2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Хронический вирусный гепатит

гепатиту, клинически неотличимому от гепатита В. При этом возможно развитие фульминантной его формы [Torres J.R., 1996]. Суперинфекция HDV вызывает обострение гепатита В. У 70-90% больных вирусом гепатита В при HDV-суперинфекции возникает хронический гепатит с тяжелым течением и быстрым прогрессированием [Логинов А.С. и др., 1989]. Морфологиче­ ские изменения печени при хроническом гепатите B+D более выражены, чем у носителей только HBV: это тяжелые дистро­ фические изменения гепатоцитов, массивные их некрозы, об­ ширные лимфогистиоцитарные инфильтраты [Логинов А.С. и др., 1989]. Воспалительная инфильтрация редко ограничивается портальными трактами, некрозы наблюдаются в портальных трак­ тах и глубоко в дольках (см. рис. 6.5). ИГА при HDV выше, чем при HBV, в основном за счет лобулярного компонента [Сюткин В.Е. и др., 1998].

HBV+HDV-инфекция часто приобретает тяжелое затяжное течение, прогрессируя в цирроз [Karayiannis Р., 1998], причем с циррозом печени часто сочетается 1-й генотип HDV, как и при гепатоцеллюлярной карциноме. Показано, что у инфицирован­ ных HBV+HDV гепатоцеллюлярная карцинома развивается на 10 лет раньше, чем у больных только с HBV [Brunetto M.R. et al., 1995]. При тройной вирусной инфекции (HBV+HDV+HCV) репликация HDV доминирует [Mathurin P. et al., 2000].

6.4. ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С

Острый гепатит С переходит в хроническую форму у 60-75% больных, при этом клинические проявления могут затихать или не наблюдаться многие годы (бессимптомное течение). Малоактив­ ные формы хронического гепатита С не исключают последую­ щего прогрессирования в тяжелую форму хронического гепати­ та и цирроза печени [Аруин Л.И., 1995; Alter M.J. et al., 1992].

В персистенции HCV-инфекции основная роль принадлежит факторам вируса, направленным на избегание и модулирование иммунного ответа путем мутаций [Bukh J., 1995]. Полагают, что отсутствие эффективного иммунного ответа может быть обуслов­ лено также низким уровнем репликации HCV [Agnello V. et al., 1998].

Несмотря на то что вирус гепатита С реплицируется в гепатоцитах, прямые морфологические маркеры вируса не уста­ новлены. В последние годы с помощью иммуноэлектронномикроскопических исследований выявлена локализация нек£>'

308

Морфологическая оценка хронического поражения печени

торых вирусных белков в цитоплазме гепатоцитов [Morodpour D. et al., 1998]. На мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов HCV-инфицированных больных обнаружен HCV- NSS-антиген [Tsutsumi М. et al., 1994]. На поверхности липидов цитоплазмы гепатоцитов выявлен HCV-соге-протеин, что по­ зволило предположить взаимосвязь между экспрессией этого белка и липидным метаболизмом в гепатоцитах [Сторожаков Г.И. и др., 2000; Barba G. et al., 1997].

Вирус гепатита С может вызывать повреждение гепатоцитов как прямым цитопатическим, так и иммуноопосредованным воз­ действием [Gonzalez-Peralta R.P. et al., 1994]. Прямой цитопатический эффект связывают с токсическим действием на гепатоциты как компонентов вириона, так и специфических продуктов виру­ са. Полагают, что реализация прямого цитопатического действия возможна лишь при высокой репликации вируса в гепатоцитах в условиях иммунной супрессии [Nelson D.R., Zan J.Y.N., 1997].

