6 курс / Эндокринология / Эндокринология_и_метаболизм_Фелиг_Ф_,_Бакстер_Дж_Д_,_Бродус_А_Е

ным поражением почек необходимость в ней возникает редко. Диагностические мероприятия должны быть направлены на выявление обратимых изменений, например, бактериальной инфекции или обструктивной уропатии, часто осложняющих диабетическую нефропатию. Внутривенную пиелографию следует проводить с большой осторожностью. У больных диабетом, у которых уровень креатинина в сыворотке превышает 40—60 мг/л, внутривенная пиелография или ангиография могут привести к необратимому ухудшению почечной функции и олигурии [163]. У больных с выраженной диабетической нефропатией и уремией часто наблюдается уменьшение потребности в инсулине по сравнению с таковой до развития почечной недостаточности. Однако при тщательном обследовании большого числа больных с этим осложнением было показано, что повышение потребности в инсулине происходит у того же числа лиц, что и снижение потребности в нем; поэтому поверхностное впечатление о том, что выраженная почечная недостаточность способствует снижению потребности в инсулине, доказать невозможно. Вполне вероятно, что в случаях, когда это действительно так, снижение потребности в инсулине определяется анорексией и уменьшением потребления калорий в той же мере, что и утратой разрушающей инсулин функции почек [79].

До развития выраженной уремии лечение заболевания почек у больных диабетом направлено на снижение артериального давления с помощью гипотензивных средств, ликвидацию отеков с помощью диуретиков, ограничение потребления с пищей соли и, по возможности, белка. В конечном счете приходится рассматривать вопрос о необходимости проведения диализа или пересадки почки. Первоначально опыт гемодиализа свидетельствовал о весьма мрачных перспективах в отношении как выживания, так и реабилитации больных. При этом 60—70% больных погибали в течение 1—2 лет, причем у выживших в большом проценте случаев отмечалось ухудшение зрения. Смерть наступала обычно вследствие атеросклеротического поражения сердца или сепсиса. Применение гемодиализа осложняли и механические проблемы, связанные с необходимостью сохранить доступность сосудов. Однако в дальнейшем были получены более обнадеживающие результаты. В настоящее время показатель выживаемости в течение 1 года после гемодиализа или трансплантации почки превышает 70% [164]. Кроме того, осложнения со стороны зрения удалось ограничить 10—15% больных. Таким образом, диабет даже при тяжелой ретинопатии несомненно не является противопоказанием к проведению гемодиализа или пересадке почки. Пока не установлено, какой из этих методов обладает преимуществами и при какой степени нарушения функции почек (например, при какой концентрации креатинина в сыворотке или скорости его клиренса) следует начинать гемодиализ. Что касается выбора метода лечения, то необходимо помнить, что при пересадке больным диабетом здоровой почки в ней через 2—4 года появляются гистологические изменения, соответствующие поражению сосудов при диа-

бете [165].

Зависимость диабетической нефропатии от мероприятий по нормализации уровня сахара в крови при диабете обсуждается в разделе «Патогенез осложнений диабета».

НЕРВНАЯ СИСТЕМА: ДИАБЕТИЧЕСКАЯ НЕЙРОПАТИЯ

Поражения нервной системы при диабете могут приобретать форму клинических синдромов вследствие процессов, специфичных для диабета (например, симметричная дистальная полинейропатия), или в результате ускорения развития атеросклероза, приводящего к инфаркту спинного или головного мозга с появлением очаговой неврологической симптоматики (например, параплегии). Синдромы, обусловленные нарушением функции соматических или автономных нервов, носят собирательное название диабетической нейропатии. Истинная распространенность нейропатии у больных диабетом неизвестна и в определенной мере зависит от диагностических критериев. Например, при лабораторном исследовании скорости проведения возбуждения по нервам нарушение их функции было найдено у 71% больных диабетом, не подвергавшихся специальному отбору [166]. Распространенность клинически выраженной нейропатии намного меньшая, причем она не представляет собой потенциальной угрозы для жизни, что характерно для поражения почек при диабете. Тем не менее нейропатия может причинять тяжелые страдания, являясь причиной болей, мышечной слабости или нарушения функций кишечника и мочевого пузыря. Кроме того, она может лежать в основе повторной травматизации голеней и стоп (вследствие утраты чувствительности), что приводит к появлению незаживающих язв, требующих в конце концов ампутации конечности.

