3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики
.pdfРисунок 39.
Усредненные фармакокинетические профили олмесартана.
а
б
Примечание: а) фармакокинетические профили исследуемых препаратов (T1 и T2); б) фармакокинетические профили препаратов сравнения (R1 и R2).
Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax олмесартана находиться в районе 2 часов после приема, значения Cmax находились на уровне 400 нг/мл для дозировки 20 мг и 1000 нг/мл для дозировки 40 мг.
Аналитическую методику определения олмесартана следует планировать с учетом НПКО менее 20 нг/мл или 50 нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 2 – 25 нг/мл, т.е. условие 5% от Cmax было выполнено).
Период полувыведения олмесартана составляет 10-15 часов [264, 333, 334], поэтому при выборе точек забора образцов крови для фармакокинетического анализа следует учитывать общую длительность 72 ч (т.к. для препаратов с немедленным высвобождением и быстрой абсорбцией отбор образцов крови более 72 ч не требуется), и более частый отбор образцов крови
231
в диапазоне времени достижения Сmах (около 2 ч). Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения должен быть 7 дней.
Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности для Cmax были 8,83% и 14,38%,
для AUC0-t - 6,91% и 11,96%. Данные научных публикаций результатов исследований биоэквивалентности препаратов, содержащих олмесартана медоксомил, подтверждают наши предположения о невысокой вариабельности препаратов олмесартана (см. таблицу 154) [55, 372].
Таблица 154. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности олмесартана.
Источник |
Количество |
CVintra AUC0-t, % |
CVintra Cmax, % |
||
субъектов |
|||||
|
|
|
|
||
Фармакокинетика и биоэквивалентность двух |
39 |
15,17 |
15,24 |
||
препаратов олмесартана 20 мг [272] |
|
|
|
||
Публичный отчет голландского регулятора с |
39 |
19,00 |
25,00 |
||
оценкой исследования |
биоэквивалентности |
|
|
|
|
олмесартана34 |
|
|
|
|
|
Фармакокинетические |
характеристики и |
40 |
14,90 |
19,62 |
|
биоэквивалентность |
олмесартана |
|
|
|
|
медоксомила/гидрохлоротиазида у здоровых |
|
|
|
||
Корейских добровольцев [242] |
|
|
|
||
Публичный отчет датского регулятора с |
30 |
10,89 |
13,14 |
||
оценкой исследования |
биоэквивалентности |
|
|
|
|
олмесартана35 |
|
|
|
|
|
Публичный отчет испанского регулятора с |
36 |
16,44 |
18,81 |
||
оценкой исследования |
биоэквивалентности |
|
|
|
|
олмесартана36 |
|
|
|
|
Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности.
«Пулирование» объединенных данных результатов 2 исследований поступивших в ФГБУ
«НЦЭСМП» Минздрава России и 5 исследований, по данным научных публикаций, олмесартана медоксомила продемонстрировали, что значение CVpooled Cmax составило 17,87% (верхняя граница доверительного интервала 18,66%) и CVpooled AUC0-t составило 14,71% (верхняя граница доверительного интервала 15,36%). Таким образом, препараты олмесартана медоксомила можно считать не высоковариабельными, для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности 19%.
Всего в исследованиях олмесартана в статистический анализ были включены данные от
44 субъектов, из которых 34 было мужского пола и соответственно 10 женского пола. Из двух исследований только в одном исследовании участвовали субъекты обоего пола. В связи с
34Public Assessment Report Olmesartan medoxomil. EU-procedure number: NL/H/3128/001-003/DC. [Электронный ресурс] // Heads of medicines agencies. URL: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/NL_H_3128_001_PAR.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
35Public Assessment Report Olmesartan medoxomil. EU-procedure number: DK/H/2520/001-003/DC. [Электронный ресурс] // Heads of medicines agencies. URL: https://mri.cts-mrp.eu/Human/Downloads/DK_H_2520_003_PAR.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
36Public Assessment Report Olmesartan/Hydrochlorothiazide. EU-procedure number: ES/H/0322/001-004/DC.
[Электронный ресурс] // Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. URL: https://cima.aemps.es/cima/pdfs/ipe/80738/IPE%2080738.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
232
недостаточным количеством данных анализ взаимосвязи «пол - готовая ЛФ» (разности отношений геометрических средних T/R ФК параметров Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин),
влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился.
Проведен сравнительный анализ параметров ФК Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин после приема олмесартана. Были обнаружены статистически значимые гендерные различия обоих параметров - у женщин средние значения были выше (см. таблицу 155).
Таблица 155. Гендерные различия фармакокинетики олмесартана (распределение близко к
нормальному).
|
|
Пол |
Количест во |
Среднее |
Станд. отклонен ие |
Станд. средняя ошибка |
Т критерий |
Степени свободы |
значимос ть (двухстор онняя) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мужчины |
20 |
6,788 |
0,234 |
0,052 |
-2,973 |
38 |
0,005 |
|
LnCmax |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
20 |
7,004 |
0,223 |
0,050 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
№2 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
мужчины |
20 |
8,656 |
0,298 |
0,066 |
-2,676 |
38 |
0,011 |
|
|
|
||||||||
|
LnAUC0-t |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
20 |
8,855 |
0,144 |
0,032 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.
В данном исследовании показано наличие статистически значимых различий для обоих ФК параметров у мужчин и женщин после приема воспроизведённого препарата (см. таблицу
156). Для референтного препарата статистически значимых различий Cmax и AUC0-t у мужчин и женщин не выявлено (см. таблицу 157).
Таблица 156. Фармакокинетические различия воспроизведенного препарата олмесартана.
|
|
N |
Среднее |
Станд. |
Станд. |
Т |
знач. |
|
|
|
|
отклонение |
средняя |
критерий |
(двухсторонняя) |
|
|
|
|
|
ошибка |
|
|
lnCmax |
мужчины |
10 |
6,777 |
0,280 |
0,088 |
-2,250 |
0,037 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
10 |
7,017 |
0,185 |
0,058 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LnAUC0-t |
мужчины |
10 |
8,626 |
0,313 |
0,099 |
-2,439 |
0,025 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
10 |
8,882 |
0,109 |
0,034 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таблица 157. |
|
Фармакокинетические различия референтного препарата олмесартана. |
||||||
|
|
N |
Среднее |
Станд. |
Станд. |
Т |
знач. |
|
|
|
|
отклонение |
средняя |
критерий |
(двухсторонняя) |
|
|
|
|
|
ошибка |
|
|
lnCmax |
мужчины |
10 |
6,799 |
0,194 |
0,061 |
-1,844 |
0,082 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
10 |
6,991 |
0,266 |
0,084 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
lnAUC0-t |
мужчины |
10 |
8,687 |
0,297 |
0,093 |
-1,297 |
0,211 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
10 |
8,828 |
0,174 |
0,055 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Таким образом, для воспроизведенного ЛП показаны статистически значимые различия у
мужчин и женщин.
233
Из двух исследований только в одном исследовании участвовали субъекты обоего пола. В связи с недостаточным количеством данных анализ взаимосвязи «пол - готовая ЛФ» (разности отношений геометрических средних T/R фармакокинетических параметров Cmax и AUC0-t у
мужчин и женщин), влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился.
В одном исследовании БЭ препаратов олмесартана, с участием субъектов обоего пола, выявлены статистически значимые различия параметров Cmax и AUC0-t - у женщин средние значения были выше.
Препараты олмесартана не являются высоковариабельными, при планировании и оценке результатов исследований БЭ следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.
Телмисартан
Телмисартан - современное антигипертензивное лекарственное средство, из группы антагонистов рецепторов ангиотензина II. Быстро всасывается после приема внутрь, период полувыведения более 20 часов. Имеются гендерные различия Cmax и AUC (выше у женщин), также показана не линейность ФК (особенно для Cmax) при приеме различных дозировок37.
Проведен анализ результатов 7 исследований БЭ. Во всех исследованиях БЭ изучалась дозировка телмисартана - 80 мг. В качестве препарата сравнения во всех исследованиях был референтный препарат Микардис® в соответствующей дозировке37,38.
Все исследования были выполнены с простым перекрестным дизайном, в двух периодах, двух последовательностях, при однократном приеме исследуемого препарата и препарата сравнения натощак. Количество здоровых добровольцев в исследованиях варьировало от 36 до
85. В большинстве исследований длительность забора образцов крови для ФК анализа была 72 ч или более (Приложение №1). Среднее время достижения максимальной концентрации исследуемого и референтного препаратов составило 1,33± 0,50 и 1,12±0,44, соответственно (см.
таблицу 158) [76].
В проанализированных исследованиях для определения концентраций телмисартана
использовался аналитический метод — высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ)
с масс-спектрометрической детекцией, тандемной масс-спектрометрической и
37Микардис®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000000000/%D0%9F_N015387_01[2013]_3.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
38Summary of product characteristics Micardis®. [Электронный ресурс] // European Medicines Agency. URL: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/micardis-epar-product-information_en.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
234
флуориметрической детекцией. В зависимости от использованного аналитического метода
НПКО варьировал от 0,5 до 10 нг/мл (Приложение №1).
Таблица 158.
Усредненные фармакокинетические параметры телмисартана.
№ |
Cmax T, |
Cmax R, |
AUC0-t T, |
AUC0-t R, |
tmax T, ч |
tmax R, ч |
|
нг/мл |
нг/мл |
нг*ч/мл |
нг*ч/мл |
|
|
1 |
424,93 |
440,65 |
2107,95 |
2133,27 |
1,62 |
1,27 |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
205,78 |
222,67 |
1051,73 |
1177,79 |
1,16 |
1,22 |
|
|
|
|
|
|
|
3 |
346,96 |
342,63 |
1336,65 |
1333,19 |
1,07 |
0,98 |
|
|
|
|
|
|
|
4 |
366,92 |
383,36 |
1541,57 |
1474,95 |
1,12 |
0,99 |
|
|
|
|
|
|
|
5 |
416,12 |
453,44 |
1509,57 |
1535,73 |
1,07 |
0,99 |
|
|
|
|
|
|
|
6 |
216,68 |
218,09 |
1211,51 |
1233,05 |
1,33 |
1,28 |
|
|
|
|
|
|
|
7 |
357,65 |
351,03 |
1922,12 |
1816,98 |
1,17 |
1,09 |
|
|
|
|
|
|
|
Mean |
333,58 |
344,55 |
1525,87 |
1529,28 |
1,15 |
1,12 |
|
|
|
|
|
|
|
SD |
88,53 |
94,42 |
377,66 |
341,64 |
0,57 |
0,14 |
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение.
Усредненные значения концентраций телмисартана после приема исследуемых и референтных препаратов всеми субъектами, включенными в рассмотренные исследования, объединили и привязали к смоделированному графику времени отбора проб крови (объединены все не дублирующиеся точки отбора). Соответствующие ФК профили представлены на рисунке
40 [76]. По горизонтальной оси указаны объединенные временные точки всех семи проанализированных исследований, по вертикальной оси указаны концентрации телмисартана в указанных временных точках.
Рисунок 40.
Усредненные фармакокинетические профили телмисартана.
а
235
б
Примечание: а) фармакокинетические профили исследуемых препаратов; б) фармакокинетические профили препаратов сравнения; Т1-Т7 и Р1-Р7 – нумерация исследований биоэквивалентности, вошедших в анализ.
Полученные результаты позволяют судить о том, что tmax телмисартана находиться в диапазоне 1-1,5 часа после приема, средние значения Cmax находились на уровне 340 (±90) нг/мл.
Аналитическую методику определения телмисартана следует планировать с учетом НПКО менее 17 (±4,5) нг/мл (в рассмотренных исследованиях НПКО был в диапазоне 0,5 – 10 нг/мл, т.е. условие 5% от Cmax было выполнено).
Период полувыведения телмисартана составляет 20 часов [332], поэтому при выборе точек забора образцов крови для ФК анализа следует учитывать общую длительность 72 ч (т.к. для препаратов с немедленным высвобождением и быстрой абсорбцией отбор образцов крови более
72 ч не требуется), и более частый отбор образцов крови в диапазоне времени достижения Сmах
(1-1,5 ч). Период отмывки с учетом длительности периода полувыведения может быть менее 7
дней, однако общепринятый минимальный период отмывки в исследованиях биоэквивалентности составляет 7 дней.
Анализ исследований БЭ телмисартана показал, что телмисартан демонстрировал высокую внутрииндивидуальную вариабельность Cmax в 6 из 7 исследований. Данные внутрииндивидуальной вариабельности представлены в таблице 159 [55, 76, 372].
Таблица 159. Коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана.
№ |
Количество субъектов |
СVintra AUC0-t, % |
СVintra Cmax, % |
|
|
|
|
1 |
85 |
21,94 |
43,27* |
|
|
|
|
2 |
36 |
21,86 |
32,72* |
|
|
|
|
3 |
40 |
27,79 |
33,67* |
|
|
|
|
4 |
59 |
25,24 |
48,35* |
|
|
|
|
5 |
60 |
29,88 |
48,64* |
|
|
|
|
6 |
50 |
19,06 |
29,07 |
|
|
|
|
|
|
236 |
|
№ |
|
Количество субъектов |
СVintra AUC0-t, % |
СVintra Cmax, % |
|
|
|
|
|
7 |
|
40 |
34,39* |
55,34* |
|
|
|
|
|
|
CVpooled, % (верхняя граница ДИ) |
25,69 (26,57) |
42,89 (44,45) |
|
|
|
|
|
|
Примечание: AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови; CVintra – коэффициент внутрииндивидуальной вариабельности; * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность).
Результаты «пулирования» данных 7 исследований телмисартана показали, что значение CVpooled Cmax составило 42,89% (верхняя граница доверительного интервала 44,45%) и CVpooled AUC0-t составило 25,69% (верхняя граница доверительного интервала 26,57%), что говорит о высокой внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана. Для расчета размера выборки следует ориентироваться на значение коэффициента внутрииндивидуальной вариабельности
45%.
Также были рассчитаны коэффициенты внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана для отдельных популяций субъектов мужского и женского пола (см. таблицу 160).
Всего в исследования телмисартана были включены 370 субъектов. Субъекты женского (n=58)
пола были включены всего в 2 исследования телмисартана. В остальных 5 исследованиях включали только субъектов мужского пола (n=312), что, по-видимому, связано с наличием гендерных различий в ФК телмисартана (в 3 и 2 раза большие значения Cmax и AUC0-t у женщин,
соответственно).
Анализ 2 исследований с участием субъектов обоего пола показал, что высокая внутрииндивидуальная вариабельность Cmax и у мужчин, и у женщин, в то время как высокая внутрииндивидуальная вариабельность AUC0-t была обнаружена в 1 исследовании у женщин.
Таблица 160. Данные о внутрииндивидуальной вариабельности телмисартана у мужчин и женщин.
|
М |
Ж |
|
М |
|
Ж |
Ж/М |
Ж/М |
||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Cmax, % |
|
AUC0-t, % |
Cmax, % |
|
AUC0-t, % |
Cmax |
AUC0-t |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
4 |
31 |
28 |
39,02* |
|
22,87 |
56,07* |
|
27,75 |
1,43 |
1,21 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
5 |
30 |
30 |
43,89* |
|
24,15 |
50,42* |
|
38,87* |
1,14 |
1,60 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СРЗНАЧ |
|
|
41,46 |
|
23,52 |
53,25 |
|
33,31 |
1,29** |
1,41** |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СРГЕОМ |
|
|
41,39 |
|
23,51 |
53,17 |
|
32,84 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
СО |
|
|
3,44 |
|
0,90 |
4,00 |
|
7,86 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: Cmax – максимальная концентрация в плазме крови, AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови, М – мужчины, Ж – женщины, Ж/M – отношение значений внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетического параметра у женщин к соответствующему значению у мужчин, СРЗНАЧ – среднее арифметическое значение, СРГЕОМ – среднее геометрическое значение, СО – стандартное отклонение, * - значения, превышающие 30% (высокая вариабельность), ** - значения демонстрируют превышение внутрииндивидуальной вариабельности у женщин в сравнении с мужчинами.
Средние значения вариабельности по 2 исследованиям телмисартана были выше у женщин (53,25±4,00 и 41,46±3,44, соответственно). Значения отношений внутрииндивидуальной вариабельности между женщинами и мужчинами во всех исследованиях составило – 1,29, что говорит о большей внутрииндивидуальной вариабельности у женщин. В отношении параметра
237
была обнаружена аналогичная тенденция (средние значения 33,31±7,86 и 23,52±0,90,
соответственно). Отношение значений вариабельности между женщинами и мужчинами составило 1,41. Выявленные различия внутрииндивидуальной вариабельности Cmax и AUC0-t у
мужчин и женщин были статически не значимы (t=-3,162; p=0,087 и t=-1,750; p=0,326,
соответственно).
Отношение средних T/R для мужчин и женщин в проведенных исследованиях БЭ с участием субъектов обоего пола не выявил случаев клинически значимой разницы отношений средних T/R.
Также для 2 исследований телмисартана провели сравнительный анализ ФК у мужчин и женщин. Сравнительный анализ средних логарифмированных значений ФК параметров Cmax и
AUC0-t показал, что в 2 исследованиях с участием субъектов обоего пола, были обнаружены статистически значимые различия - у женщин средние значения были выше (см. таблицу 161).
Таблица 161. Гендерные различия фармакокинетики телмисартана (распределение близко к
нормальному).
|
|
Пол |
Количест во |
Среднее |
Станд. отклонен ие |
Станд. средняя ошибка |
Т критерий |
Степени свободы |
значимос ть (двухстор онняя) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
№4 |
LnCmax |
мужчины |
62 |
5,257 |
0,658 |
0,083 |
-6,102 |
116 |
<0,0001 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
56 |
6,026 |
0,711 |
0,095 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LnAUC0-t |
мужчины |
62 |
6,895 |
0,779 |
0,099 |
-3,205 |
116 |
0,002 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
56 |
7,296 |
0,545 |
0,072 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
№5 |
LnCmax |
мужчины |
60 |
5,224 |
0,640 |
0,082 |
-8,078 |
118 |
<0,0001 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
60 |
6,224 |
0,713 |
0,092 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
LnAUC0-t |
мужчины |
60 |
6,955 |
0,637 |
0,082 |
-2,512 |
118 |
0,013 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
женщины |
60 |
7,280 |
0,771 |
0,099 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: Ln – натуральный логарифм; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; Cmax – максимальная концентрация в крови.
Таким образом, можно судить, что ФК телмисартана статистически значимо отличается у мужчин и женщин, что подтверждает данные оригинального лекарственного препарата, однако наши наблюдения не позволили подтвердить 2-3 кратное превышение Cmax и AUC0-t у женщин.
Внутрииндивидуальная вариабельность параметров ФК Cmax и AUC0-t у женщин также была выше, чем у мужчин, однако, различия оказались статистически не значимы.
Симуляционные расчёты 90% доверительных интервалов для Cmax и AUC0-t отдельно у мужчин и женщин, для 2 исследований телмисартана с участием субъектов обоего пола, показали не эквивалентные (не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %) результаты в группе мужчин в каждом исследовании (в одном для Cmax и в одном для AUC0-t).
Анализ влияния фактора гендерной принадлежности на частоту выявления высокой внутрииндивидуальной вариабельности ФК параметров и на частоту результатов выявления
238
доверительных интервалов, не укладывающихся в диапазон 80,00-125,00 %, не проводился, в связи с недостаточным количеством данных для анализа.
Препараты телмисартана могут быть включены в Перечень высоковариабельных лекарственных средств (Приложение №3), что требует применения подхода с масштабированием границ БЭ в исследовании с повторным дизайном.
При планировании и оценке результатов исследований БЭ телмисартана следует руководствоваться принципами, описанными в Приложении №2.
3.4.2. Препараты с узким терапевтическим диапазоном
Вальпроевая кислота
Вальпроевая кислота является противоэпилептическим средством. Время достижения максимальной концентрации после приема внутрь пролонгированных таблеток – 6,58±2,23 часа, после приема гранул с пролонгированным высвобождением – 7 часов, для ЛФ немедленного и отсроченного высвобождения значения tmax не приведены3940. Период полувыведения после приема вальпроевой кислоты в лекарственной форме сироп и гранул с пролонгированным высвобождением составляет 12-17 часов 41, после приема пролонгированных таблеток и таблеток, покрытых кишечнорастворимой оболочкой – 15-17 часов42, после приема. Для препаратов вальпроевой кислоты описан порядок проведения терапевтического лекарственного мониторинга.
Проведенный анализ 9 исследований БЭ показал, что во всех рассмотренных исследованиях был выбран стандартный простой перекрёстный дизайн. Препаратом сравнения в большинстве исследований был референтный препарат Депакин® Хроно, изучались различные дозы от 300 до 500 мг. Одно исследование было проведено для ЛФ сироп для дозировки 600 мг, одно исследование проведено в состоянии добровольцев после приема пищи. Период отмывки более чем в половине исследований составил 7 дней, длительность отбора и количество временных точек отбора значительно варьировало в различных исследованиях. Количество субъектов, включённых в статистический анализ параметров ФК, варьировало от 15 до 24 добровольцев. Во всех исследованиях в крови определяли исходное вещество. В качестве
39Депакин®. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001447282/%D0%9F_N012595_01[2019]_0.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
40Депакин® Энтерик. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001446359/%D0%9F_N013995_01[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
41Депакин® Хроносфера. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0001446775/%D0%9B%D0%A1%D0%A0005197_08[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
42Депакин® Хроно. Инструкция по медицинскому применению [Электронный ресурс] // Государственный реестр лекарственных средств. URL: https://grls.rosminzdrav.ru/InstrImg/0000000000/%D0%9F_N013004_01[2019]_1.pdf (дата обращения: 11.05.2020).
