6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство
.pdfдефектами регуляции комплемента, которые приводят к его неконтролируемой и повышенной активации. Встречаются как спорадические, так и семейные случаи заболевания. Возможна аутосомно-доминантная форма наследования, при которой аГУС дебютирует в раннем детском возрасте и сопровождается рецидивирующим течением и высокой летальностью, и аутосомно-рецессивная форма, при которой в большинстве случаев заболевание начинается во взрослом возрасте. Примерно у 60% больных с аГУС могут быть выявлены мутации в генах, регулирующих систему комплемента: фактора H, фактора I, CD46, тромбомодулина, C3, фактора B.
Гликопротеин плазмы крови фактор H играет важную роль в регуляции альтернативного пути активации комплемента и служит кофактором для фактора I, регулирующего деградацию вновь образованных молекул С3Ь, контролирует разрушение, образование и стабильность С3b-конвертазы (C3bBb). В результате вирусной или бактериальной инфекции повреждается эндотелий сосудов с активацией комплемента и образованием С3Ь. HFI превращает С3Ь в неактивную форму iС3b В инактивации С3Ь участвует и MCP (CD46), расщепляя его до iC3b под действием фактора I. В субэндотелиальном матриксе отсутствуют регуляторы комплемента, и контроль за активацией комплемента в этой структуре полностью зависит от HFI. Соответственно нарушения касающиеся указанных факторов, приводят к повреждению сосудистого эндотелия.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА
Диагноз аГУС, подтвержденный лабораторными данными, исключающими другие
TMA.
Для аГУС типична клиническая триада симптомов: микроангиопатическая гемолитическая анемия, тромбоцитопения и почечная недостаточность.
В картине заболевания наряду с ухудшением общего самочувствия значительную роль играют проявления патологических изменений со стороны различных органов и систем: симптомы кардиомиопатии, инфарктов миокарда, тромбоэмболий, почечной недостаточности, панкреатита. Нередко наблюдаются злокачественная гипертензия, боли в животе, тошнота и рвота. Со стороны ЦНС нарушения могут проявляться в виде нарушения сознания, судорог, инсультов. Заболевание может дебютировать с острой почечной недостаточности.
STEC-ГУС, как правило, развивается на исходе инфекционного гастроэнтероколита.
Клиническая картина STEC-ГУС и аГУС существенно не отличается. В том числе диарея встречается у 30% пациентов с аГУС.
Для лабораторных показателей типичны анемия, тромбоцитопения, гиперазотемия, повышение уровня ЛДГ; в мазке периферической крови выявляются лейкоцитоз, фрагментированные эритроциты (шизоциты), анизоцитоз, пойкилоцитоз, умеренно выраженный ретикулоцитоз. Уровень тромбоцитов чаще
Медицинские книги
@medknigi
более 50х109/л. Неиммунный характер анемии подтверждается отрицательной реакцией Кумбса.
Биопсия почек может выявить микроангиопатию.
При постановке диагноза аГУС проводятся исследования на инфекции (ВИЧ, стрептококк), тесты для исключения антифосфолипидного синдрома, системных заболеваний соединительной ткани, определяется уровень ADAMTS13 (дифференциальная диагностика с ТТП). Идентификация генетической мутации для установления диагноза аГУС не требуется, поскольку отсутствие мутаций не отвергает аГУС, а ожидание результатов занимает длительное время, тогда как таким пациентам требуется неотложная терапия.
Для выявления STEC-ГУС показан посев кала, определение антител к E. coli - эндотоксину (IgM).
ЛЕЧЕНИЕ
Как и при ТТП, в качестве неотложной терапии проводятся обменные переливания плазмы. Считается, что трансфузии СЗП не показаны при ГУС, вызванномStreptococcus pneumonia, в связи с наличием в плазме взрослого человека антител против антигена Tromsen-Friedenreich, которые утяжеляют течение патологического процесса.
Средством патогенетической терапии аГУС является моноклональное тело против фактора С5 - экулизумаб.
Посиндромная терапия включает в себя регуляцию водно-электролитного баланса, коррекцию коагулопатии и анемии (трансфузии эритроцитов). Трансфузии тромбоцитов способствуют дальнейшему усилению образования микротромбов и усилению ишемии тканей.
Смертность при тяжелом аГУС составляет около 25%. Высок риск развития ХПН. Значительная часть больных после острого периода в дальнейшем нуждаются в ЗПТ и трансплантации почки.
Исход и прогноз при аГУС в определенной мере зависят от варианта мутации и в значительной мере от времени постановки диагноза и начала активной терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1.Попа А.В., Лифшиц В.И., Эмирова Х.М. и др. Современные представления об атипичном гемолитико-уремическом синдроме // Педиатрия. - 2011. - Т. 90. - №4. - С. 134-140.
2.Лисуков И.А., Кулагин А.Д., Афанасьев Б.В. Лечение пароксизмальной ночной гемоглобинурии // Онкогематология. - 2013. - №3. - С. 49-54.
3.Наумова Е.В., Почтарь М.Е., Кисиличина Д.Г. и др. Стандартизация диагностики пароксизмальной ночной гемоглобинурии с помощью проточной цитометрии // Клин. лаб. диагностика. - 2013. - №7. - С. 54-57.
Медицинские книги
@medknigi
4.Шилова Е.Р. ПНГ-синдром - диагностика и особенности течения // Вестник гематологии. - 2011. - №4. - С. 79-81.
5.Besbas N., Karpman D., Landau D. et al. A classification of hemolytic uremic syndrome and thrombotic thrombocytopenic purpura and related disorders // Kidney Int. - 2006. - Vol. 70. - P. 423-431.
6.Brodsky R.A. Narrative review. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: the physiology of complement - related hemolytic anemia // Ann. Inter. Med. - 2008. - Vol. 148. - P. 587-595.
7.Dragon-Durey M.A., Fremeaux-Bacch I.V. Atypical haemolytic uraemic syndrome and mutations in complement regulator genes // Springer Semin. Immunopathol. - 2005. - Vol. 27. - N. 3. - С. 359-74.
8.Emlen W., Li W., Kirschfink M. Therapeutic complement inhibition: new developments // Semin. Thromb. Hemost. - 2010. - Vol. 36. - P. 660-668.
9.Kelly R.J., Hill A., Arnold L.M. et al. Long-term treatment with eculizumab in paroxysmal nocturnal hemoglobi-nuria: sustained efficacy and improved survival // Blood. - 2011. - Vol. 117. - Р. 6786-6792.
10.NurnbergerJ., Philipp T., Witzke O. et al. Eculizumab for atypical haemolytic-uremic syndrome // N. Engl.J. Med. - 2009. - Vol. 360. -P. 542-544.
11.Roth A., Duhrsen U. Treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria in the era of eculizumab // Eur.J. Haematol. - 2011. - Vol. 87. -P. 473-479.
12.Sutherland D.R., Keeney M., Illingworth A. Practical Guidelines for the HighSensitivity Detection and Monitoring of Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria Clones by Flow Cytometry // Cytometry Part B In: Clinical. Cytometry. - 2012. - Р. 195-208.
13.Thachil J. Thrombotic thrombocytopenic purpura // JICS. - 2011. - Vol. 12. - N. 3. - Р. 215-220.
Медицинские книги
@medknigi
Глава 12. Тромбоцитопении, тромбоцитопатии, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
Ю.В. Шатохин, И.В. Снежко, О.Н. Шатохина
ПУРПУРА (ПО МЕЖДУНАРОДНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ) И ДРУГИЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ
Первичная иммунная тромбоцитопения (МКБ-10 - D69.3) - первичное заболевание кроветворной системы, представляющее собой изолированную иммуноопосредованную тромбоцитопению (количество тромбоцитов в периферической крови менее 100х109/л), возникающую и/или сохраняющуюся без каких-либо явных причин. Впервые это патологическое состояние описано в 1960 г.
Ранее это патологическое состояние чаще обозначалось как идиопатическая аутоиммунная тромбоцитопения или идиопатическая тромбоцитопения. Однако в результате проведенных в последние годы исследований стало понятно, что наряду с традиционным представлением о повышенной аутоиммунной деструкции тромбоцитов сложилось понимание более сложного патогенеза заболевания, включающего нарушения образования тромбоцитов на фоне поражения клеточно-гуморального звена иммунной системы.
Это заболевание встречается в детском возрасте, но частота его выявления нарастает с возрастом. Среди молодых людей это патологическое состояние преобладает у лиц женского пола. Однако в возрастных группах от 70 до 99 лет среди больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) преобладают мужчины.
Выделяют следующие формы первичной иммунной тромбоцитопении:
•впервые диагностированная (продолжительность менее 3 мес с момента диагностики);
•персистирующая (продолжительностью 3-12 мес);
•хроническая (продолжительностью более 12 мес).
Начало заболевания обычно бессимптомное и не связано с наличием какой-либо предшествующей вирусной или другой инфекции, в большинстве случаев переходит в хроническую форму.
Клинические проявления первичной иммунной тромбоцитопении вариабельны: от отсутствия клинических проявлений и минимальных геморрагических проявлений на коже и слизистых до тяжелых кровотечений и кровоизлияний во внутренние органы. Часто усугубление геморрагических проявлений на фоне тромбоцитопении может произойти на фоне присоединения другой патологии (например, почечная недостаточность, поражения печени и т.д.) или беременности.
Медицинские книги
@medknigi
В журнале «Blood» в январе 2010 г. были опубликованы рекомендации ведущих экспертов стран Европы, США, Канады по диагностике и лечению первичной иммунной тромбоцитопении. На основании этих рекомендация ведущими гематологами России были разработаны национальные рекомендации. Согласно этим рекомендациям, все диагностические методы разделены на три группы: основные, потенциально информативные и недоказанной или неопределенной информативности.
Основные методы обследования больных с предполагаемым диагнозом первичной иммунной тромбоцитопении:
•сбор анамнеза заболевания;
•выяснение наследственной предрасположенности;
•физикальный осмотр;
•общий анализ крови с определением количества тромбоцитов и ретикулоцитов;
•определение концентрации иммуноглобулинов: А, М, G в крови (исключить вариабельный иммунодефицит, при котором проведение иммуносупрессивной терапии противопоказано);
•определение Rh-фактора (если планируется терапия - D-антителами, то она проводится только резус-положительным пациентам);
•прямой антиглобулиновый тест (у больных с анемией и ретикулоцитозом или при планировании терапии анти-D-иммуноглобулинами);
•обследование на Helicobacter pylori (особенно у пациентов с отягощенным анамнезом либо клиническим проявлениями язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки);
•обследование на ВИЧ;
•иммуноферментный анализ на вирус гепатита С;
•исследование аспирата костного мозга - миелограмма (при этом необходимо обратить внимание на цитологические признаки дисгемопоэза, характерного для миелодиспластического синдрома1);
•гистологическое исследование трепанобиоптата костного мозга (при подозрении на апластиче-скую анемию - чаще у детей возможно первоначальное появление тромбоцитопении как манифестации аплазии костного мозга);
•коагулограмма с определением содержания в крови растворимых фибринмономерных комплексов и D-димеров для исключения тромбоцитопении потребления на фоне ДВС-синдрома;
•определение содержания в крови витамина В12, фолиевой кислоты (особенно в случае наличия макроцитарной гиперхромной анемии);
Медицинские книги
@medknigi
•определение уровня креатинина и мочевины в крови для исключения ГУС;
•определение уровня билирубина, аспартатамино-трансферазы (АСТ), АЛТ, щелочной фосфатазы, гаммаглутамилпептидазы, альбумина, холестерина для исключения заболевания печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности.
1 Здесь и ниже рекомендации добавлены на основании опыта работы авторов главы и не входят в стандарт обследования больных ИТП.
Потенциально информативные тесты при диагностике первичной иммунной тромбоцитопении:
•определение специфических антител к гликопротеиновым IIb/IIIa рецепторам мембран тромбоцитов;
•определение антител к фосфолипидам;
•определение антител к кардиолипину, волчаночного антикоагулянта, антител к нативной ДНК;
•определение антитиреоидных антител;
•оценка функции щитовидной железы (ТТГ, Т3, Т4
•тест на беременность у женщин детородного возраста;
•полимеразная цепная реакция (ПЦР) на парво-вирус В19;
•ПЦР на ЦМВ;
•ПЦР на вирусы простого герпеса I-II типов. Диагностические тесты первичной иммунной тромбоцитопении с недоказанной информативностью:
•определение уровня тромбопоэтина в крови;
•тромбоцитограмма;
•определение времени кровотечения;
•исследование системы комплемента.
Лечение первичной иммунной тромбоцитопении должно быть индивидуализированным в зависимости от степени выраженности геморрагического синдрома, наличия сопутствующих заболеваний и количества тромбоцитов в периферической крови. При уровне тромбоцитов в крови более 50х109/л и минимальных проявлениях геморрагического синдрома активная медикаментозная терапия не проводится (но при этом необходимо оценивать риски серьезных геморрагических осложнений - при планировании операций, выраженной артериальной гипертензии, травмоопасной работе и т.д.).
В качестве 1-й линии терапии первичной иммунной тромбоцитопении используются глюкокортикоиды. При этом возможно применение как преднизолона, так и метилпреднизолона, дексаметазона. Последние годы в
Медицинские книги
@medknigi
европейских странах отдают предпочтение дексаметазону. На наш взгляд, при выборе глюкокортикоидов необходимо учитывать переносимость препаратов пациентом и больший риск инфекционных осложнений на дексаметазоне, чем на преднизолоне и метилпреднизолоне.
Дексаметазон назначают по 40 мг в сутки четырехдневными курсами с промежутком 2-4 нед. Таких курсов до четырех. При этом необходимо помнить, что в большинстве случаев положительный эффект отмечается через несколько дней от момента начала терапии, но иногда ответ «запаздывает» и регистрируется после 2-3 циклов терапии.
Метилпреднизолон назначают в виде ежедневных внутривенных инфузий из расчета 30 мг/кг массы тела - 7 дней подряд. Преднизолон - внутрь от 0,5 до 2 мг/кг веса в день на протяжении 3-4 нед. Если на фоне терапии преднизолоном через 3 нед не отмечается прироста количества тромбоцитов в крови, то он достаточно быстро отменяется.
В качестве 1-й линии терапии могут быть использованы внутривенные инфузии препаратов иммуноглобулинов класса G. При этом необходимо обратить внимание на тот факт, что использование иммуноглобулинов, содержащих иммуноглобулины класса М (например, пентаглобин), для лечения первичной идиопатической тромбоцитопении не осуществляется. Механизм действия внутривенных иммуноглобулинов основан на подавлении активности антитромбоцитарных антител. Положительный эффект иммуноглобулинов обусловлен блокадой Fcрецепторов макрофагов, что уменьшает опсонизацию тромбоцитов и предотвращает их разрушение в кровеносном русле. Он также модулирует иммунный ответ путем усиления функции Т-клеток-супрессоров. Однако до конца эффект иммуноглобулинов не известен. Во многом их действие определяется вводимой в организм человека дозой. Так, при введении малых доз иммуноглобулины могут оказывать провоспалительный эффект, а при больших - противовоспалительный.
Препараты иммуноглобулинов вводятся внутривенно капельно медленно: 0,4 г/кг массы тела в сутки - 5 дней или 1 г/кг в сутки 1-2 дня. Эффект от такого лечения может отмечаться от 24 ч до 4-5 сут. При этом необходимо помнить, что вводится чужеродный белок, который может дать аллергические реакции. С целью профилактики возможных аллергических реакций перед инфузией иммуноглобулинов возможно введение антигистаминных средств, глюкокортикоидов или 100 мл 1% раствора хлористого кальция. Необходим тщательный мониторинг артериального давления ввиду высокого риска его колебаний и приступов тахикардии во время инфузии иммуноглобулинов. Одними из осложнений терапии препаратами иммуноглобулинов могут быть нейтропения, гипертермия и ознобы. При наличии у пациентов критической тромбоцитопении и системных геморрагических проявлений в момент развития пирогенной реакции на введение иммуноглобулинов крайне высок риск развития витальных геморрагических осложнений. Таким больным целесообразно перед введением
Медицинские книги
@medknigi
иммуноглобулинов проводить премедикацию глюкокортикоидами и антигистаминными препаратами.
Ввиду непродолжительности эффекта иммуноглобулинов по коррекции тромбоцитопении в крови их следует рекомендовать прежде всего пациентам с критической тромбоцитопенией и которым планируется выполнение спленэктомии в качестве 2-й линии терапии из-за резистентности к терапии глюкокортикоидами (особенно в тех случаях, когда на фоне приема максимальных доз глюкокортикоидов не происходит увеличение количества тромбоцитов в периферической крови).
Иммуноглобулины анти-D могут быть альтернативным методом лечения ИТП у больных с положительным Rh-фактором, которым не проводилась спленэктомия. В России зарегистрирован иммуноглобулин G анти-резус Rh0(D). Международное наименование: иммуноглобулин человека антирезус Rh0(D) [Immune globulin human antirhesus Rh0(D)]. В основном этот препарат используется для профилактики гемолитической болезни новорожденных у резус-отрицательных женщин. Предотвращает изоиммунизацию Rh0(D)-отрицательной матери, подвергшейся воздействию Rh0(D)-положительной крови плода при рождении Rh0(D)- положительного ребенка, при аборте (как самопроизвольном, так и искусственном), в случае проведения амниоцентеза или при получении травмы органов брюшной полости во время беременности. Сокращает частоту резусизоиммунизации матери при введении препарата в течение 48-72 ч после рождения полностью выношенного Rh0 (D)-положительного ребенка Rh0 (D)- отрицательной матери.
Зарегистрированным показанием является: профилактика резус-конфликта у резусотрицательных женщин, не сенсибилизированных к антигену Rh0(D) (т.е. не выработавших резус-антител) при условии первой беременности и рождения резус-положительного ребенка, кровь которого совместима с кровью матери по группам крови системы АВ0; при искусственном прерывании беременности у резус-отрицательных женщин, также не сенсибилизированных к Rh0 (D)-антигену, в случае резус-положительной принадлежности крови мужа.
Этот препарат используют в лечении ИТП в качестве однократной подкожной инъекции, когда не требуется срочное повышение уровня тромбоцитов в периферической крови. Терапия анти-D-иммуноглобулином как метод лечения тромбоцитопений базируется на конкуренции кровяных пластинок с эритроцитами. Известно, что как эритроциты, так и тромбоциты секвестрируются в системе фагоцитирующих макрофагов. Под действием анти-D-иммуноглобулина эритроциты больного активируются и интенсивно разрушаются. Секвестрация же тромбоцитов не происходит, так как макрофаги перегружены активированными эритроцитами. Это приводит к невостребованности кровяных пластинок. Последние остаются циркулировать в крови, что удлиняет продолжительность их жизни и приводит соответственно к увеличению численности тромбоцитов, так как костный мозг находится в состоянии гиперплазии. Основным возможным
Медицинские книги
@medknigi
побочным эффектом применения анти-D-иммуноглобулина является транзиторная гемолитическая анемия.
До начала введения ампулы с препаратом выдерживают в течение 2 ч при комнатной температуре (18-22 °С). Во избежание образования пены препарат набирают в шприц иглой с широким просветом. Препарат во вскрытом флаконе хранению не подлежит. Вводят подкожно 1 дозу. Одна доза - 300 мкг при титре
1:2000 или 600 мкг при титре 1:1000.
Учитывая, что это также чужеродный белок, как и внутривенные иммуноглобулины, при его введении возможны аллергические реакции (вплоть до анафилактического шока).
В качестве 2-й линии терапии используют спленэктомию. Если спленэктомия выполняется не эндоскопически, то хирурги часто накладывают зажим на селезеночную артерию, а затем через некоторое время - на вену (дожидаясь максимального оттока крови из селезенки). Выполнение такой техники операции нецелесообразно ввиду того, что из селезенки поступит кровь, содержащая большое количество антител к тромбоцитам. В связи с указанным целесообразно одновременно накладывать зажим на артерию и вену селезенки. Перед операцией за 3-7 дней назначают глюкокортикоиды внутрь, за день до операции переводят на внутривенные инфузии глюкокортикоидов, увеличивая суточную дозу в 3-5 раз (по отношению к дозе глюкокортикоидов, принимаемых внутрь). Перед операцией спленэктомии необходимо проведение компьютерной томографии или гепатосцинтиграфии с целью выявления возможной добавочной доли селезенки. Если в ходе операции не будет удалена добавочная доля селезенки, то через 1-1,5 мес заболевание вновь будет прогрессировать и разовьется так называемая рабочая гипертрофия добавочной доли селезенки.