Иммуноопосредованный механизм повреждения печени об­ условлен взаимодействием HCV-специфических цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL) и инфицированных вирусом гепатоцитов [Wejstal R., 1995; Nelson D.R., Zan J.Y.N., 1997; Czaja A., Car­ penter N.A., 1997]. CTL могут оказывать прямую цитотоксичность на клетку-мишень через поры в мембране гепатоцитов с помощью перфорина и протеаз. CTL-цитотоксичность возможна также пу­ тем взаимодействия FAS-антигенов на инфицированных гепа­ тоцитах с FAS-лигандами активированных CTL. Экспрессия FASантигенов при хронической HCV-инфекции увеличена [Fang J.W. et al., 1994]. CTL могут подавлять репликацию вируса в инфици­ рованных гепатоцитах [Chisari F.V., 1996], что осуществляется с помощью цитокинов TN F-a и IFN-y, которые продуцируются цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Особенностью морфологической характеристики хрониче­ ского гепатита С является преобладание малоактивных форм. Гепатит С сопровождается преимущественно лимфоидной ин­ фильтрацией портальных трактов с образованием лимфоидных фолликулов, лимфоидной инфильтрацией долек, ступенчатыми Некрозами, стеатозом, повреждением мелких желчных прото­ ков, фиброзом печени [Серов В.В. и др., 1996; Секамова С.М. и Др., 1998; Танащук ЕЛ . и др., 2000; Fischer Н.Р. et al., 1996; Scheuer P.J. et al., 1997; Gerber M.A., 1997]. Эти изменения пе­ чени обычно встречаются в различной комбинации, определяя степень гистологической активности и стадию гепатита.

309

Морфологическая оценка хронического поражения печени

инфильтратах отражает участие иммунной системы в патогенезе поражения печени, причем пока­ зано, что активированные CD 8+ Т-лимфоциты среди них составля­ ют большинство [Koziel MJ. et ah, 1997J. Выявлена прямая связь меж­ ду выраженностью портальных и перипортальных инфильтратов с более тяжелым течением гепатита и высокими показателями ALT [Nelson D.R., Zan J.Y.N., 1997; Badizadegan К. et al., 1998J.

В относительно сохранных ге­ патоцитах наблюдается жировая и гидропическая дистрофия, однако жировая дистрофия преобладает [Серов В.В. и др., 1996; Секамова С.М. и др., 1998; Wong V.S. et al., 1996]. Стеатоз обнаружи­ вают у 75-80 % больных хрони­ ческим гепатитом С, причем круп­ нокапельная жировая дистрофия часто встречается в сочетании с мелкокапельной очаговой (рис. 6.12) в гепатоцитах перипорталь

ных зон [Сторожаков Г.И. и др., 2000; Ш ерлок LLL, Дули Дж., 1999; Wong V.S. et al., 1996]. Считают, что внутрипеченочная ви­ русная нагрузка HCV у больных хроническим гепатитом С яв­ ляется независимым предиктором развития жировой дистро­ фии гепатоцитов [Сторожаков Г.И. и др., 2000]. По данным S.Mihm и соавт. (1997), стеатоз печени преобладает при инфи­ цировании генотипом За, по сравнению с генотипом 1а и 1в. Высказывается мнение, что в развитии стеатоза печени при HCV-инфекции непосредственную роль играет соге-белок [Сторожаков Г.И. и др., 2000; Moriya К. et al., 1997].

Характерное проявление хронического гепатита С - акти­ вация ретикулоэндотелиальной системы печени в виде гипер­ плазии и гипертрофии клеток Купфера, в которых увеличено Количество лизосом в различной стадии трансформации (рис. 6.13), наблюдаются также фрагменты фагоцитированных апоптоз-

311

Хроническии вирусный гепатит

et al., 1995, Badizadegan R. et al., 1998], при этом высокое содер­ жание ферритина в плазме, глутатиона и малональдегида в пе­ чени коррелирует со степенью ее воспаления. Хотя патогене­ тическая связь между содержанием железа и повреждением пе­ чени не установлена, полагают, что повышенная его концент­ рация в печени может благоприятствовать персистенции вируса [Bonkovsky H.Z., 1997] и прогрессированию фиброза [Piperno А. et al., 1995, 1998]. Уменьшение содержания железа в печени сопровождается снижением уровня аминотрансфераз [Pipemo А. et al., 1995]. Высокое содержание железа в печени при хрони­ ческом гепатите С оказывает негативное влияние на лечение ин­

312

Морфологическая оценка хронического поражения печени

гистиоцитарного инфильтрата. Во многих портальных трактах резко выражен фиброз [Badizadegan К. et al., 1998]. В склерозированных портальных трактах мелкие желчные протоки в неко­ торых случаях могут не выявляться. По данным одних авторов, в далеко зашедшей стадии гепатита число протоков уменьшается [Goldin R.D. et al., 1996]. Однако другие авторы отрицают воз­ можность значительного склероза желчных протоков и умень­ шения их числа при хроническом гепатите С [Gerber М.А., 1995].

