Низкокачественное испытание новых лекарств
Когда я читаю лекции будущим клиническим фармакологам и объясняю, почему регуляторные требования к новым лекарствам неадекватны и не могут обеспечить эффективность и безопасность препаратов и как фармацевтическая промышленность манипулирует исследованиями, я встречаюсь с неоднозначной реакцией. Некоторые искренне соглашаются, другие реагируют враждебно, как если бы я объяснил ребенку, что Деда Мороза не существует. Это меня беспокоит, так как именно эти врачи, скорее всего, будут работать в лекарственных агентствах и фармацевтической промышленности. Иногда складывается ощущение, что уже слишком поздно рассказывать им о сути вещей.
Мы легко могли бы изменить систему к лучшему, чтобы защитить здоровье населения и сберечь деньги налогоплателщиков. Приведу несколько примеров.
Двух плацебоконтролируемых клинических испытаний недостаточно
Лекарственные агентства считают, что хватает двух плацебоконтролируемых испытаний, чтобы эффективность препарата была доказана. Как поясняется в главе 3, это довольно легко сделать в случае с практически любым препаратом и заболеванием, потому что лекарства имеют побочные эффекты, которые будут ожидаемо смещать оценку субъективного исхода. Если выборка достаточно велика, любой эффект станет статистически достоверным, и препарат будет одобрен, если он не слишком токсичен.
Если компания не достигает успеха в первых двух попытках, она продолжает испытания до тех пор, пока два из них не покажут нужный ей результат. На этом фоне забавно, что министр здравоохранения Дании после консультаций с лекарственным агентством заявил, что нет такого требования, чтобы препарат был лучше уже существующих лекарств, но он должен быть, по крайней мере, так же хорош и ни при каких обстоятельствах не хуже. Однако когда требуются только
плацебо-контролируемые испытания, у нас нет никакой возможности узнать, хуже ли новые препараты, чем уже существующие.
По закону компании обязаны представить результаты всех проведенных испытаний, когда запрашивают одобрение лекарства, но проблема в том, что доверять фармацевтическим компаниям нельзя. Испытания могут отсутствовать, а если они проводились в странах с низким уровнем общественного контроля, узнать об их существовании практически невозможно.
Лекарства от кашля не эффективны87, 88, но тем не менее фармацевтической промышленности удалось получить одобрение для множества из них, и их продажи очень высоки89. Не менее 20 % всех детей в возрасте до 4 лет лечат лекарствами от астмы, такими как тербуталин, что показывает, что теневой маркетинг, в котором я участвовал, когда работал в компании Astra, очень эффективен
(смотрите главу 1).
В Соединенных Штатах безрецептурные лекарства от кашля и простуды принимали 39 % семей в течение трех лет90. Многие препараты появились на рынке до 1972 года, когда контроль за лекарствами еще не ужесточился, но токсикологические центры сообщили более чем о 750 000 жалобах за 7 лет, связанных с такими продуктами, а в базе данных FDA выявили 123 случая смерти детей в возрасте до шести лет. Побочные эффекты препаратов включают сердечную аритмию, галлюцинации, угнетеное состояние и энцефалопатию. Реклама производителей называет лекарства безопасными и эффективными, и то, и другое – неправда.
Петиция требовала от FDA пересмотреть эти лекарства, но производители утверждали, что вред можно предотвратить, если дать правильные советы родителям, – наглая ложь. В 2011 году FDA объявило, что эти препараты не должны принимать дети до 2 лет и что «мы решительно поддерживаем решение многих фармацевтических компаний добровольно отозвать с рынка лекарства от кашля и простуды для этой возрастной группы»91. Почему FDA не отозвала эти бесполезные и потенциально опасные продукты с рынка? И почему прошло 4 года, а агентство, по их словам, все еще анализирует безопасность и собирается выдать свои рекомендации в ближайшее время? Даже когда бесполезные лекарства убивают детей, регуляторы ничего не предпринимают; при этом с рынка исчезло множество
эффективных продуктов, которые наносили куда меньший вред. Нельзя сказать, что агентство действует последовательно.
