Блокаторы рецепторов аii

В конце 1980-х гг. было установлено, что в сердце, почках и легких только 15 — 25% ангиотензина II образуется под влиянием АПФ.

Продукцию основного количества этого вазоактивного пептида катализируют другие ферменты.

ИАПФ, не влияя на альтернативные пути продукции ангиотензина II, проявляют недостаточную терапевтическую эффективность у части больных артериальной гипертензией и сердечной недостаточностью.

Более того, при применении ИАПФ возможна активация альтернативных путей образования ангиотензина II.

Большинство блокаторов являются неконкурентными необратимыми антагонистами AT₁-рецепторов сердечно-сосудистой системы, почек, ЦНС и в меньшей степени — надпочечников.

Только эпросартан блокирует AT₁-рецепторы как конкурентный обратимый антагонист ангиотензина II.

Эпросартан сильнее, чем другие средства данной группы, блокирует AT₁-рецепторы на пресинаптической мембране адренергических синапсов.

В результате такого эффекта снижается выделение норадреналина.

Блокада AT₁-рецепторов сопровождается активацией AT₂-рецепторов, которые в условиях сердечно-сосудистой патологии оказывают благоприятное действие (расширяют сосуды, повышают почечный кровоток и натрийурез, подавляют процессы пролиферации).

Кроме того, блокаторы AT₁-рецепторов снижают активность рецепторов тромбоксана А₂, что проявляется торможением агрегации тромбоцитов и расширением сосудов.

Блокаторы AT₁-рецепторов ослабляют гемодинамические эффекты ангиотензина II независимо от того, каким путем он образовался, не активируют кининовую систему и продукцию окиси азота и простагландинов.

Под их влиянием:

- содержание альдостерона уменьшается слабее, чем при действии АПФ;

- увеличивается количество ангиотензина I и ангиотензина II (по принципу отрицательной обратной связи),

- не изменяются активность ренина, количество брадикинина, простагландина Е₂, простациклина и ионов калия (табл. 72).

Таблица 72. Сравнительная характеристика ИАПФ и блокаторов AT₁ -рецепторов

Фармакологические эффекты	ИАПФ	Блокаторы AT1-рецепторов
Снижение АД	+	+
Регресс гипертрофии левого желудочка	+	+
Нефропротективное действие	+	+
Ангиопротективное действие	+	+
Подавление активности АПФ	+	0
Секреция ренина	↑	0
Содержание в крови:
ангиотензина I	↑	↑
ангиотензина II	↓	↑
альдостерона	↓	↓
норадреналина	↓	↓
адреналина	↓	↓
брадикинина	↑	0
простагландина Е2 и простациклина	↑	0
ионов калия	↑	0
Частота побочных эффектов, %	26	15
В том числе:
кожные реакции	4 — 5	2 — 3
сухой кашель	9 — 26	3
слабость	7	4
головокружение	6	4

Примечание + — наличие эффекта; 0 — отсутствие эффекта, ↑ — повышение,

↓ — снижение

Кроме того, блокаторы AT₁-рецепторов уменьшают продукцию фактора некроза опухоли, интерлейкина-6, молекул адгезии.

Проникая через гематоэнцефалический барьер, они тормозят функцию сосудодвигательного центра как антагонисты пресинаптических AT₁-рецепторов, регулирующих выделение норадреналина.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II уменьшают систолическое и диастолическое АД на 50 — 70 % на протяжении 24 ч (на следующий день после приема препаратов степень снижения АД составляет 60 — 75 % от максимального эффекта).

Стойкий гипотензивный эффект развивается через 3 — 4 нед. курсовой терапии.

Блокаторы:

- не изменяют нормальное АД (отсутствует гипотензивное влияние брадикинина),

- снижают давление в легочной артерии и частоту сердечных сокращений,

- вызывают регресс гипертрофии и фиброза левого желудочка,

- тормозят гиперплазию и гипертрофию гладких мышц сосудов,

- улучшают почечный кровоток,

- оказывают натрийуретическое и нефропротективное действие (см. табл. 72).

Общепринятыми показаниями к назначению блокаторов рецепторов ангиотензина II являются:

- эссенциальная артериальная гипертензия,

- реноваскулярная гипертензия и гипертензия, возникающая в результате применения циклоспорина после трансплантации почки;

- хроническая сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка (пока лишь в тех случаях, когда больные плохо переносят иАПФ);

- диабетическая нефропатия (лечение и вторичная профилактика).

При этих заболеваниях препараты:

- улучшают качество жизни больных и отдаленный прогноз,

- предотвращают развитие сердечно-сосудистых осложнений,

- снижают летальность.

При сердечной недостаточности у пациентов с нормальным или низким АД блокаторы рецепторов ангиотензина II меньше иАПФ вызывают артериальную гипотензию.

Предполагается, что блокаторы рецепторов ангиотензина II имеют перспективу применения при остром инфаркте миокарда и для профилактики артериальной гипертензии у людей с повышенным нормальным АД, а также мозгового инсульта и рестеноза после баллонной ангиопластики.

Сведения о блокаторах рецепторов ангиотензина II представлены в табл. 73.