239
биоаналитического метода определения аналитов в исследованиях использовали ВЭЖХ МС/МС аналитов или газовую хроматографию, НПКО варьировал в диапазоне 0,469 нг/мл до 1 мкг/мл (1000 нг/мл) (Приложение №1).
Многие исследования вальпроевой кислоты в лекарственных формах с модифицированным высвобождением были проведены без учета актуальных требований к сравнительным ФК исследованиям [56]. Исследования были проведены только натощак и только для одной дозировки.
В результате анализа значений концентраций вальпроевой кислоты были рассчитаны ФК параметры Cmax, AUC0-t, tmax. В таблице 162 представлены усредненные ФК параметры. Из-за значительных различий в точности определения аналитов таблица разделена на две части в зависимости от значений НПКО аналитического метода. В первой части приведены данные исследований с измерениями концентраций вальпроевой кислоты в нг/мл, во второй части - в
мкг/мл. По аналогии представлены графики усредненных ФК профилей на рисунке 41.
Таблица 162. Усредненные фармакокинетические параметры вальпроевой кислоты.
№ |
Cmax T, нг/мл |
Cmax R, нг/мл |
AUC0-t T, нг*ч/мл |
AUC0-t R, нг*ч/мл |
tmax T, ч |
tmax R, ч |
|
|
|
|
|
|
|
1 |
66,81** |
66,48** |
1137,56** |
1177,36** |
3,10** |
3,67** |
|
|
|
|
|
|
|
2 |
51,38 |
51,58 |
1006,76 |
991,36 |
5,69 |
7,27 |
|
|
|
|
|
|
|
4 |
11,60 |
12,85 |
356,69 |
283,19 |
8,75 |
6,94 |
|
|
|
|
|
|
|
5 |
17,85 |
19,13 |
550,72 |
603,18 |
12,00 |
8,97 |
|
|
|
|
|
|
|
Mean |
36,91 |
37,51 |
762,93 |
763,77 |
8,81*** |
7,73*** |
|
|
|
|
|
|
|
SD |
26,50 |
25,71 |
369,62 |
399,83 |
3,16*** |
1,09*** |
|
|
|
|
|
|
|
№ |
Cmax T, мкг/мл |
Cmax R, мкг/мл |
AUC0-t T, мкг*ч/мл |
AUC0-t R, мкг*ч/мл |
tmax T, ч |
tmax R, ч |
|
|
|
|
|
|
|
3 |
66,10* |
67,89* |
1025,56* |
1022,17* |
1,92* |
1,75* |
|
|
|
|
|
|
|
6 |
24,65 |
25,29 |
751,45 |
732,11 |
9,00 |
7,79 |
|
|
|
|
|
|
|
7 |
38,12 |
34,65 |
1147,30 |
1047,75 |
10,46 |
8,42 |
|
|
|
|
|
|
|
8 |
42,13 |
38,63 |
1110,79 |
1135,98 |
7,25 |
6,75 |
|
|
|
|
|
|
|
9 |
19,59 |
18,77 |
508,60 |
471,81 |
9,29 |
7,88 |
|
|
|
|
|
|
|
Mean |
38,12 |
37,05 |
908,74 |
881,96 |
9,00*** |
7,71*** |
|
|
|
|
|
|
|
SD |
18,19 |
18,92 |
272,14 |
274,93 |
1,33*** |
0,70*** |
|
|
|
|
|
|
|
Примечание: Cmax – максимальная концентрация в крови; AUC0-t – площадь под кривой «концентрация время» в интервале времени от 0 до момента t отбора последней пробы крови; tmax – время достижения максимальной концентрации; T – исследуемый препарат; R – референтный препарат; Mean – среднее арифметическое; SD – стандартное отклонение; * - значения получены для ЛФ немедленного высвобождения; ** - значения получены для ЛФ с отсроченным высвобождением; *** - в расчеты не включены значения исследований №1 и №3 (в связи с отличным высвобождением действующего вещества из ЛФ).
240