Разнообразные формы нейропатии можно объединить в три основные категории (табл. 10—14) в зависимости от того, имеется симметричное множественное поражение периферических нервов (симметричная периферическая полинейропатия), поражение одного или нескольких конкретных нервных стволов (мононейропатия или сложная мононейропатия) или поражение автономной нервной системы (автономная нейропатия). Эти синдромы отличаются друг от друга клиническими проявлениями, гистологическими изменениями и прогнозом. Общим характерным для всех форм диабетической нейропатии феноменом является повышение-содержания белка в спинномозговой жидкости. На самом деле, увеличение количества белка в спинномозговой жидкости может быть обнаружено у больных диабетом и в отсутствие клинически выраженной нейропатии.

Таблица 10—14. Клиническая классификация диабетической нейропатии

Симметричная периферическая полинейропатия Мононейропатия Изолированная или множественная Краниальная или дистальная Автономная нейропатия

Симметричная периферическая полинейропатия

Эта наиболее часто встречающаяся форма диабетической нейропатии характеризуется развитием симметричной потери чувствительности, наиболее выраженной в дистальных отделах нижних конечностей. Реже наблюдается выпадение и моторной функции, а также вовлечение в процесс верхних конечностей. Симптомы данного осложнения часто появляются незаметно, при этом развиваются ощущения онемения, покалывания и позднее парестезии, чувство жжения и острые стреляющие боли. Боли особенно усиливаются по ночам. Несмотря на чувство онемения, больные часто жалуются и на гиперестезию, в силу которой даже легкое прикосновение к телу постельного белья может вызвать резкое ощущение жжения. При физическом обследовании наиболее рано выявляются потеря вибрационной чувствительности и отсутствие пяточного рефлекса. В конце концов при распространении процесса на весь нервный ствол может наступить потеря всех видов чувствительности: тактильной, болевой, позиционной.

При выраженной потере чувствительности вследствие полинейропатии могут развиваться вторичные изменения из-за повторных неощущаемых травм стопы. В области образования костной мозоли могут возникать нейропатические язвы, часто пенетрирующие на большую глубину. Наблюдалось также образование суставов Шарко (нейропатическая артропатия). Характерными находками являются безболезненные припухлости и деформации стоп в сочетании с «неустойчивостью» суставов и рентгенологическими признаками разрушения суставных поверхностей и деминерализацией костей. Нейропатия играет роль и в развитии инвалидности, обусловленной поражением периферических сосудов (см. ниже) вследствие большей вероятности повторной травматизации стопы у больных с утратой чувствительности (например, ожоги кожи из-за применения чрезмерно горячей воды для купания; попадание инфекции из-за ходьбы по острым предметам).

Патогенез нейропатии (как и другие осложнения диабета), особенно в отношении инсулинзависимых изменений содержания полиолов в нервах, подробнее обсуждается ниже [155]. Как уже отмечалось, гистологические изменения заключаются в сегментарной демиелинизации на фоне интактных vasa nervorum. Интересно, что субклиническая полинейропатия в виде снижения нервной проводимости у больных диабетом I типа может существовать уже в момент установления диагноза; после начала инсулинотерапии нервная проводимость нормализуется [167]. Однако эффект инсулина в отношении клинически выраженной нейропатии не установлен. Таким образом, нейропатию лечат только симптоматически с помощью анальгетиков. Хотя в прошлом рекомендовали применять высокие дозы тиамина и фенитоина (дилантин), стабильно положительные эффекты всех этих веществ не доказаны.

Мононейропатия

Поражение нервной системы может ограничиваться одиночным клинически идентифицируемым нервным стволом или несколькими отдельными нервными стволами. В последнем случае используют термин «сложная мононейропатия». Чаще всего поражаемыми периферическими нервами являются бедренный, запирательный и седалищный, а также срединный и локтевой. Место повреждения соответствует точкам наружного давления на нерв или прохождения его в узких каналах (например, для срединного нерва — запястный канал). Повреждение начинается остро и проявляется слабостью, болями и атрофией мышц. Распределение мышечной слабости соответствует ходу пораженного нервного ствола (например, опущение кисти при поражении локтевого нерва). Диабетическая амиотрофия представляет собой синдром поражения тазового или реже плечевого пояса, при котором наблюдают резкую слабость, атрофию, фасцикуляции и боли, но клинически явная потеря чувствительности отсутствует.