Таблица 73. Блокаторы рецепторов ангиотензина II

Препарат	Коммерческие названия	Биодоступ ность, %	Связь с белками крови, %	Активные метаболиты	Период полуэлими нации, ч	Печеночная элиминация, %	Почечная экскреция, %	Особенности действия
Бифениловые производные тетразола
ЛОЗАРТАН	БРОЗААР КОЗААР	33	99	ЕХР-3174	1,3 — 2,5 (6 — 9)	65	35	Действует активный метаболит ЕХР-3174, необратимо блокирующий АТ1-рецепторы в 30 000 раз сильнее, чем АТ2-рецепторы; сильнее других препаратов блокирует рецепторы тромбоксана А2 и подавляет агрегацию тромбоцитов, увеличивает почечную экскрецию мочевой кислоты
ИРБЕСАРТАН	АПРОВЕЛЬ	60 — 85	96		11 — 15	80	20	Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2 40 000:1, фармакокинетика не нарушается при почечной недостаточности, циррозе печени и у пожилых больных
КАНДЕСАРТАНА ЦИЛЕКСЕТИЛ	АТАКАНД	34 — 56	>99	Кандесартан	3,5 — 4 (9 — 13)	67	33	Подвергается гидролизу в слизистой оболочке кишечника с образованием кандесартана, блокирует АТ1-рецепторы в 80 раз сильнее лозартана, оказывает гипотензивное действие в течение 36 — 48 ч
Небифениловые производные тетразола
ТЕЛМИСАРТАН	МИКАРДИС ПРАЙТОР	40 — 50	>98		16 — 24	99	1	Блокатор АТ1-рецепторов с высокой селективностью
Небифениловые нететразолы
ЭПРОСАРТАН	ТЕВЕТЕН	13	98		5 — 9	90	10	Конкурентный обратимый антагонист АТ1-рецепторов, в том числе на пресинаптической мембране адренергических синапсов, снижает выделение норадреналина
Негетероциклические производные
ВАЛСАРТАН	ДИОВАН	23 — 25	94 — 97		5 — 9	83	17	Антагонист с индексом селективности АТ1/АТ2=24 000:1.

Примечание В скобках указан период полуэлиминации активного метаболита

Первые блокаторы рецепторов ангиотензина II имели низкую и вариабельную биодоступность, новые препараты отличаются улучшенной и стабильной биодоступностью.

Все препараты значительно связываются с альбуминами, гликопротеинами, γ-глобулинами и липопротеинами крови, создают максимальную концентрацию в крови через 2 ч после приема внутрь, выводятся преимущественно с желчью, характеризуются продолжительным периодом полуэлиминации (9 — 24 ч).

Липофильные вещества — телмисартан и ирбесартан хорошо проникают через клеточные мембраны и имеют большой объем распределения.

Менее 20% дозы блокаторов рецепторов ангиотензина II подвергается метаболизму в печени, большая часть молекул покидает организм в неизмененном виде.

Лозартан, ирбесартан и кандесартан окисляются цитохромом Р-450 с последующим глюкуронированием метаболитов.

Остальные препараты в исходном виде присоединяют глюкуроновую кислоту.

У больных тяжелой печеночной недостаточностью и билиарной обструкцией биодоступность многих блокаторов рецепторов ангиотензина II возрастает, а желчный клиренс снижается.

Первым и наиболее известным непептидным блокатором рецепторов ангиотензина II является производное имидазола ЛОЗАРТАН (КОЗААР):

- он блокирует АТ₁-рецепторы в 3000 — 10 000 раз сильнее, чем АТ₂-рецепторы,

- больше других препаратов этой группы блокирует рецепторы тромбоксана А₂ тромбоцитов и гладких мышц,

- обладает уникальной способностью увеличивать почечную экскрецию мочевой кислоты.

Биодоступность лозартана при приеме внутрь составляет всего 33%.

В слизистой оболочке кишечника и печени он при участии изоферментов цитохрома Р-450 преобразуется в активный карбоксилированный метаболит, избирательное действие которого на АТ₁-рецепторы в 30000 раз превышает влияние на АТ₂-рецепторы, его гипотензивное действие в 20 раз сильнее, чем у лозартана.

Лозартан является препаратом первого ряда при артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом.

Выпускается комбинированный препарат ГИЗААР, содержащий лозартан и гидрохлортиазид.

Производное лозартана ИРБЕСАРТАН (АПРОВЕЛЬ) обладает сродством к АТ₁-рецепторам 40 000 раз большим, чем к АТ₂-рецепторам, связывается с АТ₁-рецепторами в 2,5 раза прочнее лозартана.

Ирбесартан окисляется изоферментом цитохрома Р-450 в недействующий метаболит, который выводится с желчью в виде глюкуронида.

Препарат негетероциклической структуры ВАЛСАРТАН (ДИОВАН) в 24 000 раз сильнее связывается с АТ₁, чем с АТ₂-рецепторами.

Выводится в неизмененном виде, что снижает риск нежелательного взаимодействия с другими лекарственными средствами.

Блокаторы рецепторов ангиотензина II отличаются хорошей переносимостью.

Побочные эффекты при их применении встречаются с такой же частотой, как при использовании плацебо.

Иногда в процессе лечения возникают:

- головная боль,

- головокружение,

- общая слабость,

- анемия.

Сухой кашель появляется только у 3 % больных.

После прекращения терапии не наступает синдром отдачи, хотя в крови возрастает содержание ангиотензина II.

Развитию синдрома отдачи препятствует длительное действие препаратов или их метаболитов.

Противопоказания к назначению:

- индивидуальная гиперчувствительность,

- артериальная гипотензия,

- тяжелая почечная и печеночная недостаточность,

- гиперкалиемия,

- обструкция желчевыводящих путей,

- нефрогенная анемия,

- второй и третий триместры беременности,

- грудное вскармливание.

Отсутствуют доказательства безопасности блокаторов рецепторов ангиотензина II при двухстороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки.

4. Ответ: