6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

гликофорин А (CD235a) и CD71+. Клетки могут экспрессировать CD36+ и CD117+. Острый эритроидный лейкоз у взрослых имеет плохой прогноз.

Острый мегакариобластный лейкоз (М7 по FAB-классификации) составляет 3-10% всех ОМЛ. Медиана возраста взрослых больных 57 лет, причем в половине случаев больные имели предшествующее гематологическое заболевание или миелодиспластический синдром. В 19% случаев больные имели предшествующую химиотерапию. В этом случае пациентов относят к группам ОМЛ с миелодисплазией или предшествующим миелодиспластическим синдромом либо вторичным ОМЛ, связанным с проводимым ранее лечением. При включении больных ОМЛ в группу острого мегакариобластного лейкоза должны быть исключены пациенты с предшествующей химиотерапией и МДС, ОМЛ с t(1;22)(p13;q13), inv3(q21;q26.2), t(3;3)(q21;q26.2) и ОМЛ, ассоциированный с Даунсиндромом, при котором в 70% случаев морфологически ставится диагноз мегакариобластного лейкоза. При подсчете миелограммы часто выявляются миелодиспластические изменения во всех ростках кроветворения. Следует отметить, что в 10% случаев не удается получить жидкую часть костного мозга. В этом случае используют метод трепанобиопсии с гистологическим исследованием костного мозга. Диагноз подтверждается при иммуно-фенотипировании бластных клеток (CD41+, CD42в+, CD61+) или выявлении миелопероксидазы в тромбоцитах при электронной микроскопии. При гистологическом исследовании костного мозга выявляется фиброз костного мозга и скопления клеток мегакариоцитарной линии и бластов.

Морфологическая картина острого мегакариобластного лейкоза полиморфна: бластные клетки могут выглядеть как мегакариобласты, миелобласты (ОМЛ-М1) или лимфобласты (ОЛЛ-L2). Для диагноза необходимо 20% и более бластных клеток в крови или костном мозге. Но в ряде случаев количество мегакариоцитов/мегакариобластов с бластными клетками может составлять в сумме 50%, что также бывает основанием для диагноза острого мегакариоцитарного/мегакариобластного лейкоза.

Острый базофильный лейкоз при исключении ОМЛ с t(6;9)(p23;q34), DEKNUP214выделен в отдельную группу никак не категоризированных острых миелоидных лейкозов, так как прогноз заболевания при стандартном лечении определяется не морфологической характеристикой бластных клеток, а такими факторами риска, как возраст, молекулярно-генетические изменения. Следует отметить, что частота встречаемости данной формы ОМЛ невелика (около 2%), так как большая часть пациентов с базофилией цитоплазмы в бластных клетках будет отнесена к ОМЛ с t(6;9)(p23;q34), DEK/NUP214 или ОМЛ с миелодисплазией либо предшествующим миелодиспластическим синдромом или ОМЛ, связанным с проводимым ранее лечением. При иммунофенотипировании бласты экспрессируют обычные миелоидные маркеры (CD13+, CD33+), а также CD9+, CD11b, CD123.

Медицинские книги

@medknigi

Острый панмиелоз с миелофиброзом или острый миелобластный лейкоз с миелофиброзом ранее называли острым миелофиброзом либо острым миелосклерозом. Редкая форма ОМЛ, характеризующаяся быстрой прогрессией, химиорезистентностью и выраженным фиброзом костного мозга. При иммунофенотипировании бласты экспрессируют миелоидные маркеры (CD13+, CD15+, CD33+, CD64+) и могут экспрессировать CD34+, CD117+. Экспрессия CD34 вариабельна, но чаще отсутствует.

Миелоидная саркома, или гранулоцитарная саркома, или хлорома - локальная экстрамедуллярная пролиферация бластов одной или двух линий дифференцировки с нарушением нормальной архитектоники пораженной ткани. Может поражать любую область тела, но чаще кожу, желудочно-кишечный тракт, лимфатические узлы и кость. Чаще встречается как проявление прогрессии или рецидива предшествующего острого миелобластного лейкоза, но может быть первым проявлением ОМЛ. С момента появления внекостномозгового очага до увеличения бластов в крови и/или костном мозге иногда проходит несколько недель. Прогноз заболевания плохой. Диагноз ставится на основании гистологического исследования и иммуногистохимии.

Миелоидный лейкоз, ассоциированный с синдромом Дауна, встречается у детей до 5 лет (медиана - 1,8 года) и характеризуется лейкопенией (хотя может быть и выраженный лейкоцитоз), миелофиброзом с небольшим количеством бластных клеток в костном мозге, высокой чувствительностью к химиотерапии, как в отношении противолейкозного эффекта, так и в отношении частоты побочных эффектов. Соматические мутации в гене, кодирующем транскрипционный фактор GATA1, локализованном на Х хромосоме (Хр11.2), патогномоничны для этого типа лейкоза. Морфологически бласты чаще соответствуют мегакариобластному лейкозу (М7 варианту по FAB-классификации).

При иммунофенотипировании выявляется экспрессия CD36+, CD41+, CD61+ и вариабельная экспрессия миелоидных маркеров, из которых наиболее часто выявляются CD13+, CD11b+. Цитогенетически эта группа лейкозов полиморфна: кроме конституциональной трисомии 21, в 28% случаев больные не имеют других нарушений кариотипа, в 14% случаев - трисомию 8-й, в 23% случаев - потерю 5/7- й хромосомы, в 8% случаев - удлинение 21-й хромосомы, 27% случаев - другие хромосомные нарушения. Заболевание характеризуется благоприятным прогнозом: 92% больных достигают полной ремиссии, а 7-летняя бессобытийная выживаемость - 78%.

Бластная плазмоцитоидная неоплазма из дендритных клеток - новая форма миелоидных лейкозов, включенная в 3-ю редакцию классификации ВОЗ. Эквивалентом названия этой формы заболевания является описанная ранее «бластная NK-клеточная лимфома» или «агранулярная CD4+/CD56+ гематодермальная неоплазма». Заболевание развивается из предшественников дендритных клеток, имеющих миелоидную природу. Бластная плазмоцитоидная неоплазма из дендритных клеток - быстро прогрессирующее редкое заболевание, начинающееся с опухолевого солитарного или множественного поражения кожи с

Медицинские книги

@medknigi

вовлечением регионарных лимфатических узлов и быстрым вовлечением в опухолевый процесс периферической крови и костного мозга. Заболевание встречается в возрасте 9-83 лет, чаще у лиц пожилого возраста. Бласты не экспрессируют миелопероксидазу и неспецифическую эстеразу. При иммунофенотипировании бласты характеризуются экспрессией CD4+, CD43+, CD56+, CD123+, HLA-DR+, CD45RA+.

Может выявляться экспрессия CD7+, CD33+, TdT+, но характерно отсутствие экспрессии CD34 и CD117. При иммуногистохимическом исследовании клетки экспрессируют CD123, TCL1, BDCA2, CD2AP.

При цитогенетическом исследовании могут выявляться различные нарушения 9, 13, 12, 5, 7, 14, 15-й хромосом. Делеция 9р21.3 выявляется в 67% случаев. Прогноз заболевания плохой.

К острым лейкозам неопределенной линии дифференцировки относят заболевания, при которых в крови или костном мозге обнаруживают ≥20% бластов, которые либо не несут линейноспецифичные (миелоидные или лимфоидные) маркеры, либо имеют смешанный фенотип (миелоидные и лимфоидные маркеры), что не позволяет отнести их к определенной линии дифференцировки. В случае отсутствия линейно-специфичных маркеров на бластах говорят об остром недифференцированном лейкозе. При иммунофенотипировании бластные клетки часто CD34+, HLA-DR и/или CD38+, иногда TdT+, но не имеют ни миелоидных, ни лимфоидных кластеров дифференцировки.

В случае обнаружения у больных на бластах маркеров более одной линии дифференцировки и невозможности отнести их к ОМЛ с характерными (рекуррентными) генетическими нарушениями, ОМЛ с миелодисплазией или предшествующим миелодиспластическим синдромом, группе ОМЛ, никак более не категоризированной, В-лимфобластному лейкозу/ лимфоме, Т-лимфобластному лейкозу/лимфоме говорят об остром лейкозе со смешанным фенотипом. В эту группу острых лейкозов отнесен острый лейкоз со смешанным фенотипом и t(9;22)(q34;q11.2) BCR-ABL1 (при исключении бластного криза хронического миелолейкоза), острый лейкоз со смешанным фенотипом с t(v;11q23) MLL реаранжировкой, острый лейкоз со смешанным фенотипом В-миелоидный, острый лейкоз со смешанным фенотипом Т-миелоидный. Для оценки линейной направленности дифференцировки бластных клеток рекомендуют следующие маркеры:

1)миелоидные - миелопероксидаза, выявляемая методом проточной цитометрии, иммуногистохимии, цитохимии или как минимум 2 маркера моноцитарной линии дифференцировки - неспецифическая эстераза, CD11c+, CD14+, CD64+, лизоцим+;

2)Т-линейные (лимфоидные) - цитоплазматический CD3+ (редко поверхностный СD3+) методом проточной цитометрии (при невозможности получения материала CD3+ иммуногистохимически, но результат может быть ложноположительным);

Медицинские книги

@medknigi

3) В-линейные (лимфоидные) - СD19+ bright и один из маркеров - СD79a+, цитоплазматический СD22+, CD10+ или CD19+ light и два из маркеров СD79a+, цитоплазматический СD22+, CD10+.

NK-клеточный лимфобластный лейкоз/лимфома рассматривается в группе острых лейкозов неопределенной линии дифференцировки, так как бластные клетки, как правило, имеют смешанный NK-клеточный (CD56+) и Т-клеточный фенотип (CD7+, CD2+). В большинстве случаев эту форму лейкоза в настоящее время относят к ассоциированной с миелоидными лейкозами форме - бластная плазмоцитоидная неоплазма из дендритных клеток, так как молекулярно-генетическое исследование не выявляет наличия реаранжировки гена Т-клеточного рецептора. По-видимому, при следующем пересмотре классификации ВОЗ эта форма острого лейкоза будет исключена.

В классификации ВОЗ 2008 г. острые лимфобластные лейкозы/лимфомы в зависимости от экспрессии на бластных клетках В-линейных или Т-линейных кластеров дифференцировки делят на 2 большие группы: В-лимфобластные лейкозы/лимфомы и Т- лимфобластные лейкозы/лимфомы. Более детализированная иммунологическая классификация острых лейкозов EGIL (Европейской группы иммунофенотипирования лейкозов) в настоящее время используется редко из-за неустановленного прогностического значения иммунологических вариантов острых лимфобластных лейкозов. Тем не менее учитывать иммунологические варианты заболевания необходимо, так как это позволяет оценивать информативность комбинации кластеров дифференцировки при диагностике острого лимфобластного лейкоза. Так как иногда сложно дифференцировать лимфобластную лимфому с лейкемизацией и острый лимфобластный лейкоз, допускается при формулировке диагноза использовать вариант, предложенный экспертами ВОЗ, например В-лимфобластный лейкоз/лимфома.

Группа В-лимфобластного лейкоза никак более не категоризированного включает различные иммунологические варианты без рекуррентных цитогенетических нарушений.

Для В-лимфобластного лейкоза характерен следующий иммунофенотип бластов: CD19+, CD79a+, CD10+, поверхностный (s)

или цитоплазматический (Cyt) CD22+, CD24+, PAX5+, TdT+, СD20+/- , CD34+/- .

Медицинские книги

@medknigi

В зависимости от степени зрелости бластных клеток они могут иметь следующие комбинации кластеров дифференцировки: CD19+, HLADR+, CD10-, cуtIg-, sIg-, cytCD79a+, cytCD22+ (про-В острый лимфобластный лейкоз по классификации EGIL); CD10+, CD19+, cуtIg-, sIg- (common вариант В-острого лимфобластного лейкоза); CD10+/- , CD19+, cytIg+, sIg- (пре-B-лимфобластный лейкоз), CD10+, CD19+, cytIg+, sIg+, CD34-, TdT- (зрелый В-клеточный лимфобластный лейкоз). Следует отметить, что экспрессия поверхностного иммуноглобулина на бластных клетках обнаруживается крайне редко даже при наличии реаранжировки гена иммуноглобулина.

В-лимфобластный лейкоз с t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 отличается прогностически неблагоприятным течением из-за высокого риска рецидивов заболевания даже после аллогенной трансплантации костного мозга в старшей возрастной группе (старше 35 лет). В более молодом возрасте и у детей использование таргетной терапии ингибиторами тирозинкиназы до и после аллогенной трансплантации костного мозга существенно улучшает прогноз. С возрастом частота встречаемости данной формы острого лейкоза увеличивается и составляет 30% в возрасте старше 50 лет. Иммунофенотип бластных клеток CD19+, CD10+, TdT+, CD13+, CD33+, CD117- .

В-лимфобластный лейкоз с t(v;11q23); MLL реаранжировкой относится к неблагоприятной форме острого лейкоза как у взрослых, так и у детей. У 80% детей, больных острым лейкозом, до 6 мес выявляется транслокация с вовлечением MLL гена. Наиболее часто встречаемая транслокация с вовлечениемMLL гена у взрослых - t(4;11)(q21;q23)(до 5%). Более редко у взрослых и детей встречаются t(9;11), t(11;19)(q23,p13.3). Транслокация t(11;19)(q23,p13.3)

встречается как при В-лимфобластном, так и при Т-лимфобластном лейкозе. Причем при В-лимфобластном лейкозе как у взрослых, так и у детей прогноз плохой, при Т-лимфобластном лейкозе у детей - прогноз благоприятный.

Иммунофенотип бластных клеток CD19+, CD10-, CD24- , CD15+.

В-лимфобластный лейкоз с t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) обычно диагностируется с помощью FISH-исследования или ПЦР, так как рутинное цитогенетическое исследование, как правило, не выявляет данную транслокацию. Эта форма острого лейкоза преимущественно встречается у детей, но крайне редко у взрослых пациентов и не встречается у новорожденных и детей до 6 мес. Иммунофенотипирование бластов выявляет CD10+, CD19+, TdT+, CD13+, CD34+, HLADR+, CD20, CD9 -. Прогноз при В-лимфобластном лейкозе с t(12;21)(p13;q22) хороший. Частота полных ремиссий достигает 90%. Безрецидивная 5-летняя выживаемость более 80%.

В-лимфобластный лейкоз с гипердиплоидией (5165 хромосом без структурных нарушений, индекс ДНК более 1,16) относится к благоприятной форме острого лейкоза. Иммунофенотипически бластные клетки CD19+, CD10+, CD34+, CD45+.

Медицинские книги

@medknigi

В-лимфобластный лейкоз с гиподиплоидией (менее 45 хромосом) относится к неблагоприятной форме острого лейкоза. Особенно неблагоприятна гиподиплоидия с количеством хромосом 30-39.

Иммунофенотипически бластные клетки CD19+, CD10+, CD34+.

В-лимфобластный лейкоз с t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH часто протекает с гиперэозинофилией в периферической крови, что требует проведения дифференциального диагноза с другими гиперэозинофилиями. Обнаружение в костном мозге повышенного количества бластных клеток (даже если их количество не достигает 20%) и выявление t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH с помощью цитогенетического исследования или FISH-исследования позволяет поставить диагноз В-лимфобластного лейкоза с t(5;14)(q31;q32) IL3-IGH. Заболевание редкое и составляет менее 1% всех острых лимфобластных лейкозов у взрослых и детей. Иммунофенотипически бласты - CD10+, CD19+.

В-лимфобластный лейкоз с t(1;19)(q23;p13.3); TCF3-PBX1 составляет около 5% всех случаев острого лимфобластного лейкоза у взрослых и детей. Медиана возраста больных - 10 лет. Иммунофенотип бластных клеток CD19+, CD22+, CD20+/-, CD24+, TdT+, CD10+/-, цитоплазматический IgM+, CD9+, CD34-/+.

Клинически эта форма острого лейкоза характеризуется гиперлейкоцитозом и частым вовлечением ЦНС (нейролейкемией). Несмотря на эти прогностически неблагоприятные факторы, прогноз заболевания благоприятный. 5-летняя бессобытийная выживаемость у детей - 86%, у взрослых - 44%. Т-лимфобластный лейкоз/лимфома никак более не категоризированный объединяет группу Т-клеточных острых лимфобластных лейкозов и Т-клеточную лимфобластную лимфому, разграничить которые клинико-инструментальными и иммунологическими методами затруднительно. Редко когда удается диагностировать лимфобластную лимфому (чаще с поражением средостения) без значимого увеличения лимфобластов в костном мозге.

Использование технологии microarrays чипов для оценки гиперэкспрессии генов позволяет выявить гиперэкспрессию MML1 при Т-лимфобластной лимфоме и гиперэкспрессию CD47 при Т-лимфобластном лейкозе. Иммунофенотип бластных клеток идентичен при той и другой патологии. Считается, что при медиастинальной форме Т-лимфобластной лимфомы чаще, чем при Т-лимфобластном лейкозе, может встречаться иммунофенотип, характерный для кортикального и зрелоклеточного вариантов. По классификации EGIL выделяют 4 варианта Т- лимфобластного лейкоза: про-Т-лимфобластный лейкоз с иммунофенотипом бластных клеток - цитоплазматический CD3+, CD1a-, CD2-, CD7+, CD34+/-, СD4-, CD8-, TdT+; пре-Т-лимфобластный лейкоз с иммунофенотипом бластных клеток -

цитоплазматический CD3+, CD1a-, CD2+, CD7+, CD34+/-, СD4-, CD8-, TdT+;

кортикальный (тимический) Т-лимфобластный лейкоз с иммунофенотипом бластных клеток - цитоплазматический CD3+, CD1a+, CD2+, CD7+, CD5+, СD4+, CD8+, CD34-; зрелый Т-лимфобластный лейкоз с иммунофенотипом бластных

Медицинские книги

@medknigi

клеток - поверхностный CD3+, CD2+, CD7+, СD4+ или CD8+, TdT/CD34/CD1a-.

Лечение как Т-лимфобластной лимфомы, так и Т-лимфобластного лейкоза проводится по принципам лечения острого лимфобластного лейкоза. Прогноз заболевания благоприятный. Частота достижения ремиссии составляет около 90%, общая 5-летняя выживаемость - 50-70%.

Безусловно, представленная выше классификация острых лейкозов не отражает все многообразие патогенетических форм острых лейкозов. Если в качестве основы классифицирования острых лейкозов использовать их клональное происхождение, то количество форм заболевания будет огромным. Наиболее частые хромосомные и молекулярно-генетические нарушения, лежащие в основе острого лейкоза и соответствующие определенным его фенотипическим формам, представлены в табл. 13.5.

Таблица 13.5. Наиболее частые хромосомные нарушения при острых лейкозах

Медицинские книги

@medknigi

Медицинские книги

@medknigi

S, ERG

6;22)(p11;q22)

I1, MDS1 или EA МЛ М0-М7

;21)(q26;q22)

L1

Окончание табл. 13.5

Медицинские книги

@medknigi

М0 - М7 - морфологические варианты острых нелимфобластных лейкозов по FAB-классификации.

ДИАГНОСТИКА ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ

В процессе диагностики острых лейкозов решаются следующие задачи: установление самого факта наличия у больного острого лейкоза, определение варианта заболевания, определение группы риска, целенаправленный выбор тактики лечения с учетом морфологических, иммунологических и молекулярногенетических особенностей заболевания.

Жалобы больного при острых лейкозах неспецифичны и определяются опухолевой интоксикацией, специфической инфильтрацией различных органов, инфекционными и геморрагическими осложнениями, анемией. Наиболее частыми жалобами являются слабость, отсутствие аппетита, повышение температуры до субфебрильных и фебрильных значений, боли в костях, суставах и мышцах, высыпания на коже, головная боль. Эти жалобы могут быть обусловлены как непосредственными проявлениями острого лейкоза, так инфекциями. Сами больные чаще их связывают с острыми респираторными заболеваниями.

Анамнез заболевания обычно короткий и составляет от нескольких дней до нескольких недель, редко - до 2-3 мес. Больные острым лейкозом могут какое-то время наблюдаться у терапевта по поводу острого респираторного заболевания, ангины, заболевания печени, почек, анемии; у инфекциониста по поводу гепатита, менингита или кожных высыпаний инфекционного генеза; ревматолога, хирурга, травматолога по поводу болей в костях, суставах, мышцах; у стоматолога по поводу гиперпластического гингивита или стоматита; у дерматолога по поводу кожных образований или высыпаний; у невропатолога по поводу головных болей, нарушения функции VI, VIII черепных нервов, нарушения мозгового кровообращения; у окулиста по поводу падения зрения, диплопии, а также у пульмонолога, кардиолога, нефролога и практически у любого узкого специалиста. Затяжное или атипичное течение заболевания, появление новых нехарактерных симптомов должно насторожить клинициста и настроить его на дополнительные лабораторные исследования. Например, такая мелочь, как клинический анализ крови, выполненный не с помощью автоматического анализатора крови, что стало

Медицинские книги

@medknigi