптической мембране адренергических синапсов, снижает выделение норадреналина

Негетероциклические производные

ВАЛСАРТАН

ДИОВАН

23 — 25

94 — 97

5 — 9

83

17

Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2=24 000:1.

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью.

Все препараты значительно связываются с альбуминами, гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч).

Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения.

Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде.

Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р-450 с последующим глюкуронированием метаболитов.

Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту.

У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН (КОЗААР):

- он блокирует АТ1-рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ2-рецепторы,

- больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А2 тромбоцитов и гладких мышц,

- обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты.

Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%.

В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит, избирательное действие которого на АТ1-рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ2-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана.

Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.

Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР, содержащий лозартан и гидрохлортиазид.

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН (АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ1-рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ2-рецепторам, связывается с АТ1-рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана.

Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р-450 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН (ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ1, чем с АТ2-рецепторами.

Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью.

Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо.

Иногда в процессе лечения возникают:

- головная боль,

- головокружение,

- общая слабость,

- анемия.

Сухой кашель появляется только у 3 % больных.

После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина II.

Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов.

Противопоказания к назначению:

- индивидуальная гиперчувствительность,

- артериальная гипотензия,

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность,

- гиперкалиемия,

- обструкция желчевыводящих путей,

- нефрогенная анемия,

- второй и третий триместры беременности,

- грудное вскармливание.

Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

4. Ответ: