3 курс / Фармакология / Рациональная_фармакотерапия_Справочник_терапевта_2е_издание_А_И

Первичный склерозирующийгитхолан(ПСХ)- хроническое заболевание печен характеризующееся негнойным деструктивным воспалением, обл фиброзом внутривнепеченочных желчныхтокпров и их сегментарной дилатацией, развитием холестаза,арного билицирроза, портальной гиперт печеночной недостаточности.

Этиология данного заболевания неизвестна. Что касается пат несколько моделей (портальная бактериемия,аяэндотоксепортальн-мия, абсорбция кишечных токсинов, токсичные желчные кислоты, накопление и воздействие меди, вирусная инфекция, ишемическое поврежден иммунитет,леточныйк иммунитет, иммунныефекторныеэф механизмы), но ед объясняющей все клинические симптомынет.

Клиническая картина

Чаще всего заболевание возникает у молодых мужчин. Клиниче развернутой стадии проявляется желтухой, слабостью, лихора массы тела, боли в животе. Длительнониепротекаетзаболевас отсутствием клинических симптомов, на момент установления диагноза объ такие как гепатомегалия, желтуха, спленомегалия, гиперпигм обнаруживаются в 75% случаев (табл. 4.9).

Таблица 4.9. Особенности первичного склерозирующего холангита

Для ПСХ характерно повышение ЩФ, обычно повышена концентра. Повышение сывороточных-аминтрансзнаблюдается у большинства боль правило, не более 5 норм. Основным серологическимя маркером выявление АТ к цитоплазметрофиловнейpANCA. Золотым стандартом в диагностике ПСХ служит ЭРХПГ.обнаруживаютсяПри ЭРХПГ мультифокаль-ные кольцевидные стриктурывнепеченочныхутри желчных протоков, чер с участками нормальногосимптомдиаметрабус или четок.

Гистологическое исследование. Многообразие морфологических изменени обусловленонеравномерностью поражения желчных протоков и слу препятствием для широкого использования биопсии печени.

Лечение

Лечебная тактика при ПСХ такая же, как и при первичном бил Препаратом выбора при ПСХурсодезоксихолеваяявля тся ,кислкотораята назначается в средней терапевтической дозе.

Заболевание печени Вильсона-Коновалова

Болезнь Вильс-Коновалова- редкое наследственное генетическоевание, за основанное на нарушении обмена меди в организме и избыточн различных органах и тканях.

411

Заболевание наследуется -пон-рецесаутосивному типу. Приблизительн распространенность болезни30Вильсона1 000 000.

Основное звеноатгенезап заключается в нарушении выведения мед с желчью, тогда как абсорбция ее не нарушена, что приводит гепатоцитах. Снижение экскреции меди с желчью вызвано дефи отсутствием продукта гена болезнипределяющегоВильсона,транспорт меди аппарат Гольджи и ее последующеежелчьвыделение. в

Накопление меди в клетках ведет к образованию свободных ра процесс перекисного окисленияначинает.Медьнакапливаться первоначаль печени, в связи с чем печеночная манифестация заболевания частойоколо 40% всех случаев. После того, как насыщается п откладываться в другихганах иорсистемах, прежде всего в ЦНС. Кро накопление меди в хвостатом ядре и скорлупе приводит к поя неврологической симптоматики.

Клиническая картина

Заболевание обычно дебютирует в возрасте от 6 до 25 лет. С проявлениями заболевания могут быть неврологические и психи двигательные расстройства, неустойчивое настроение, трудно больных заболевание проявляется гематологическими синдрома гемолитической анемиейложение.Отмеди в десцеметовой мембране рог проявляется формированием -зераколец-ФлейшераКай . В роговице накоплен меди наступает практически одновременно с появлением нейро симптоматики (после насыщения медью печени). Поэтому-Флей-шеракольц может отсутствовать у лиц с печеночной манифестацией забол Вильсона также могут поражаться другие органы и ткани:- поч суставная и эндокринная системы.