Однажды я обсуждал средства от кашля с представителем лекарственного агентства, и он предупредил меня об исследованиях, включенных в заявку на регистрацию, которые якобы показали эффективность лекарств. Это одно из самых странных испытаний, которые я когда-либо видел (а повидал я их немало). Исследования проводились в Индии. Чувствительный миниатюрный микрофон, разработанный компанией Procter&Gamble, прикреплялся к носу пациента и регистрировал каждый маленький звук, который мог потенциально перерасти в кашель92. Все три исследуемых препарата (гуафенезин, бромгексин и декстрометорфан) показали эффективность. Вот так сюрприз. Эти записи не имели совершенно никакого отношения к пациентам. Два из трех препаратов также увеличили объем мокроты. Что мы должны из этого вынести? Если они увеличили производство мокроты, они также должны увеличить «отхаркивающее действие», но это был бы не полезный, а вредный эффект. Исследования были опубликованы в журнале «Фармакология легких» (Pulmonary Pharmacology), о котором я никогда не слышал. Не вина регуляторов, что они должны анализировать такую ерунду; виноваты политики, которые не интересовались результатами, важными для пациентов.
Испытания лекарств в странах с масштабной коррупцией
В настоящее время испытания лекарственных препаратов все чаще передают на аутсорсинг странам с недостаточным надзором и весьма распространенной коррупцией. Как узнать, не являются ли результаты поддельными, если нет никакой возможности контролировать испытания? Несмотря на значительную оппозицию со стороны ученых, специалистов по этике и групп потребителей, в 2008 году FDA решило, что клинические испытания, проведенные за пределами Соединенных Штатов, больше не должны соответствовать Хельсинкской декларации, если используются для поддержки приложений регистрационной заявки на продукты в США93. Они там что, все с ума посходили? Неужели в руководстве FDA никогда не слышали о Нюрнбергских процессах? Или о медицинских экспериментах над заключенными в
США, когда Хельсинская декларация не была принята? Или о деле Таскджи, когда исследователи в Алабаме в течение 40 лет наблюдали за 399 черными мужчинами, зараженными сифилисом и не получавшими лечения, чтобы изучить естественный ход заболевания? Многие из них умерли от сифилиса, их жены тоже были заражены, и дети родились с врожденным заболеванием94. Известно ли им, что фармацевтические компании проводят исследования особенно опасных лекарств в бедных странах, потому что крестьяне не судятся с крупными корпорациями, а правила информированного согласия либо отсутствуют, либо не соблюдаются?8 Наиболее известный пример связан с оральными контрацептивами, которые были впервые испытаны в Пуэрто-Рико, а затем в Гаити и Мексике, а при испытании в США были выбраны бедные люди, 90 % из которых имели либо мексиканское, либо африканское происхождения8.
Тем не менее Апелляционный суд США вскоре постановил, что Хельсинская декларация не должна считаться обязательной в клиническом испытании компании Pfizer в Нигерии, посвященном менингиту, где родители не знали, что их дети участвовуют в исследовании. Суд отменил отклонение, выданное судом низшей инстанции, судебного иска со стороны семей детей, умерших или получивших повреждения от экспериментального антибиотика Pfizer – тровафлоксацин (trovafloxacin). При этом более качественный препарат был свободно доступен через организацию «Врачи без границ»
(Médecin sans Frontières)95.
Pfizer наняла следователей, чтобы они нашли доказательства коррупции нигерийского Генерального прокурора, в попытке убедить его закрыть дело96. Это не сработало, и компания вынуждена была выплатить компенсацию семьям погибших детей. Этот препарат не предназначался для Африки. Компания планировала продавать его в США и Европе, но в Европе лицензия была отозвана из-за опасений печеночной токсичности.
Влияния на суррогатный исход недостаточно
Одной из наиболее пагубных привычек в регулировании лекарств является одобрение лекарств на основе их влияния на суррогатные исходы. Так как эта ошибка стоила жизни сотням тысяч или даже
миллионам пациентов (смотрите ниже), трудно понять, почему регуляторы не требуют доказанных эффектов на релевантные исходы.