Мононейропатия может также принимать форму изолированных или множественных параличей черепных нервов. Чаще всего поражаются III, VI и IV пары нервов (в порядке уменьшения частоты).

В отличие от демиелинизации, наблюдаемой при симметричной периферической нейропатии, мононейропатии имеют, по-видимому, сосудистое происхождение [155, 168]. Попытки «улучшить» компенсацию гликемии не влияют на течение этих поражений. Тем не менее прогноз обычно благоприятный; восстановление функций и исчезновение болей наступают через 6—18 мес.

Автономная нейропатия

Нарушения автономной нервной системы часто встречаются при длительном течении диабета, особенно у больных с периферической полинейропатией. Следствием этой патологии является нарушение регуляции артериального давления и расстройство мочеполовых и желудочно-кишечных функций. Ортостатическая гипотензия отражает потерю вазомоторного тонуса при переходе больного из горизонтального положения в вертикальное, равно как и отсутствие стимуляции высвобождения ренина в плазму [169]. Другим частым признаком является сниженная потливость нижних конечностей в сочетании с усиленной потливостью верхней половины тела.

Дисфункция мочеполовой системы приобретает форму импотенции (почти у 40— 50% больных диабетом) [170], ретроградной эякуляции (отражающей слабость внутреннего пузырного сфинктера), недержания мочи и неполного опорожнения мочевого пузыря. В результате мочевой пузырь расширяется и становится атоничным, что может играть роль в развитии хронических инфекций мочевого тракта.

Желудочно-кишечные расстройства проявляются субклиническими или клиническими нарушениями моторики. Часто нарушается перистальтика пищевода, что сопровождается задержкой времени опустошения и отсутствием (или недостаточностью) его первичных сокращений. Очень часто замедляется также опорожнение желудка. Иногда эти осложнения могут явиться причиной задержки больших объемов жидкости в расширенном желудке (gastroparesis diabeticorum). Столь же часто наблюдается аналогичное расширение желчного пузыря. Обычно эти нарушения протекают бессимптомно, но могут обусловливать тошноту, рвоту и дисфагию. Применение холинергического агента метоклопрамида может ослаблять эти симптомы [171]. Нарушения моторики затрагивают также тонкий и толстый кишечник, но обычно активность этих отделов повышается, что приводит к диарее. Для последней характерны обострения в ночное время. Она может сопровождаться недержанием кала. Кишечный стаз способствует развитию у некоторых больных патологической бактериальной флоры в верхней части тощей кишки, причем могут появиться признаки, напоминающие синдром «слепой петли». В сочетании с диабетической диареей часто наблюдается стеаторея, но в большинстве случаев внешнесекреторная функция поджелудочной железы не изменяется, а гистологическая картина слизистой оболочки, как и мышечного и сосудистого аппарата кишечника, также не обнаруживает изменений. Поскольку диабетическая диарея обычно сопровождается нарушением всасывания, могут оказаться полезными витаминные добавки. Применения панкреатических ферментов, как правило, не требуется. У некоторых больных ослабления диареи и улучшения всасывания можно добиться с помощью введения невсасывающихся антибиотиков.

У некоторых больных с комбинированной периферической и автономной нейропатией может наблюдаться заметная потеря массы тела. Этот синдром, называемый диабетической нейропатической кахексией, обычно ограничивается самопроизвольно, но

может вызвать подозрение на злокачественную опухоль. Как правило, симптомы спонтанно ослабевают и через 6—18 мес может начаться увеличение массы тела [172].