Собственно изменения печени многообртазны:с минимальнымиот гепати проявлениями до фульминантного гепатита с гемолизом на фон

Внепеченочные проявления болезни Вильсона могут быть предс виде подсолнуха, голубым (но не цианотичным) прокрашивание меланозом кожиобластив края большеберцовой кости, гемолитичес изменениями мочевого остатка, артритом, остеопорозом,-резистентнымвита рахитом, КМП, гипопаратиреозом, аменореей,-лярной дисфункцией,тестику рабдомиолизом, панкреатитом.

Диагностика

Скрининга болезнь Вильсона-Коновалова должен проводиться у детей от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточны проявления фульми-нантной печеночной недостаточности, хроническ ЦП, неврологические нарушенияустановленнойне этиологии,-негативнуюКумбс гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнезпо бол Коновалова. Диагностика базируется на комбинации клиническ лабораторного обследования и -генетическогомолекулярно тестирования.

Точный диагноз болезни-КоноваловаВильсона можно установить на основ критериев.

■ Кольцо Кайзера-Флейшера (выявляет окулист при осмотре с испол щелевой лампы)- следует иметь в виду, что у 50% пациентов с бо кольцосуотствует, а при первичном билиарном холангите выявл пациентов.

412

■Отчетливое снижение концентрации-рулоплазминаце (<20 мг/дл).

■Повышенная суточная экскреция меди с мочой (>100 мкг).

■Увеличение содержания меди в ткани печениг сухого(>250вещества)мкг на 1.

■Молекулярно-генетическое тестирование с целью выявленияАТР7В. мута

Лечение

Диета направлена на уменьшение поступления меди в организм исключаются продукты с высоким содержанием меди (баранина, рыба, ракообразные, шампиньоны,-салат,крессщавель,-порей,лук редис, бобов орехи, чернослив, каштаны, шоколад, какао, мед, перец), ис ионизированная или дистиллированнаявод.а

Препаратом выбора являетсяD-пени-цилламин. Начальная доза обычно соста 500 мг/сут с постепенным повышением-2000еемг/сутдо 1500и более при ус хорошей переносимости. Поддерживающая доза препарата/кг/сутсоста. ПосколькуD-пеницилламин является специфическим антагонистом п больному назначают витамин6 по 25 мгВ ежедневно. Коррекция дозы пр производится по мере снижения уровня экскреции меди с мочо

При непереносимости-пеницилламинаD ожном использоватьцинка сульфатили

цинка ацетат по 50 мг 3 р/день, строго за 1 ч до еды или п

Дефицит α-антитрипсина

Дефицит-антитрипсинаα- генетическиетерминированноед заболевание, вы недостаточностью А1АТ в сыворотке крови и проявляющееся в эмфиземы легких, поражения печени и сосудов.

Тип наследования- аутосомно-к до-минантный.

Точная распространенность дефицита А1АТ вуляцийбольшинстнеизвестна,поп многих лиц он остается-гностированнымнедиа .

По данным Европейского легочного фонда, в странах Европы р дефицита А1АТ варьирует в пределах-2500 новорожденным,1: 1800 что сост порядка 125 тыс. человек.

В настоящее время поражение печени связывается не с «протеол активностью», которая характерна для поражения легких и ра как модель повреждения печени, а с самимα1-АТ внаткоплениеманипечени. Пр фенотипеPiZZ мутантныйα1-АТ полимеризуется в эндоплазматическом рет что делает невозможным его экскрецию и приводит-патоцитек накоплен. Факторами, способствующими полимеризации и накоплению мута ткани печени, являются повышение температуры теладацииα1-АТугнете.

Клиническая картина

Как при большинстве других наследственных заболеваний, кли дефицита А1АТ сильно варьируют и зависят от факторов окруж клинических проявлений дефицита А1АТ у взрослых преобладаюформы.

Наиболее типичны эмфизема, ХОБЛ, рецидивирующий-обструктивныйбронхо синдром. Кроме того, ряд исследований указывает на связь д образованием бронх-зов,эктаБА, повторными пневм-ониями,патическимиди фиброзом, развитием ракаПервымлегкихпроявлением. болезни или ослож уже известного заболевания может быть спонтанный пневмотор распространенности клинической формой дефицита А1АТ являет печени. Поражение печени у лиц с фенотипом PI*ZZвдетскомчасто деб

413

возрасте и может как носить субклинические формы, так и пр заболевания с развитием цирроза. Частота развития увеличив составляет 3% среди пациентов -50%до -20у пожилыхлет30. При дефиците редконаблюдается одновременно выраженное поражение легких и

Диагностика

Диагноз устанавливается на основании определенияα1-АТфенотипав сыворотке крови. Пренатальная диагностика основана-тическойна анал жидкости: в норме активнα1-АТ состьавляет в ней 10% активности в с

Гистологическая картина

Морфологические изменения в печени зависят от стадии забол новорожденных отмечаются следующие изменения: гигантские к умеренный стеатоз, портальныйпролифефиброз,ация желчных протоков. П дальнейшем прогрессировании заболевания развивается выраже фиброз и ЦП. Характерными признакамиα1-АТ являются:дефицита агрегация эозинофилов и наличиеPAS-положительных диастазорезистентных глоб эндоплазматическом ретикулуме перипортальных гепатоцитов.

Лечение

Специфическая терапия не разработана. Диагнозα1-АТ являетсядефицита показанием к трансплантации печени. Показатели пятилетней составляют 83% у детей и 60% у взрослых.

Для уменьшения прогрессирования эмфиземы легких наα1-фоне дефиц АТ наиболее важным мероприятием является отказ от курения. легких применяют донорский-инженерныйили генноα1-АТ. При изолированном поражении печени его применение нецелесообразно.

Литература

1.Арутюнов Г.П., Мартынов А.И., Спасский А.А. Руководство по внутренней медицине. 2015. С. 343-346.

2.Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Сурков А.Н. и др. Клинические рекомендации. Нарушение обмена меди (болезнь Вильсона) у детей. 2016. С. 1-36.

3.Винницкая Е.В., Абдулхаков С.Р., Аб-дурахманов Д.Т. и др. Актуальные вопросы диагностики и лечения первичного склерозирующего холангита (по материалам Российского консенсуса по диагностике и лечению первичного склерозирующего холангита. М., 2018 г.) // Терапевтический архив. 2019. Т. 91, № 2. С. 8-15.

4.Винницкая Е.В., Сандлер Ю.Г., Кей-ян В.А. и др. Кожный зуд при хронических холестатических заболеваниях печени // Альманах клинической медицины. 2017. Т. 45, № 5. С. 366-376; doi: 10.18786/2072-0505-2017-45-5366-376.

5.Диагностика и тактика ведения первичного билиарного холангита: клинические рекомендации EASL. European Association for the Study of the Liver (EASL) // Journal of Ηepatology. 2017. Vol. 67. P. 145-172.

6.Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маев-ская М.В. и др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. 2013. С. 1-20.

7.Ивашкин В.Т., Широкова Е.Н., Маев-ская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и российского общества по изучению печени по диагностике и лечению холестаза // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатоло-гии и колопроктологии. 2015. № 2. С. 41-57.

414

8.Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., Маевская М.В. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Российского общества по изучению печени по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом В // РЖГГК. 2014. № 3. C. 58-88.

9.Райхельсон К.Л., Пальгова Л.К., Кондра-шина Э.А. и др. Лекарственные поражения печени. Клинические рекомендации для врачей. 2018. С. 32-38.

10.Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитом С. 2017.

96с.

11.Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В. Внутренние болезни. Печень, желчевыводящие пути, поджелудочная железа: учебное пособие. 2013. С. 382-407.