Вот пример. Всего через 2 года после того как я стал врачом, я диагностировал мягкий диабет 2-го типа у пожилого пациента, который был госпитализирован по какой-то другой причине в отделение гепатологии, где я работал. В его истории болезни я написал, что обычная практика – начинать лечение с толбутамида, но так как его единственное крупное клиническое испытание было досрочно прекращено из-за дополнительных сердечно-сосудистых смертей и поскольку среди пациентов, принимавших большинство суточных доз,
ибыли люди с самой высокой частотой этих смертей, я решил не начинать лечение с толбутамида.
Мой начальник возмутился, увидев запись. «Как ты смеешь нарушать рекомендации, данные эндокринологами?» Я спокойно, но твердо объяснил, что знаю об этом препарате больше, чем эндокринологи, потому что внимательно прочитал отчет о клиническом испытании, а также многие статьи и письма, которые за ним следовали,
икнигу, в которой обсуждались эти вопросы. Исследование – Проект по диабету Университетской группы (ПДУГ – UGDP: University Group Diabetes Project) – было проведено независимо от фармацевтической промышленности, его активно обсуждали и повторно анализировали несколько других групп. У меня не было сомнений, кто прав.
Толбутамид снижает уровень глюкозы в крови, но это суррогатный исход. Мы лечим пациентов не для того, чтобы снизить уровень глюкозы в крови; мы лечим их, чтобы предотвратить осложнения диабета, в частности, сердечно-сосудистые. Поэтому я счел абсурдным использовать этот препарат, когда единственное испытание, изучавшее его сердечно-сосудистые побочки, было остановлено из-за смертей пациентов. Особенно убедительным было то, что среди хорошо приверженных к толбутамиду пациентов смертность была выше, чем
среди менее приверженных97, потому что пациенты, которые делают то, что им сказали, как правило, здоровее других, и, следовательно, чаще выживают, даже если препарат представляет собой плацебо. Клиническое испытание гиполипидемического средства клофибрата это продемонстрировало98. Не было никакого различия в смертности между группами препарата и плацебо, но среди тех, кто принял более 80 % дозы, умерли только 15 %, по сравнению с 25 % среди остальных
(Р = 0,0001). Это не доказывает, что препарат эффективен, и такая же разница была замечена в группе получавших плацебо: 15 % против
28 % (р = 5 · 10–16).
Компания Upjohn, производитель толбутамида, начала агрессивную кампанию по дискредитации результатов исследования UGDP с помощью ведущих хорошо оплачиваемых академиков, и их аргументы все чаще основывались на предубеждении99. Чтобы предотвратить упоминание результатов этого исследования в листкахвкладышах от FDA, компания начала судебное разбирательство, а FDA даже вынуждены были провести расследование, которое пришло к выводу, что данные в исследовании не фальсифицированы!97
Прием толбутамида нужно было остановить путем изъятия этого лекарства с рынка, по крайней мере временно, на тот период, пока скептики проводили еще одно испытание. Но FDA так и не потребовала, чтобы компания Upjohn сделала это.
Кажется, когда речь заходит о регулировании лекарств, никто не желает учиться у истории. А история регулярно повторяется. В течение следующих 40 лет после испытания UGDP промышленность просто перестала проводить исследования, которые могли показать, что лекарства от диабета увеличивают частоту сердечно-сосудистых событий, а лекарственные регуляторы позволили, чтобы это сошло им с рук99, что недопуситимо. Розиглитазон – недавний пример противодиабетического препарата, который был одобрен из-за его влияния на уровень глюкозы в крови, но поскольку этот препарат также увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений, которые должен был предотвращать, его сняли с европейского рынка в 2010 году, после того, как он убил тысячи пациентов (смотрите главу 15).
Подобные истории случаются и в других терапевтических областях100. Клиническое испытание по подавлению сердечной аритмии (КИПСА – CAST) было досрочно прекращено, потому что два активных препарата – энкаинид и флекаинид – убивали пациентов. Это испытание было первоначально разработано как одностороннее, а это значит, что препарат может быть только полезным или нейтральным, так как кардиологи не могли себе представить, что лечение может быть вредным101. На пике их использования в конце 1980-х противоаритмические препараты вызывали, вероятно, около 50 000 смертей ежегодно в одних только Соединенных Штатах, что сравнимо с