ПОРАЖЕНИЕ КОРОНАРНЫХ АРТЕРИЙ

У больных диабетом атероматозные поражения коронарных артерий встречаются чаще и в более молодом возрасте по сравнению с общей популяцией [173]. Проспективные популяционные исследования обнаружили превышение показателей летальности, связанной с «внезапной смертью» и инфарктом миокарда [174]. Повышенный риск развития инфаркта миокарда особенно характерен для больных диабетом молодых женщин (в возрасте до 40 лет), которые утрачивают «защиту» от коронарных поражений, присущую индивидуумам женского пола в норме. Риск смертельного исхода в связи с инфарктом миокарда у больных диабетом также выше, чем у лиц, не страдающих диабетом. Предполагается, что в момент инфаркта загрудинные боли у больных диабетом менее часты и менее интенсивны, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием. Однако объективные данные, которые могли бы подтвердить большую распространенность среди больных диабетом «немых» инфарктов миокарда, отсутствуют.

Факторы, обусловливающие ускорение развития атеросклероза у больных диабетом, выяснены не полностью. У них чаще встречается гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия [134, 135]. Механизм, с помощью которого недостаточность инсулина приводит к повышению уровня холестерина и триглицеридов в плазме, рассматривался выше (см. раздел «Патофизиология»). Однако прогностическое значение гиперлипидемии в отношении поражений коронарных артерий варьирует [174]. Современные теории в отношении патогенеза атеросклероза придают большое значение слипанию и агрегации тромбоцитов на участках повреждения эндотелия. У больных диабетом наблюдались нарушения функций тромбоцитов (повышение адгезивности и чувствительности к агрегирующим агентам), что может играть роль в ускорении атерогенеза [175]. Независимо от конкретного механизма поражения коронарных сосудов существенное увеличение риска их развития определяет целесообразность ограничения содержания холестерина в диете больных диабетом.

ПОРАЖЕНИЕ ПЕРИФЕРИЧЕСКИХ СОСУДОВ: «ДИАБЕТИЧЕСКАЯ СТОПА»

Вторым после коронарных артерий основным местом клинического проявления артериосклероза у больных диабетом являются сосуды нижних конечностей. Сосудистые нарушения в голени и/или стопе обусловливают главным образом следующие синдромы: перемежающаяся хромота, изъязвление стоп и гангрена. Последняя у больных диабетом встречается в 50 раз чаще, чем у лиц, не страдающих диабетом. Поражение периферических сосудов может приводить к появлению перемежающейся хромоты, а в более тяжелых случаях — болей в покое и некрозов. У больных диабетом чаще облитерируют более мелкие (большеберцовые и коленные) артерии, чем у лиц, не страдающих этим заболеванием (у которых патологический процесс чаще затрагивает подвздошные и бедренные артерии), причем пораженные сегменты сосудов часто имеют и большую протяженность, что создает трудности для реконструктивных операций

[176].

Изъязвление стоп развивается вследствие ишемии, периферической полинейропатии или чаще сочетания обеих причин. Язвы могут обусловливать развитие гангрены и/или инфекции. В инфицированных некротических массах при рентгеноскопии могут обнаруживаться признаки газа. Они не обязательно указывают на присутствие клостридий и могут определяться присутствием Е. coli, анаэробного стрептококка или бактероидной инфекции. Лечение септического некроза сводится к соблюдению постельного режима и введению массивных доз антибиотиков широкого спектра действия. При неэффективности этих мер может развиться приводящая к смерти генерализованная септицемия, что определяет необходимость ампутации конечности. Основной принцип, которым следует руководствоваться при ампутации, заключается в максимально возможном сохранении конечности с обеспечением заживления культи.

Гангренозные поражения и язвы в основном развиваются вследствие случайных и остающихся незамеченными (из-за нейропатии) травм. В связи с этим строжайший уход за ногами и максимальное оберегание их от травм являются важнейшей стороной повседневного поведения больного диабетом. Принципы ухода за ногами, которые должны соблюдаться больными диабетом, заключаются в следующем: 1) ежедневно осматривать стопы на предмет выявления изъязвлений, изменения цвета и появлений

трещин на мозолях; 2) отказаться от ношения неподходящей обуви, которая может оказывать давление или вызывать потертости; 3) никогда не ходить босиком; 4) ежедневно пользоваться кожными кремами для профилактики появления или уменьшения уже появившихся мозолей; 5) аккуратно стричь ногти на ногах (исключить возможность врастания ногтей) и при необходимости (например, при нарушенном зрении) прибегать к услугам специалистов по педикюру. Главный принцип, которому должен следовать врач, сводится к обязательному обследованию ног больного при каждом посещении его.

КОЖА

Кожные изменения у больных диабетом могут быть связаны с поражением крупных или мелких сосудов, метаболическими нарушениями (например, гипертриглицеридемией) и инфекцией [177].

Рис. 10—43. Диабетический липоидный некробиоз. Повреждение проявляется бляшкоподобными пятнами в претибиальной области с блестящей атрофичной поверхностью, центром красно-коричневого цвета, постепенно приобретающим желтый цвет, телеангиэктазией сосудов и участками изъязвлений, покрытыми коркой (предоставле-

но I. Braverman).

Нечастым, но очень характерным повреждением является диабетический липоид-

том числе каротина) (рис. 10—43). В центральной части повреждения нередко наблюдаются покрытые корочкой изъязвления и расширенные кровеносные сосуды. Размеры бляшек варьируют от 0,5 до 15 см; они часто выглядят плоскими эритематозными медленно расширяющимися пятнами. Более чем в 90% случаев эти повреждения локализуются на голени (в претибиальной области). У женщин они встречаются в 3 раза чаще, чем у мужчин. Гистопатологические изменения, сопровождающие диабетический липоидный некробиоз, характеризуются микроангиопатией, наблюдающейся и в других тканях. При этом отмечается вторичный некроз коллагена. У некоторых больных кожные изменения опережают клинические проявления диабета, причем в редких случаях не удается выявить даже нарушения глюкозотолерантности.

Диабетическая дермопатия проявляется крупными, атрофичными, гиперпигментированными шелушащимися пятнами, которые начинаются с появления красно-коричневых

папул. Эти повреждения почти всегда локализуются в претибиальной области. Неизвестно, являются ли они следствием микроангиопатии.

У больных диабетом с выраженной гипертриглицеридемией могут встречаться ксантоматозные высыпания. Эти повреждения неотличимы от наблюдаемых при семейных или первичных гипертриглицеридемических состояниях и проявляются красно-желтыми папулами с эритематозным основанием, локализующимися главным образом в области локтевых суставов, на ягодицах и задних поверхностях бедер. У больных диабетом при этом нарушения обмена веществ обычно почти не компенсированы (выраженная гипергликемия и исхудание), а дополнительным проявлением имеющейся у них гипертриглицеридемии служит липемия сосудов сетчатки. Повышение уровня холестерина в плазме при нормальной концентрации триглицеридов (т. е. увеличение содержания липопротеинов очень низкой плотности) не вызывает ксантоматозных высыпаний.

ИНФЕКЦИОННЫЕ ОСЛОЖНЕНИЯ

Больные диабетом особенно подвержены различного рода инфекционным заболеваниям и не потому, что они чаще заражаются, а потому, что их организм хуже борется с попавшей инфекцией, чем организм здоровых людей. Например, у большинства здоровых лиц периодически могут появляться фурункулы, но они обычно не прогрессируют до карбункулов или диссеминированного фурункулеза, тогда как у больных диабетом такая динамика является правилом. Бессимптомная бактериурия у больных диабетом встречается не чаще, чем у лиц контрольных групп, независимо от того, исследуют госпитализированных больных или наблюдаемых в амбулаторных условиях пациентов, но наиболее быстро прогрессирующая стадия пиелонефрита — некротизирующий папиллит — обнаруживается почти только у больных диабетом и лиц с обструктивными поражениями мочевого тракта. У больных диабетом бактериемия является более частым осложнением инфекций мочевого тракта, чем у лиц, не страдающих диабетом.

При диабете инфекция относительно непатогенными организмами может принимать прогрессирующие и угрожающие формы течения. Например, Е. coli может вызвать картину газовой гангрены. У больных диабетом быстрее прогрессирует туберкулез, причем на течение туберкулезной инфекции слабо влияет лечение диабета, по крайней мере профилактика кетоацидоза. Несмотря на компенсацию диабета под влиянием противотуберкулезного лечения, прогноз туберкулеза при диабете менее благоприятен, чем в его отсутствие.

Грибы-сапрофиты из отряда Mucorales у больных диабетом могут вызывать прогрессирующий и обычно приводящий к смерти мукормикоз. Как правило, процесс начинается с околоносовых пазух и распространяется на глазницу и полость черепа, вызывая неврологические нарушения и в конце концов смерть. Вначале появляются гнойные выделения из полости носа и гангрена слизистой оболочки носа; позднее выявляется односторонняя офтальмоплегия и экзофтальм, свидетельствующие о поражении глазницы. Примерно у 1/3 больных обнаруживается гематогенное вовлечение в процесс сердца, почек и других органов. Грибы могут поражать и легочную ткань (куда они попадают обычно с воздухом) или, кожу. Грибковую инфекцию иногда можно ликвидировать с помощью амфотерицина В и тщательной компенсации диабета [178].

Что касается механизмов, обусловливающих более тяжелое течение инфекционных процессов при диабете, то в настоящее время отсутствуют данные, указывающие на нарушение образования антител; однако нарушается мобилизация воспалительных клеток, а у больных с диабетическим кетоацидозом отчетливо нарушается и фагоцитарная функция лейкоцитов [179]. Даже в отсутствие кетоза при диабете выявляются признаки нарушения фагоцитоза и активности клеток-киллеров. Причины таких нарушений неизвестны. Гипертонические растворы in vitro препятствуют фагоцитозу, но степень требующейся для этого гиперосмоляльности настолько велика (около 400 мосмоль, или 7000 мг/л глюкозы), что этим фактором обычно можно пренебречь. Определенную роль несомненно играют ацидоз и дегидратация. Все эти наблюдения оправдывают вывод о том, что прогрессирование инфекции можно, вероятно, ограничить путем тщательной компенсации диабета.

диабету, базальная мембрана оказалась утолщенной у больного близнеца, но не была изменена у здорового [152]. Результаты обследования индейцев Пима также свидетельствуют в пользу той точки зрения, что утолщение базальной мембраны мышечных капилляров появляется после развития явного диабета, а не опережает его [185].

Хорошо известно, что независимо от состояния базальной мембраны мышечных капилляров клинические признаки поражения капилляров сетчатки и почечных клубочков зависят от длительности течения диабета. Изучение биоптатов показало также, что гистологические изменения в почках отсутствуют в течение не менее 2 лет после развития инсулинозависимого диабета [153, 161]. Важные данные в пользу «метаболической» гипотезы получены и при обследовании больных вторичным диабетом (хронический панкреатит), а также больных первичным диабетом, которым была пересажена почка здорового донора, У больных хроническим панкреатитом и вторичным диабетом наблюдали узелковый и диффузный гломерулосклероз [186], а в здоровых почках, трансплантированных больным диабетом, гиалиноз артериол развивается чаще, чем в почках, трансплантированных лицам, не страдающим диабетом [165]. Аргументы, выдвигаемые против этих наблюдений, заключаются в том, что гломерулопатия при вторичном диабете встречается достаточно редко, чтобы ее можно было уподоблять той, которая сопровождает первичный диабет [187], и что гиалиноз артериол в трансплантированных почках не идентичен диабетическому гломерулосклерозу.

ИЗУЧЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА

Вторым подходом к решению вопроса о патогенезе осложнений диабета является изучение метаболизма в пораженных тканях (базальной мембране, периферических нервах). Такие исследования направлены на поиски метаболического звена, связывающего инсулиновую недостаточность и/или гипергликемию с осложнениями диабета [188]. Beisswenger и Spiro [189] сообщили о большем содержании оксилизина и оксипролина, а также глюкозы и галактозы в базальной мембране капилляров у больных диабетом (аутопсийный материал) по сравнению с таковым у лиц, не страдающих этим заболеванием. Поскольку повышенное содержание глюкозы в гликопротеинах может изменять их форму и ха-

Рис. 10—44. Схематическое изображение предполагаемого механизма, с помощью которого гипергликемия приводит к развитию диабетической нейропатии. а — шваннов-

ская клетка при нормальном уровне глюкозы и миоинозитола в плазме: б — то же при гипергликемии, которая обусловливает высокий уровень глюкозы в клетке, в силу чего накапливаются сорбитол и фруктоза. В ответ на осмотический эффект накопления сорбитола в клетку поступает вода. что приводит к ее набуханию. Показано также предполагаемое конкурентное ингибирование (гипергликемией) транспорта миоинозитола в шванновскую клетку, что .приводит к ее обеднению миоинозитолом (по Clements R. С. «Гг., Diabetes, 1979, 28, 604).

рактер упаковки, было выдвинуто предположение, согласно которому избыточное отложение глюкозы может также изменять проницаемость мембраны и играть роль в патогенезе протеинурии. Кроме того, известно, что отложение глюкозы в базальной мембране не зависит от инсулина, в силу чего можно было бы ожидать, что оно увеличивается по мере повышения уровня глюкозы в крови. Несмотря на привлекательность таких представлений, в ряде последующих работ не удалось подтвердить

факт увеличения содержания глюкозы или оксилизина в базальной мембране почечных клубочков у больных диабетом [153]. Причина такого расхождения результатов неясна.

Изучали также химический состав и синтез миелина в ткани периферических нервов у животных с экспериментально вызванным диабетом. Gabby и соавт. [13] обнаружили повышенное содержание сорбитола в нервной ткани крыс с диабетом. Сорбитол представляет собой полигидроксилированный спирт (полиол), образующийся из глюкозы под действием фермента альдозоредуктазы (см. выше раздел «Углеводный обмен»). Этот фермент присутствует в нервной ткани и его активность не зависит от инсулина и не насыщается при повышенной концентрации глюкозы в крови. Осмотическая теория, предложенная Gabbay и соавт., заключается в том, что накопление сорбитола приводит к набуханию леммоцитов, в силу чего клетки погибают и демиелинизируются (рис. 10—44). Эту гипотезу подтверждают данные, свидетельствующие о снижении содержания сорбитола в нервной ткани под действием инсулинотерапии, а также о том, что ингибиторы альдозоредуктазы могут предупреждать накопление полиолов, как и замедление нервной проводимости у крыс, которым скармливают галактозу.

Однако предположение о набухании леммоцитов не нашло подтверждения при изучении содержания воды в цитоплазматических элементах нервной ткани [155].

В отличие от сорбитола, количество которого увеличивалось, содержание миоинозитола (полиоловое производное циклогексана) у крыс с экспериментальным диабетом снижалось (см. рис. 10— 44). Потенциальное значение этих данных определяется тем, что восстановление содержания миоинозитола путем его добавления к диете восстанавливало скорость проведения возбуждения по нервам у животных с тяжелым диабетом до нормы [190]. Однако при легкой форме диабета у животных содержание миоинозитола в нервах оставалось нормальным, а его добавка к корму не улучшала нервной проводимости. Кроме того, ограниченные данные в отношении человека не подтверждают ни уменьшения содержания миоинозитола в нервной ткани (материал аутопсии), ни закономерного клинического эффекта миоинозитола, получаемого с продуктами питания больными с нейропатией [155]. Интересно, что данные о повышении тканевого уровня миоинозитола привлекались для объяснения патогенеза и уремической нейропатии.

При диабете в нервах отмечались также изменения в содержании и синтезе миелина. Хотя химический состав миелина остается неизмененным, его общее количество у животных с экспериментальным диабетом снижено. Кроме того, уменьшается и включение лейцина в белки миелина, причем при добавлении инсулина in vitro оно увеличивается [191].

К патогенезу осложнений диабета может иметь отношение и тот факт, что у больных диабетом увеличивается количество гликозилированного гемоглобина (см. выше) [147]. Гликозилированные гемоглобины (гемоглобины A1а, A1b и A1c) представляют собой отрицательно заряженные минорные компоненты гемоглобина. Они отличаются от гемоглобина А присутствием глюкозы или глюкозофосфата, присоединенных к