12.Циммерман Я.С. Первичный билиар-ный цирроз печени: современные представления // Клиническая медицина. 2015. Т. 93, № 7. С. 5-14.

13.Ющук Н.Д., Климова Е.А., Знойко О.О. и др. Вирусные гепатиты. Клиника, диагностика, лечение. 2012. С. 6-7; 84-94.

Алкогольная болезнь печени

Алкогольная болезнь печени- клинико(АБП)-мор-фологическое понятие, включающее несколько вариантов повреждения паренхимы печен злоупотребления алкоголем, от стеатоза до алкогольного геп приводящего к развитиюпоследовательных -стадийфиброза, ЦП и -гепато целлюлярной карциномы.

Эпидемиология

По данным европейских исследований, потребление алкоголя я 3,8% общей летальности (11,0% среди мужчин и 1,8% среди же инвалидности. Согласноицельнымпр статистическим исследованиям в Р каждый второй россиянин старше 18 лет имеет проблемы с алк развития алкогольных висцеропатий. В 2017 г. официальная з алкоголизмом в России составила 1304,6нуютысцифру.человек. Точ распространенности алкоголизма, а тем более злоупотреблени крайне трудно. Считается, что количество указанных лиц сос 5 и 20% общего числа населения Российской Федерации.

Этиология и патогенез

Суточнаязадо40 г и более ассоциируется с развитием алкоголь Ежедневное потребление алкоголя-80 для60мужчин и 20 г для женщин значительно повышает риск развития ЦП. Алкоголь является п случаев фиброза печени.

Факторы, определяющиеарактерх повреждения печени, следующие: ко длительность употребления алкоголя, тип употребляемых спир генетическая предрасположенность, женский пол, этническая инфицирование HBV и HCV.

Попадая в организм,этанолокисляется до ац-дегидаталь при участии фермен алкогольдегидрогеназы (АДГ) и далее, посредством ацетальде-зы (АлДГ), до ацетата. Меньшаяа часть(10-15%)этанолокис яется до ацетальде микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума-сомальногосистемо этанолового окисления (МЭОС), вовлекая в процесс цитохром ацетальдегида в результате метаболизма этанолаиемАДГподи воздейсМЭОС

415

обуславливает значительную часть токсических эффектов. К н перекисно-г окисления липидов, подавление репарации ДНК, про снижение уровня глутатиона, стимуляция продукции суперокси разобщениесленияоки и фосфорилирования, стимуляция синтеза ко

Клинические формы

По клинической классификации в структуре АБП выделяют три (клинико-м рфологические варианты), которые являются ее после стадиями: стеатоз печени,кий хроничесгепатит (стеатогепатит) и ЦП.

Алкогольный стеатоз печени

Стеатоз (жировой гепатоз) представляет собой начальную ста наблюдается -90%у60людей, злоупотребляющих алкоголем. Это ран обратимая (при условии прекращения приемая алкогольногоспиртного)стади поражения печени. При продолжении злоупотребления алкоголе предрасположенных людей стеатоз прогрессирует-атогепатит в(хроническисте алкогольный гепатит). Может протекать бессимптомно и обнар при обследовании. В альтернативных случаях пациенты указывают дискомфорт и тупую боль в правом подреберье или эпигастрии пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным крае показатели без существенных отклоненийы,приУЗИотвыявляетсянорм характернаярэхогеннаягипе структура паренхимы печени. В сложны диагноз подтверждается гистологически.

Острый и хронический алкогольный гепатит

Острый алкогольный гепатит. Выделяют латентную, желтушную, холест и фульминантную формы. Развивается лишь у немногихзлоупотребляющихлюдей, спиртным, по разным данным,-15% случаев8 .

Латентная форма алкогольного гепатита протекает-либо самостоятельнобез какой клинической картины и диагностируется по повышениюМогут иметьтрансам место неспецифические жалобы, такие как снижение аппетита, неустойчивый стул, тяжесть в правом подреберье. Для подтве необходима гистологическая верификация.

Желтушная форма- н иболее часто встречающийсяациентавариант.отмечаютсУ п анорексия, выраженная слабость, тошнота, рвота, тупая боль желтуха, лихорадка. Печень часто увеличена, уплотнена, с г болезненна.

Холестатическая форма наблюдается-13% случаев5 и характеризуется выраженным зудом, желтухой, обесцвечиванием кала, потемнен

наличии лихорадки и боли в правом подреберье необходима ди диагностика с острым холангитом. Достаточно редко на стади отмечаться признаки транзиторортальной гипертензии с развитием а

Фульминантный гепатит отличается нарастающей печеночной эн выраженной желтухой, геморрагическим синдромом, почечной н Смерть наступает обычно в состоянии печеночной ойкомы. Кроме недостаточности, причинами летального исхода могут явиться легких и гипогликемия.

Хронический алкогольный гепатит. Диагностика данной клинической фор целесообразна у больных с нерезко выраженным цитолитическиновоспалительным синдромом, а также гистологическими признакам отсутствии признаков трансформации в цирроз.

416

Алкогольный цирроз печени

ЦП составляет менее 10% общего числа больных АБП. Формиров больных АБП может происходитьии выраженногобезстад воспаления,редкои не диагноз устанавливается только при появлении симптомов дек отмечается наличие всех характерных клинических и биохимич печеночной недостаточности и портальной гипертензии. Симпт появляющиеся на более ранних стадиях заболевания, сохраняют

При объективном осмотре обращают внимание на алкогольные- с печеночные проявления цирроза (сосудистые звездочки, пальм Характерно увеличение печени астоиселезенки,развиваетсяч желтуха. Осл цирроза дополняют клиническую картину заболевания. К ним о гипертензия с отеками, асцитом, варикозным расширением вен (последние часто являются источником кровотечений),недостаточностьпечено коагулопатией и энцефалопатией, спонтанный бактериальный п гепаторенальный синдром.

Гепаторенальный синдром характеризуазотемией,тсяолигурией,емией,г понатр низкой экскрецией натрия с мочой и артериальнойтствиегипотензшока иле каких-либо других причин у пациентов с терминальной стадией этого осложнения без выполнения трансплантации печени очен

Тяжесть цирроза оценивается по-Pughшкале(таблChild.4.10).

Таблица 4.10. Шкала тяжестиозациррпо Child-Pugh

Диагностика и дифференциальная диагностика

Диагностика АБП должна быть комплексной и включать сбор ан клинического состояния, определение структурных (УЗИ, КТ и и т.д.) и функциональных (лабораторная диагностика)е,изменепри необходимости, выполнение биопсии.

Важной задачей при диагностике АБП является сбор алкогольн учетом того, что пациенты, страдающие алкогольной зависимо склонность скрывать злоупотребление спиртными напитками,аны б опросники, позволяющие с высокой достоверностью выявить фа алкоголем. Наибольшей известностью пользуется CAGE (табл.

Таблица 4.11. Анкета-опросник CAGE

C Чувствовали ли Вы когда-нибудь необходимость сократить употребление спиртных напитков?

A Раздражает ли Вас, когда окружающие критикуют Ваше злоупотребление спиртными напитками?

G Ощущаете ли Вы чувство вины после приема алкоголя?

E Трудно ли Вам проснуться на следующий день после приема алкоголя?

Положительные ответы на 2 и более вопросов указывают на скрытое пристрастие к алкоголю

При выявлении положительного результата опросника CAGE рек проведение международного стандартизованного теста AUDIT (

При выполнении лабораторных исследованийать,следуетчто ниучитыводин непрямой лабораторный маркерсамосто

417

ятельно не устанавливает алкогольную этиологию заболевания общего анализа крови часто отмечается макроцитарная анемия дефицита витамина12 фолиевойВ кислоты у ающихлиц, страдалкогольной зависимостью.

Таблица 4.12. Анкета-опросник AUDIT

В биохимическом анализе крови обращает внимание умеренная трансаминаз (обычно не более 6 норм), коэффициент де Ритис АЛТ) обычно превышает 1,5. Уровень билирубина в сыворотке преимущественно за счет прямой фракции, достигая высоких пока холестатической форме.

При холестатической форме алкогольного гепатита многократн активность ГГТП, иногда вместе с ЩФ (синтез ЩФ не стимулир Диагностически значимымется являповышение концентрации ГГТП с ее последующим снижением на фоне воздержания от приема алкого

418

При циррозе и тяжелом течении алкогольного гепатита нараст маркеры печеночной недостаточности. Наблюдаются тромбоцито гипертриглицеридемия, гиперам-мониеия,гиперурикемия (ГУ), повышенн креатинина, нарушения электролитного баланса-покалие(гипомагниемиия)в сыворотке крови,-лопатиякоагу (МНО ≥1,5), гипопротеинемия вследст белково-синтетиче-ской функциинипечеи повышение уровня-глобулиновγ сыворотки крови. При выраженном воспалительном процессе в

лейкемоидные реакции,-трофильныйней лейкоцитоз-20×10до9/л,15 повышение СО до 40-50 мм/ч. Значительно повышена концентрация сывороточно

Среди инструментальных методов диагностики АБП наиболее ра УЗИ способно качественно определить наличие стеатоза, цирр остальным методам в специфичности. Метод транзиентной элас давать погрешности вследствиеточечного определения упругости печен без оценки состояния паренхимы в целом, однако при асците получить невозможно. Эластография печени сдвиговой волной контрастированием, МРТ,-резонанснаямаг итноэластометрия достаточно чет характеризуют изменения всего органа и позволяют определит оценить степень портальной гипертензии и выявить субклинич дают представления об этиологии процесса. Наиболее чувстви информативным методом является-резонанснаямагнитно спектроскопия- . Эт инвазивное исследование не несет лучевой нагрузки, позволя химический состав органа, но и протекающие метаболические Однако в настоящее времялодоступенметод мавозможно,и, получит распространение в будущем.

Дополнительным методом инструментального исследования явля проводят для выявления варикозного расширения вен пищевода портальной гастропатии-но-геморрагический(эрозивгастрит). Она дает возмо оценить риск развития кровотечения при циррозе. Кроме того аноректальных варикозных узлов применяют ректоскопию.

Биопсия печени подтверждает наличие поражения, устанавлива большинстве случаяхляетпозвоподтвердить его алкогольную этиолог

Дифференциальная диагностика

В первую очередь необходимо проводить дифференциальную диа неалкогольным стеатозом -гепатитом,илистеато развивающимся на фоне избыточной массы тела, СД и т.д.гольногПомимо неалкостеатза, целесооб дифференциальная диагностика с другими заболеваниямипечен дящих путей. С этой целью необходимы тщательный сбор анамн установление этиологии заболевания и использование специфи серологических маркеров. Важно отметить, что при цирротическо печени необходимо исключить -первичныйпатоцеллюлярныйге рак (обязател определяют уровень-фетопротеина)α или ее метастатическое пораже

Фармакотерапия

Важным и обязательным усвловиемяется яполный отказ от употреблени без чего прогрессирование заболевания почти неизбежно.

Важным компонентом лечения является адекватное поступление веществ. Энергетическая ценность диеты должна быть не мене содержанием белка 1 г на 1 кг массы тела и достаточным кол

419

Рис. 4.1. Общая схема лечения алкогольной болезни печени

(в составе продуктов или мультивит-ных препаминратов). При анорексии применяется энтеральное зондовое илипитаниепарентеральное.

Препаратами выбора при лечении на начальной стадии являютс производные дезоксихолевойЭссенциальныекислоты:фосфолипиды внутрь во время еды 600 мг 3 р/сут, 3-6 мес

или

420