6 курс / Неонатология / Неонатология_Н_П_Шабалов_7_е_издание_Том_2_2020

*У детей старше 3-4-недельного возраста максимальные уровни коpтизола и АКТΓ определяются в 7-8 ч, минимальные - в 18-20 ч. B вечерние часы уровни коpтизола и АКТΓ не должны превышать 50% утренних.

**АPП и альдостерон исследуют в пробах крови, взятых натощак при горизонтальном положении тела и на фоне диеты с нормальным содержанием натрия.

Таблица 21.10. Уровни андрогенов надпочечников в крови (Тиц Н.У., 1997)

Примечание. ДЭА -дегидроэпиандростерон.

Таблица 21.11. Диагностика врожденной гиперплазии коры надпочечников вследствие недостаточности 11-гидроксилазы

Примечание. Полужирным шрифтом выделены тесты, имеющие основное диагностическое значение.

при кариотипе 46, XX не требует дифференциальной диагностики, но у мальчиков следует исключить кишечную инфекцию, пилоростеноз, сепсис.

Профилактика. Если известно, что оба супруга являются гетерозиготными носителями дефектного гена или один из супругов страдает BΓКН вследствие

Таблица 21.12. Клиническая картина и диагностика редких форм врожденной гиперплазии коры надпочечников

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Клиническая картина. Bедущие симптомы - внутриутробно начавшаяся ги-перандрогения (вирилизация наружных гениталий у девочек и макрогенитосо-мия у мальчиков), хроническая, реже острая недостаточность коры надпочечников. Артериальная гипертензия, резистентная к лечению гипотензивными препаратами, обычно развивается у больных старше 1 года.

Диагностика. Для недостаточности 11-гидроксилазы типичным является повышение уровня 11-дезоксикортизола более чем в 5-10 раз выше верхней границы референтного интервала. Электролитные нарушения на 1-м году жизни выявляют редко, в дальнейшем характерны гипокалиемия, гипернатриемия, гипокалиемия на ЭКΓ (см. табл. 21.11).

Редкие формы ВГКН трудны в диагностике, поскольку необходим анализ широкого спектра гормонов (табл. 21.12).

21.4.3. Врожденная гипоплазия коры надпочечников

Bыделяют несколько генетических типов врожденной гипоплазии коры надпочечников: Х-сцепленная, обусловленная мутацией или делецией гена DAX1 (Xр21.2), аутосомнорецессивная, обусловленная мутацией или делецией гена SF-1 (9q33.3), аутосомнорецессивные формы неуточненной этиологии, аутосомно-доминантная в составе IMAGEсиндрома, обусловленного мутациями гена CDKN1C (11р15.4). B основе патогенеза врожденной гипоплазии коры надпочечников лежит нарушение синтеза всех групп кортикостерои-дов - глюкокортикоидов, минералокортикоидов, андрогенов. Клиническая картина. Манифестация заболевания зависит от степени снижения функции коры надпочечников. Иногда симптомы надпочечниковой недостаточности появляются в первые часы и дни жизни. Ребенок (чаще мальчик) рождается с нормальной массой тела. У большинства больных уже при рождении имеется пигментация сосков, белой линии живота, области наружных гениталий; с возрастом она усиливается и становится более распространенной. Характерны прогрессирующее снижение массы тела, снижение аппетита, вздутие живота, срыгивания, рвота, диарея, адинамия, полиурия. На фоне прогрессирующего эксикоза отмечают: сниженное артериальное давление, тахикардию

(редко - брадикардию), частый слабый пульс, глухость тонов сердца, цианоз, гипостазы на коже, анурию, потерю сознания, судороги, гипотермию, холодный пот, нарушения дыхания. Указанные симптомы прогрессируют в течение нескольких суток, приводя к летальному исходу при от-

сутствии заместительной терапии. При мутациях гена SF-1 и IMAGE-синдроме отмечается неопределенное строение наружных гениталий у больных с карио-типом 46XY, а при IMAGE-синдроме также задержка внутриутробного развития и метафизарные дисплазии.

При более легкой форме клинические симптомы появляются в возрасте старше 1 года: отмечаются задержка роста, снижение прибавок массы тела, гиперпигментация, гиподинамия. Периодически, особенно после профилактических прививок, на фоне интеркуррентных заболеваний и стрессовых ситуаций, прорезывания зубов, появляются боли в животе, рвота, анорексия, жидкий стул, адинамия, снижение артериального давления, обмороки, эпизоды гипогликемии. Типична тяга к соленой пище уже в раннем возрасте (дети предпочитают пить солевые растворы). Любая стрессовая ситуация может вызвать у больных криз острой надпочечниковой недостаточности.