валину на аминоконце -цeпи так, что появляется основание Шиффа, которое подвергается перегруппировке Амадори с образованием более стабильной кетоаминной связи (Рис. 10—45). Реакция конденсации глюкозы с остатком валина протекает без участия ферментов и зависит от окружающей концентрации глюкозы. Так, при недостаточно компенсированном. диабете общее содержание гемоглобина A1 превышает 12%, тогда как у здоровых лиц и у больных диабетом с менее выраженной гипергликемией его урвень обычно не достигает 6% [148, 149].. Особого упоминания заслуживают данные, свидетельствующие о том, что гликозилирование гемоглобина не ограничива-

ется аминоконцом -цепи, а захватывает и эпсилон-аминогруппу нескольких лизино-

вых остатков как -, так и -цепи [149]. Кроме того, лизиновые остатки в хрусталике при инкубации его с повышенными концентрациями глюкозы или глюкозо-6- фосфата также подвергаются, неферментативному гликозилированию [192а]. Таким образом, относительная неспецифичность мест гликозилирования позволяет предположить существование более общего феномена, который заключается в том, что гипергликемия обусловливает постсинте-

Рис. 10—45. Химические реакции, приводящие к неферментативному превращению гемоглобина А (НbА) в гликозилированный HbA1c. В первой реакции аминоконцевая

(валин) аминогруппа -цепи НbА конденсируется с глюкозой, образуя основание Шиффа. Затем оно подвергается перегруппировке Амадори с образованием более стабильного кетоамина HbA1с. тическую модификацию различных белков, включающих, возможно, белки базальной мембраны и миелина периферических нервов.

Против этих многочисленныхданных, свидетельствующих о химических изменениях в инсулинонезависимых тканях, говорит отсутствие прямых доказательств причин- но-следственной связи между этими нарушениями и развитием микроангиопатии или нейропатии [182].

Еще одним метаболическим механизмом, с помощью которого дефицит инсулина мог бы обусловливать развитие осложнений диабета, является нарушение секреции гормона роста. У больных при недостаточной компенсации диабета в покое и даже при средней степени компенсации при физической нагрузке наблюдается гиперсекреция гормона роста. При нормализации гомеостаза глюкозы с помощью инсулина эти изменения исчезают [130]. Merimee [192b] обнаружил, что у карликов с дефицитом гормона роста и сосуществующим диабетом не развивается ни микроангиопатия,. ни нейропатия, несмотря на гипергликемию. Учитывая, однако, этиологическую гетерогенность диабета [110—112], неясно, сам ли по себе дефицит гормона роста или ка- кие-либо другие генетические факторы оказывают у больных диабетом карликов защитное действие в отношении хронических осложнений этого заболевания.

ВЛИЯНИЕ ЛЕЧЕНИЯ

Главный вывод из «метаболической» гипотезы заключается в том, что лечение диабета, приводящее к нормализации содержания глюкозы в крови, должно предотвращать сосудистые и неврологические осложнения. К сожалению, данные, полученные при обследовании больных диабетом, недостаточно четки. Обзор ретроспективных исследований зависимости между «контролем» гликемии и осложнениями диабета не сумел выявить четкого положительного эффекта «жесткого контроля» [193]. Более позднее проспективное исследование, имеющее целью показать положительный эффект дробных инъекций суточной дозы инсулина в отношении профилактики ретинопатии, не успело завершиться, как уже было подвергнуто критике со стороны других исследователей [194].

Однако невозможность обнаружить постоянный положительный эффект «жесткого контроля» гликемии в отношении профилактики осложнений диабета еще не обязательно говорит против существования причинно-следственной связи между гипергликемией и этими осложнениями. В настоящее время известно, что уровень глюкозы в плазме здоровых лиц крайне жестко регулируемый параметр, колебания которого в течение суток редко выходят за пределы 700—1200 мг/л [195]. В то же время даже в самых лучших условиях обычное или даже дробное введение инсулина не снижает среднюю суточную концентрацию глюкозы в плазме или ее колебания до нормальных значений [196, 197]. В связи с этим невозможность предупредить развитие осложнений при диабете может отражать неадекватность принятого в настоящее время лечения, а не неотвратимость прогрессирования генетически обусловленных нарушений в кровеносных сосудах и нервах.

При изучении влияния инсулинотерапии на осложнения у экспериментальных животных с диабетом получают более постоянные результаты, но соответствие этих ос-