2 курс / Микробиология 1 кафедра / Доп. материалы / Серов_В_В_,_Апросина_З_Г_Хронический_вирусный_гепатит2

Хронический вирусный гепатит

шений. Эта оценка должна учитывать клиническую картину бо­ лезни (в том числе внепеченочные аутоиммунные проявления), лабораторные показатели (уровни у-глобулинов, IgG и титров аутоантител), результаты биопсии печени (преобладание вирусных или аутоиммунных признаков).

В связи с этим представляют интерес морфологические ис­ следования, проведенные в клинике Мейо, которые показали, что хронический гепатит С (без LKM-1) может протекать с гистологическими признаками, свойственными АИГ, с призна­ ками вирусного поражения или комбинацией тех и других. Признаки аутоиммунного поражения (перипортальный гепа­ тит, ступенчатые некрозы, ацинарный гепатит, инфильтрация плазматическими клетками) сочетались с высокими уровнями у-глобулинов и IgG, большей частотой выявления высоких тит­ ров ANA и SMA, более высоким индексом гистологической ак­ тивности (по Knodell), большей частотой цирроза печени, а также более частым выявлением HLA DR3. На основании этого авторы обсуждают возможность выделения подгруппы больных хроническим гепатитом С с преобладанием аутоим­ мунных нарушений, которые, как показано, не поддаются ле­ чению интерфероном и хорошо отвечают на кортикостероиды [Czaja A.Y., Carpenter Н.А., 1997; Bjack М., Schiano T.D., 1999].

Итак, рекомендуется лечение в течение 3-6 мес в зависи­ мости от преобладания аутоиммунных (преднизолон) или ви­ русных (интерферон) признаков болезни [Czaja A.Y., 1999]. От­ сутствие эффекта (отрицательный эффект) служит основанием для пересмотра лечения. В случаях, когда трудно определить преобладающий компонент, рекомендуется начинать лечение с иммунодепрессантов: в суточных дозах ПЗ 20 мг или 10 мг в сочетании с АЗ 50 мг на протяжении 3-6 мес. Необходимо от­ метить, что тактика лечения, назначение противовирусных или иммуносупрессивных препаратов, их дозы должны определять­ ся индивидуально, с учетом особенностей заболевания каждого больного, противопоказаний к применению того или другого препарата.

Мы располагаем отдельными наблюдениями, к а с а ю щ и м и с я больных АИГ в сочетании с хронической HCV-инфекцией, Ус ' пешно леченных иммуносупрессантами.

У молодой женщины, имеющей в анамнезе факторы риска заражения вирУ' сами гепатита, хроническое заболевание печени было распознано на стадии ЦИР' роза печени, обострившегося после родов (январь 1997 г.). Первым проявлением

188

Своеобразие клинических проявлений

болезни было маточное кровотечение; после диагностического выскабливания появились желтуха, резкая слабость, сонливость. Госпитализирована в инфекци­ онное отделение, где наблюдалось нарастание желтухи и признаков печеночной энцефалопатии. Отмечены сосудистые звездочки, увеличение и плотность печени и селезенки. В сыворотке крови: анги-НСУ+, HCV RNA+; нарастание уровней билирубина до 9 N, ACT, АЛТ до 20 N, у-глобулинов до 3,5 г/л; положительный LE-клсточный тест, антиактиновые антитела 1:80. Снижение протромбинового индекса (48%). Начато лечение реафероном (1 млн ME внутримышечно через день), спустя 5 дней дополнительно назначен ПЗ 20 мг/сут. В связи с прогресси­ рующим ухудшением состояния реаферон отменен (получила 7 инъекций), доза ПЗ увеличена до 40 мг/сут. Состояние больной стало улучшаться, исчезли прояв­ ления энцефалопатии, уменьшилась интенсивность желтухи. В мае 1997 г. пере­ ведена в клинику им. Е.МТареева. При обследовании обращено внимание на наличие у больной (кроме тяжелого поражения печени) признаков хронического заболевания кишечника, расцененного как болезнь Крона. Продолжено лечение ПЗ 40 мг/сут, при снижении дозы до 30 мг/сут дополнительно назначен АЗ 25 мг/сут. В резуль­ тате лечения состояние больной значительно улучшилось, имело место снижение уровней билирубина, аминотрансфераз, у-глобулинов. По поводу болезни Крона получала салофальк с хорошим эффектом. После выписки из клиники доза ПЗ снижена до 5 мг/сут, доза АЗ увеличена до 50 мг/сут. Достигнута и сохранялась клинико-лабораторная ремиссия, однако на протяжении последующих 4 лет наблюдения отмечались нарушения больной режима лечения (самостоятельное снижение доз или временная отмена препаратов), что неизменно приводило к обострению болезни. Назначишем адекватных доз препаратов вновь удавалось достигнуть ремиссии. В последние месяцы ремиссия поддерживается приемом метипреда 8 мг/сут и урсофалька 500 мг/сут. Азатиоприн отменен. В сыворотке крови продолжают выявляться анти-HCV и HCV RNA.

Клинический диагноз: аутоиммунный гепатит (стадия цирроза печени) высо­ кой степени активности. Болезнь Крона. Активная хроническая HCV-инфекция.

Представленное наблюдение является первым описанием в литературе больной АИГ в сочетании с болезнью Крона и персистирующей HCV инфекцией, успешно леченной иммуноде­ прессантами [Апросина З.Г. и др., 1998]. По данным клиники Мейо, у 57 % больных АИГ и активной вирусной инфекцией Удается достичь положительных результатов при лечении им­ мунодепрессантами [Czaja A.Y., 1995].

Согласно нашему опыту, для больных тяжелой формой АИГ, сочетающегося с инфекцией вирусов гепатита, может исполь­ зоваться приведенная выше схема лечения клиники Мейо (см. Табл. 4.20). Следует напомнить, что до введения в клиническую Практику противовирусных препаратов для лечения тяжелых форм

>в том числе вирусной этиологии, применялись преднизолон азатиоприн, основанием для чего являлось наличие аутоим-

189

Своеобразие клинических проявлений

стижения ремиссии и прекращения лечения) ведут к прогрес­ сированию болезни и развитию цирроза печени (у 40% больных в течение 10 лет) [Czaja A.Y., 1995]. В связи с этим привлекается внимание к использованию для лечения АИГ такролимуса (анти­ биотика из группы макролидов); будезонида (буденофалька) - сильнодействующего кортикостероида, быстро метаболизирующегося в печени в неактивные метаболиты; циклоспорина при резистентности к кортикостероидам; 6-меркаптопурина (мета­ болита азатиоприна); урсодезоксихолевой кислоты [Czaja A.Y., 1995, 1999].

Урсодезоксихолевая кислота (урсофальк), обладающая цитопротективным и иммуномодулирующим действием, успешно применяется при АИГ средней степени активности в качестве монотерапии [Nakamura К. et al., 1998] или в комплексе с ПЗ и/или АЗ, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов. Мы располагаем положительным опытом лечения урсофальком АИГ, в том числе сочетающегося

сHBVили HCV-инфекцией. В будущем более успешное лече­ ние больных с вариантными синдромами АИГ (сочетающегося

синфицированием вирусами гепатита) станет возможным при разработке противовирусных препаратов, лишенных иммуно­ модулирующих свойств.

Прогрессирующее течение тяжелой формы АИГ, резистент­ ного к лечению иммунодепрессантами, а также далеко зашедшая стадия болезни (декомпенсированный цирроз печени) служат показаниями для пересадки печени.

4.6.ХРОНИЧЕСКИЙ ВИРУСНЫЙ ГЕПАТИТ НА ФОНЕ АЛКОГОЛЬНОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

Среди 105 обследованных нами больных хроническими за­ болеваниями печени (ХЗП), злоупотребляющих алкоголем и инфицированных вирусами гепатита, обнаружены сывороточ­ ные маркеры: HCV у 45,7%, HBV у 34,3%, HDV у 9,5%, HBV+HCV у 10,5% больных. Данные зарубежных авторов о бо-

значительном преобладании HCV-инфекции среди больных Лс>П, злоупотребляющих алкоголем, вероятно, обусловлены ^н ьш и м распространением HBV-инфекции в этих странах I Takada A. et al., 1993].

Убольных всех групп, как правило, выявлялись употребле-

еалкоголя, начавшееся в молодом возрасте, и его длительСть; наличие в анамнезе острого вирусного гепатита (ОВГ) и

191

Своеобразие клинических проявлений

употребляющих низкие дозы этанола (30-40 г), как правило, инфицирование вирусами гепатита предшествовало началу упо­ требления алкоголя. Больные, у которых наблюдалось последую­ щее инфицирование, употребляли этанол в более высоких дозах.

Среди 105 больных ХЗП (алкоголь и вирусы гепатита В, С п/или D) подавляющее большинство составляли больные хро­ ническим гепатитом (24%) и циррозом печени (73%), в то вре­ мя как стеатоз и стеатофиброз наблюдались в единичных слу­ чаях (3%).

Ц П -66% Ц П -80% ЦП -90% Н,1 ЦП 63%

Рис 4 14 Частота ЦП у больных ХЗП, злоупотребляющих* 1шкоголем и инфициро­

Высокая частота цирроза печени в наших наблюдениях (рис. 4.14) совпадает с данными ряда авторов, свидетельствующими об обнаружении вирусов гепатита, главным образом, при дале­ ко зашедших стадиях ХЗП у злоупотребляющих алкоголем [Takada A. et al., 1993].

Таким образом, среди злоупотребляющих алкоголем 105 боль­ ных ХЗП (в том числе хроническим гепатитом - 24%, циррозом печени - 73%) установлена различная частота инфицирования HBV, HCV, HDV и сочетания HBV+HCV. Показано, что у лиц, инфицированных вирусами гепатита, токсическое воздействие на печень могут оказывать низкие дозы алкоголя (30-40 г/сут).

У 105 больных ХЗП, злоупотребляющих алкоголем и инфи­ цированных вирусами гепатита, рассматривались признаки, об­ условленные обоими агентами. Характерными для алкогольноГо поражения печени являлись ее выраженное увеличение, от­ сутствие спленомегалии, превалирование ACT над АЛТ, значи­ тельное нарастание у-ГТ, уровня IgA и положительная динамиКа этих показателей при отказе от алкоголя. В пользу вирусноГо поражения свидетельствовали умеренное увеличение печени

1*1 ____

193

Хронический вирусный гепатит

или его отсутствие (при формировании крупноузлового цирро­ за), увеличение селезенки, превалирование АЛТ над ACT, от­ сутствие динамики клинико-лабораторных показателей при от­ казе от алкоголя. У ряда больных имело место сочетание тех и других признаков [Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л., 2000].

Среди клинических признаков у больных ХЗП (алкоголь+вирусы гепатита) наиболее часто наблюдалось увеличение печени: у всех больных при наличии HBV-инфекции, у 87,5% с HCVинфекцией и у большинства с сочетанной инфекцией (HBV+ HDV; HBV+HCV). У части больных гепатомегалия сохраня­ лась, несмотря на отказ от алкоголя. Спленомегалия у больных, злоупотребляющих алкоголем (в отсутствие далеко зашедшего цирроза печени), наблюдается чаще при наличии вирусной инфекции и требует целенаправленного обследования для ее выявления. Наибольшая частота спленомегалии была устано­ влена у больных с сочетанной инфекцией (при HBV+HDV - 60%; при HBV+HCV - 73%), тогда как при моноинфекции HBV и HCV она составила 41,6% и 43,7% соответственно.

Среди изменений лабораторных показателей с наибольшей частотой (11%) наблюдалась анемия в группе HBV+алкоголь. В двух случаях анемия с непрямой гипербилирубинемией рас­ ценивалась в рамках синдрома Циви. Имели место как лейко­ цитоз, так и лейкопения. Лейкоцитоз, как правило, свидетель­ ствовал об алкогольном эксцессе с атакой острого алкогольно­ го гепатита (ОАГ) и чаще встречался у больных HBV+алкоголь (20%). Лейкопения, относительный лимфоцитоз с наибольшей частотой выявлялись в группах сочетанных инфекций HDV; HBV+HCV (30% и 36% соответственно).

Трактовка ряда лабораторных показателей была затруднена в связи с тем, что их изменения наблюдаются как при алкоголь­ ном, так и при вирусном поражении печени: наличие лей коп е­ нии, тромбоцитопении, высокая СОЭ, нарастание IgG, нараста­ ние сывороточного железа, положительный ревматоидный фак­ тор. Как показали R.MacGregor и соавт. (1986), у больных, зло­ употребляющих алкоголем, могут выявляться не только лейкоци­ тоз, но и лейкопения, преимущественно гранулоцитопения, и лимфоцитопения, что в определенной мере связывают с наруше' ниями гликозилирования белков в лимфоцитах или факторов р°' ста этих клеток под влиянием ацетальдегида [Wichramasmghe S.N- et al., 1994]. Подобный механизм рассматривается и в генезе тромбоцитопении у злоупотребляющих алкоголем.

194

Своеобразие клинических проявлений

Среди биохимических показателей у больных ХЗП (алкоголь+ Бирусы гепатита) преобладание активности ACT над АЛТ, у ря­ да из них с коэффициентом Де Ритиса >2, с наибольшей час­ тотой выявлялось в группах моноинфекций HCV, HBV (44% и 50% соответственно) и только в 18 и 30% - в группах сочетан­ ной инфекции (HBV+HCV и HBV+HDV), в которых превали­ ровала активность АЛТ над ACT.

Среди иммунологических показателей чаще определялся рев­ матоидный фактор в диагностическом титре у больных с моно­ инфекцией HCV - 62% и HDV - в 90% случаев. Наиболее частым (у половины больных) признаком нарушения гуморального имму­ нитета была поликлональная гипергаммаглобулинемия с превали­ рованием уровня IgA, который, по данным Van de Wiel и соавт. (1985), коррелирует с количеством потребляемого алкоголя и тяжестью поражения печени. Среди основных механизмов гипергаммаглобулинемии у больных с алкоголь-зависимым поражением печени рассматривают не только избыточную антигенную стиму­ ляцию (эндотоксемию), но и формирование неоантигенов, обра­ зующихся при взаимодействии ацетальдегида с белками гепатоци­ тов [Koskinas J. et al., 1992; Tuma D., Klassen L., 1993].

Гипергаммаглобулинемия с повышением уровня IgA (в ряде случаев 1200 мг%) наиболее часто (72%) отмечалась в группе HBV-инфекции. В то же время у больных с сочетанной инфекци­ ей (HDV; HBV+HCV) чаще (у 82%) выявлялась гипергаммагло­ булинемия преимущественно за счет IgG, при этом у 2 из них обнаружена моноклональная гаммапатия с наличием при элек­ трофоретическом исследовании М-градиента в зоне у-глобули­ нов, свидетельствующего о наличии парапротеинемии.

В пользу роли вируса и/или алкоголя в поражении печени у этих больных косвенно могут свидетельствовать внепеченочные проявления хронического злоупотребления алкоголем и/или ин­ фекции вирусов гепатита.

Внепеченочные проявления хронического злоупотребления ал­ коголем (в том числе нарушение пуринового обмена, хрониче­ ский панкреатит, полинейропатия и др.), наблюдавшиеся у 86% больных ХЗП в различных сочетаниях, с наибольшей частотой •выявлялись в группах HBV-, HDV- и HCV-инфекции (100, 90 и 81%

соответственно), чем при сочетанной инфекции (HBV+HCV) - У 64%.

Свойственные вирусным гепатитам системные (внепеченоч-

HbIe) Проявления наблюдались реже - у 30% больных. При

1Л*

195

Хронический вирусный гепатит

HCV-инфекции чаще выявлялись синдром Шегрена (6%), фиброзирующий альвеолит (4%) (рис. 4.15).

Рис. 4.15. Системные проявления хронической инфекции вирусами гепатита В и С

убольных ХЗП, злоупотребляющих алкоголем.

Снаибольшей частотой в группах моноинфекций HBV и HCV встречался кожный васкулит в виде сосудистой пурпуры (в 14 и 19% случаев), у всех больных с HCV-инфекцией при нали­ чии криоглобулинемии. При HCV-инфекции чаще выявлялись синдром Шегрена (6%), фиброзирующий альвеолит (4%). Гломе­ рулонефрит и суставной синдром наблюдались с одинаковой

частотой в группах моно- и сочетанных инфекций. Представляет казуистический интерес развитие генерализо­

ванного васкулита с чертами узелкового периартериита и гранулематоза Вегенера у больного с длительным непрекращающимся злоупотреблением алкоголем и инфицированного двумя вирУ' сами (HBV+HCV). Столь злокачественный характер заболевания (поражение сосудов иммунными комплексами, состоящими из антигенов вирусов и антител к ним), вероятно, можно отнести

196

Своеобразие клинических проявлений

на счет выраженного подавления алкоголем иммунных реакции, роль иммунологических механизмов в патогенезе внепеченоч­ ных поражений, установленная при инфекции HBV и HCV [Апросина З.Г, Серов В.В, 1995], в последние годы предпола­ гается и при воздействии алкоголя (помимо его прямого токси­ ческого эффекта). Обсуждается внепеченочная циркуляция ста­ бильных соединений ацетальдегида, выделяемого поврежденными гепатоцитами, с белками, которые могут обусловливать повреж­ дение других органов и тканей [Wickramasinghe S.N. et a l,

1989].

Сочетанное влияние алкоголя и вирусной инфекции может приводить к формированию поздней кожной порфирии (ПКП), в патогенезе которой имеются механизмы, свойственные обоим этиологическим агентам. Как известно, ПКП обусловлена сниже­ нием активности уропорфириноген-декарбоксилазы, что приво­ дит к избыточной продукции, накоплению и экскреции уропорфиринов. Показаны прямое воздействие алкоголя на обмен порфиринов [Moore G. et al, 1984, 1987; Moran M , 1998], а также способствующие фенотипической экспрессии поздней кожной порфирии сопутствующие нарушения обмена железа (сидероз печени), свойственные алкоголизму и инфекции вирусов гепа­ тита. Сочетание HCV-инфекции с алкоголизмом и нарушением обмена железа могут объяснить высокую частоту выявления HCV у больных ПКП [Cribier В. et al, 1995; Lim H.W. et al, 1995]. Мы наблюдали позднюю кожную порфирию у 2 больных ХЗП, злоупотребляющих алкоголем: у одного при наличии HBVинфекции; у другого при наличии HCV-инфекции и нарушения обмена железа с развитием гемосидероза печени.

Как видно, у больных ХЗП (алкоголь+вирусы гепатита) имело место многообразие клинических проявлений и изменений ла­ бораторных показателей, что было обусловлено как признака­ ми поражения печени, так и рядом внепеченочных поражений, свойственных хроническому злоупотреблению алкоголем и хро­ нической инфекции, вызванной вирусами гепатита.

У больных ХЗП, злоупотребляющих алкоголем, отмечается

Св°еобразие спектра сывороточных маркеров HBV и HCV. Ряд особенностей этого спектра рассматриваются как следствие Иохимического эффекта этанола на инфицированные гепатоНнты и обусловленной им иммуносупрессии, приводящих к ^3Менению репликации HBV, HCV и экспрессии вирусных

ЛК°В- Данные литературы свидетельствуют о необходимости

197