Диагноз основывается на анализе анамнестических, клинических и генеалогических данных. При гормональном обследовании выявляют повышение уровня АКТΓ и активности ренина плазмы, снижение содержания кортизола, альдостерона, андрогенов надпочечников в крови (см. табл. 21.9, 21.10). При острой надпочечниковой недостаточности, как правило, выявляют: гиперка-лиемию, гипонатриемию,

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

На 2-3-и сутки дозу глюкокортикоидов снижают на 30-50%, сокращают кратность введения (каждые 4-6 ч) и далее постепенно переводят больного на поддерживающую терапию (Кортинефф♠ - 50-100 мкг/м2, таблетированный гидрокортизон - Кортеф♠ - 8-15 мг/м2 в сутки, разделенный на 3-4 приема).

На фоне интенсивной гормональной терапии, особенно в сочетании с введением растворов, содержащих натрий, возможно развитие отека мозга, легких, артериальной гипертензии с внутричерепными кровоизлияниями, метаболического алкалоза. По этой причине лечение ОНН проводят при тщательном клиническом и лабораторном контроле (мониторинг артериального давления, уровней натрия, калия и глюкозы, показателей КОС, ЭКΓ, в сыворотке крови каждые 2 ч, динамики массы тела не реже 2 раз в сутки) и своевременно корригируют инфузионную терапию, дозы и частоту введения гормонов. Желательно по возможности раньше переходить на оральную регидратацию и подбирать минимальные дозы препаратов. Примерная схема экстренной терапии при ОНН приведена в табл. 21.14.

Длительный прием глюкокортикоидов в повышенных дозах приводит к развитию синдрома Иценко-Кушинга, проявляющегося задержкой роста, неравномерным ожирением, гипертензией, атрофией мышц, мышечной гипотонией, гипокалиемией и задержкой натрия, гипергликемией.

Если диагноз врожденного заболевания надпочечников поставлен раньше, чем развилась ОНН, лечение начинают с поддерживающих доз глюко- и мине-ралокортикоидов внутрь. 21.5. НАРУШЕНИЯ ФОРМИРОВАНИЯ ПОЛА

Формирование пола. Пол человека определяется совокупностью признаков и включает:

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Для развития вольфовых протоков необходимо воздействие тестостерона, причем важна его высокая локальная концентрация. У плодов мужского пола вольфовы протоки дают начало придатку семенника, семявыносящему и семя-выбрасывающему протокам, семенным пузырькам, которые развиваются к 14-й неделе гестации. При отсутствии тестостерона вольфовы протоки подвергаются регрессу после 10-й недели внутриутробного развития, что и происходит при развитии по женскому типу.

Наружные гениталии развиваются из индифферентной закладки: полового бугорка, половых складок, половых валиков и урогенитального синуса. Для дифференцировки наружных гениталий по мужскому типу необходимо присутствие в тканях-мишенях фермента 5α-редуктазы, которая превращает тестостерон в его более активную форму - 5α-дигидротестостерон (ДТС). У плодов мужского пола после 10-й недели гестации из полового бугорка развивается половой член, из половых складок - проксимальная часть уретры, из половых валиков - мошонка, из материала урогенитального синуса - предстательная железа и

куперовы (бульбоуретральные) железы. Основные этапы, вплоть до образования пенильной уретры, завершаются к 14-16-й неделе внутриутробного развития. В отсутствие 5α-редуктазы, так же как и в отсутствие тестостерона, формирование наружных гениталий происходит по нейтральному - женскому типу.

Дифференцировка наружных гениталий по женскому типу происходит, в основном, на 17- 20-й неделях гестации. Из полового бугорка развивается клитор, из половых складок - малые половые губы, из половых валиков - большие половые губы, из урогенитального синуса - нижние 2/3 влагалища.

После 20-й недели внутриутробного развития у плода мужского пола происходит миграция яичек в мошонку, формирование паховых каналов и у плодов обоих полов - рост и окончательное формирование внутренних и наружных гениталий.

Нарушения формирования пола (НФП) (устаревшее название гермафродитизм) объединяет группу врожденных, различных по этиологии и

патогенезу заболеваний репродуктивной системы, при которых имеется несоответствие одного или нескольких компонентов, определяющих пол. НФП могут быть диагностированы в любом возрасте, но чаще всего при рождении или в периоде полового созревания.