Даже невысокая степень гистологической активности хронического гепатита С со­ провождается фиброзом пече­ ни. Фиброзу подвергаются не только портальные и перипортальные зоны долек, часто вы­ является и перивенулярныи фиброз. Показана прямая кор­ реляция между выраженностью некровоспалительных измене­ ний и фиброзом [Wong V.S. et al., 1996; Kage V. et al., 1997].

В зависимости от распро­ страненности в дольке выде­ ляют несколько стадий фиб­ роза. слабый, умеренный, тя­ желый и цирроз. Слабый фиб­ роз ограничивается порталь­ ными трактами. Формирование коротких соединительнотканных септ, распространяющихся в паренхиму, отражает умерен­ ный фиброз (рис. 6.15). Тяже­ лый фиброз характеризуется соединительнотканными сеп­ тами, соединяющими близле­ жащие портальные тракты или доходящими до центральных вен. Финалом тяжелого фиб­ роза печени является цирроз

(рис. 6.16), при котором архитек эника долек нарушена, балочное

313

Хронический вирусный гепатит

строение гепатоцитов череду­ ется с розеткообразным, фор­ мируются ложные дольки. При активном циррозе соединитель­ нотканные септы инфильтри­ рованы лимфоцитами (см. рис. 6.16).

Фиброгенез печени в зна­ чительной мере связан с дея­ тельностью клеток Ито и пор­ тальных фибробластов (рис. 6.17). Фибробластическая функция этих клеток активируется мно­ гими цитокинами. Клетки Куп­ фера, эндотелиоциты, гепато­

циты и пролиферирующие клетки билиарного эпителия служат источником фиброгенных цитокинов и факторов роста, кото­ рые являются мощным стимулом активации и трансформации клеток Ито и портальных фибробластов в миофибробласты [Gressner A.M., Bachem M.G., 1995].

Цирроз печени может развиться иногда и при бессимптомном течении хронического гепатита при нормальных показателях ами­ нотрансфераз [Deinstag J., 1995]. Прогрессия хронического гепати­ та в цирроз может быть связана как с агрессивностью самого ви­ руса гепатита С и гетерогенностью его генотипов, так и с наличи­ ем других заболеваний, прежде всего алкоголизма, сахарного диа­ бета и др. Полагают, что при инфицировании генотипом 1в раз­ виваются более выраженные изменения печени по сравнению с другими генотипами HCV [Ferny С. et al., 1995; Thomas Н.С., 1995]. Показано, что 1в-генотип HCV наиболее часто встречается при циррозе печени [Bruno S. et al., 1997].

Многофакторный анализ большого числа исследований боль­ ных циррозом печени показал, что 1в-генотип HCV служит наи­ более высоким фактором риска ГЦК [Bruno S. et al., 1997]. Вместе с тем имеются и противоположные данные, отвер­ гающие влияние генотипа HCV на тяжесть поражения печени [Yamada М. et al., 1994], развитие цирроза и рака печени [Romeo R. et al., 1996; Serfaty L. et al., 1997]. В связи с этим ин­ тересны данные 17-летнего наблюдения J.Deinstag (1995), который показал, что скорость профессии хронического гепатита С в ШФ' роз, а затем в ГЦК в 3 раза выше, чем хронического гепатита В.

314

Морфологическая оценка хронического поражения печени

6.5.ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ В+С

Убольных с двойной (HBV+HCV) инфекцией гепатит имеет более тяжелое прогрессирующее течение в основном за счет большей выраженности порто-перипортальных изменений, об­ условливающих активность заболевания. Лимфомакрофагальные инфильтраты из портальных трактов распространяются в перипортальные зоны, нередко обнаруживаются внутрилобулярные очаги некроза.

При сочетании HBV- и HCV-инфекции активность гепати­ та определяется преимущественно репликативной активностью HBV [Серов В.В., Севергина Л.О., Секамова С.М. и др., 1996]. При этом выявляется более высокая гистологическая активность гепатита по сравнению с моноинфекцией HCV, но она срав­ нима с активностью при моноинфекции HBV [Сюткин В.Е. и др., 1998]. Усиление гистологических изменений печени объясняет­ ся тем, что HBV подавляет репликацию HCV [Zarski J.P. et al., 1998; Yuan Min Wang et al., 1999].

Сочетанная HBV- и HCV-инфекция на фоне алкогольного воздействия характеризуется более высокой гистологической активностью, чем без алкогольного влияния,- 8,6±3,3 и 6,1±2,6 соответственно [Танащук Е.Л. и др., 2000]. Больные хрониче­ ским гепатитом С с HBs АЬ имеют такие же морфологические характеристики заболевания печени, как и больные с моноин­ фекцией HCV без признаков HBV.

Сочетанная инфекция HBV и HCV является значимым и независимым фактором риска развития далеко зашедшего фиб­ роза и цирроза печени [Сюткин В.Е. и др., 1998; Mathurin P. et al., 2000].

*i

6.6.ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ НА ФОНЕ АЛКОГОЛЬНОЙ ПЕЧЕНИ

Разработанные в последние годы методы идентификации виру­ сов позволили выявить высокую частоту носительства вирусов гепатита у больных алкогольной болезнью и оценить ее значе­ ние в прогрессировании поражения печени [de Oliveira L.C. et

al-, 1999; Bosch F.X., Ribes J., 2000; Modahl L.E., Lai M.M.,

2000].

При злоупотреблении алкоголем в печени могут возникать значительные изменения, включающие алкогольный гепатит, Цирроз и ГЦК. Однако известно, что у многих лиц, зло­ употребляющих алкоголем, даже большие его дозы не вызы-

315

Морфологическая оценка хронического поражения печени

ральной зоны долек вплоть до образования жировых кист, гидропическая и баллонная дистрофия, тельца Мэллори, некроз гепатоцитов, нейтрофильная инфильтрация печени, апоптоз гепа­ тоцитов, гигантские митохондрии, холестаз, перивенулярный и перицеллюлярный фиброз, мелкоузловой цирроз печени [Hall Р., 1995].

О смешанном варианте поражения печени при сочетании ви­ русной инфекции с алкогольной болезнью свидетельствует на­ личие маркеров как вирусного поражения, так и алкогольного. Так, даже в одном и том же гепатоците (в ядре и цитозоле) у больной острым алкогольным гепатитом с персистирующей HBsантигенемией были обнаружены HBV-соге-частицы среди филаментов, составляющих тельца Мэллори [Takahashi Т. et al., 1991].

В проведенных нами исследованиях [Секамова С.М. и др., 1998; Танащук ЕЛ . и др., 2000; Серов В.В., 2000] при хрони­ ческом гепатите С у лиц, злоупотребляющих алкоголем, изме­ нения, характерные для вирусного и смешанного варианта по­ ражения печени, обнаружены с одинаковой частотой - у 40,5%; алкогольный вариант выявлен у 10%. По данным T.Takahashi и соавт. (1991), при сочетании HBV с алкогольной болезнью пе­ чени вирусный вариант выявлен у 50% больных, у 13% больных имел место "алкогольный" вариант. Коинфекциям HBV с HDV и HBV с HCV на фоне алкогольной болезни печени также были свойственны преимущественно вирусные поражения - 60% и 75% соответственно [Танащук ЕЛ . и др., 2000]. Вирусные ва­ рианты поражения печени при коинфекциях в сочетании с ал­ коголем характеризовались высокими уровнями трансаминаз и высокой гистологической активностью. При отказе от алкоголя выявлена положительная динамика клинико-лабораторных по­ казателей не только алкогольного и смешанного вариантов по­ ражения, но и в большинстве случаев вирусных вариантов морфологических изменений печени.

При сочетании хронического алкогольного воздействия и HCV-инфекции нами обнаружено усиление гепатоцеллюлярных повреждений. При этом жировая и гидропическая дистро­ фия носили более распространенный характер, жировая дис­ трофия выявлялась как в центре долек, так и в перипортальных зонах по ходу инфильтратов. Встречались тельца КаунсилМена, а также дисплазия гепатоцитов. В сохранных гепатоЧитах при электронной микроскопии обнаружена гиперплазия эНдоплазматического ретикулума, нередко встречались гигантские

317