Классификация нарушений формирования пола (Европейский консенсус по ведению интерсексуальных расстройств, 2006)

Нарушения формирования пола, связанные с численными и структурными аномалиями половых хромосом

•45, X - синдром Тернера и его варианты.

•47, XXY - синдром Клайнфельтера и его варианты.

•45, X/46, XY - смешанная дисгенезия гонад, ово-тестикулярное нарушение формирования пола.

•46, XX/46, XY - ово-тестикулярное нарушение формирования пола. Нарушение формирования пола с кариотипом 46, XY

•Нарушения гонадного (тестикулярного) развития.

•Полная реверсия пола (синдром Свайера, чистая дисгенезия гонад с ка-риотипом 46,

XY).

•Неполная дисгенезия гонад (парциальная дисгенезия гонад).

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/

Из НФП с кариотипом 46, ХХ 90% обусловлены избыточной продукцией андрогенов надпочечниками плода женского пола при ВГКН.

Редкой формой нарушения половой дифференцировки, обусловленной аномалией генетического пола, является ово-тестикулярное НФП. При этой форме у одного и того же индивидуума имеются гонады как женского, так и мужского пола, причем в ткани яичников присутствуют фолликулы, а в ткани яичек - семенные канальцы.

Причина ово-тестикулярного НФП не ясна. У больных с мозаичным карио-типом 46, XX/46, XY (химеры) предполагаемая причина - двойное опло-

дотворение одной яйцеклетки. У 80% больных с ово-тестикулярным НФП - кариотип 46, XX. Допускается возможность минимального мозаицизма (присутствие Y-хромосомы только в некоторых линиях зародышевых клеток).

Патогенез. НФП с кариотипом 46, ХY формируется на первом этапе развития репродуктивной системы, когда происходит закладка и дифференциров-ка первичной гонады. Семенники, как правило, недоразвиты в большей или меньшей степени, иногда находят тяжи с вкраплениями клеток Лейдига, чаще располагающиеся в брюшной полости и паховом канале. Лишь при синдроме тестикулярной феминизации семенники сформированы правильно.

Дифференцировка внутренних и наружных гениталий по мужскому типу является гормонально-зависимым, а, следовательно, наиболее легко уязвимым процессом. При нарушении регуляции, синтеза, секреции, метаболизма мужских половых гормонов (тестостерона, АМΓ, дигидротестостерона), изменении чувствительности органовмишеней к ним, экзогенном введении препаратов, обладающих антиандрогенным эффектом, внутренние и наружные половые органы формируются аномально, и их строение зависит от функциональной активности ткани яичка во внутриутробном периоде и варьирует от почти нормального женского до почти нормального мужского. При недостаточности тестостерона внутренние мужские половые органы - семенные пузырьки, придаток семенника, семявыносящий проток, предстательная железа - не развиты. B случаях, когда отсутствует и АМΓ, имеются женские внутренние гениталии - производные мюллеровых протоков - матка, трубы, верхняя треть влагалища. Наружные половые органы всегда аномальные.

НФП с кариотипом 46, ХХ характеризуется вирилизацией наружных половых органов. У больных чаще всего есть яичники и внутренние половые органы по женскому типу. Степень вирилизации наружных гениталий зависит от времени воздействия андрогенов, продолжительности и интенсивности. Избыток андрогенов до 14-й недели гестации вызывает срастание губно-мошоночных складок, после 14-й недели - только гипертрофию клитора. Bирилизация касается в основном наружных гениталий, так как для дифференцировки внутренних гениталий по мужскому типу необходима высокая локальная концентрация тестостерона.

При ово-тестикулярном НФП имеются одновременно гонады мужского и женского пола, раздельные или объединенные в один орган (ovotestis), внутренние гениталии смешанные - однорогая матка, труба, облитерированное влагалище на стороне, где имеется яичник, семявыносящий проток, придаток семенника - на стороне яичка. Наружные гениталии неопределенные.

Клиническая картина. При всех формах НФП клиническая картина одинакова: аномальное строение наружных гениталий от почти нормальных женских до почти нормальных мужских, не позволяющее определить пол ребенка. Bы-раженность нарушений не зависит от генетического пола, формы НФП, а обусловлена только степенью гормональных нарушений. У лиц женского пола определяются гипертрофия клитора, урогенитальный синус (наружное отверстие уретры и влагалища, открывающееся одним отверстием на

Рекомендовано к покупке и изучению сайтом МедУнивер - https://meduniver.com/