После удаления селезенки возможно развитие гипертромбоцитоза через несколько часов. В связи с этим после спленэктомии уровень тромбоцитов в крови оценивается через каждые 6 ч. При развитии гипертромбоцитоза назначаются антиагреганты, при этом необходимо оценивать агрегационную функцию тромбоцитов. Если агрегационная функция тромбоцитов снижена или нормальная
ибольной относится к группе высокого риска по развитию тромботических осложнений, необходимо решение вопроса о назначении антикоагулянтов (преимущественно НМГ).
Учитывая высокий риск развития инфекционных осложнений после спленэктомии,
ипрежде всего обусловленных Str. рneumonia, перед операцией выполняется плановая вакцинация.
Ряд исследователей в качестве альтернативы спленэктомии рассматривает использование рекомбинантных моноклональных антител к CD20+ [ритуксимаб (мабтера♠)]. Однако в настоящее время стандарт лечения первичной тромбоцитопении не включает ритуксимаб, и поэтому четких рекомендаций по кратности введения и дозе препарата нет. Большинство исследователей используют ритуксимаб в разовой дозе 500 мг (независимо от роста и массы тела
Медицинские книги
@medknigi
пациента) или 375 мг/м2 поверхности тела 1 раз в неделю - всего 4 введения. Нами проанализирован собственный опыт лечения 22 больных первичной тромбоцитопенией, леченных ритуксимабом. Из 22 пациентов клиникогематологическая ремиссия заболевания была достигнута у 16 (73%). Эффект от терапии ритуксимабом по нормализации уровня тромбоцитов в крови отмечался через 36±28 дней. Надо отметить, что у некоторых пациентов эффект от лечения запаздывал до 5-6 нед.
Вкачестве альтернативы спленэктомии или 3-й линии терапии (при неэффективности глюкокортикоидов и спленэктомии) используются агонисты тромбопоэтиновых рецепторов.
Внастоящее время из группы агонистов рецепторов тромбопоэтина Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США (FDA, от англ. Food and Drug Administration - Федеральная служба США, контролирующая производство, хранение и реализацию пищевых продуктов, лекарственных препаратов и косметических средств) одобрило два препарата: ромиплостим (энплейт♠ - «Амджен», США) и элтромбопаг (револейд♠ - «Глаксо Смит Кляйн», Великобритания). Оба эти препарата зарегистрированы в России.
Ромиплостим - торговое название препарата: энплейт♠. Выпускается во флаконах. Каждый флакон содержит 250 мкг ромиплостима. Ромиплостим производится путем рекомбинантной ДНК-технологии с использованием штамма Escherichia coli.
Ромиплостим представляет собой Fc-пептидилированный белок (пептидное антитело), участвующий в проведении сигнала и активации внутриклеточной транскрипции посредством связывания с рецепторами тромбопоэтина (ТПО) (так же известный как cMpl) и индуцирующий увеличение образования тромбоцитов. Молекула пептидного антитела состоит из Fc-фрагмента человеческого иммуноглобулина IgG1, в которой каждая одноцепочечная субъединица соединена ковалентной связью в С-конце с пептидной цепью, содержащей 2 ТПО рецептор-связывающих фрагмента.
Аминокислотная последовательность ромиплостима не гомологична аминокислотной последовательности эндогенного ТПО. В доклинических и клинических исследованиях не отмечалось перекрестной реакции антител к ромиплостиму с эндогенным ТПО.
Эффективность и безопасность ромиплостима оценивалась на основании многоцентровых рандомизированных клинических исследований. При этом срок наблюдения за пациентами составил 3 года. В клинических исследованиях лечение ромиплостимом приводило к дозозависимому повышению количества тромбоцитов. Время достижения максимального эффекта относительно количества тромбоцитов составляло около 10-14 дней и не зависело от дозы. После однократного подкожного введения ромиплостима в дозе от 1 до 10 мкг/кг у пациентов с первичной идиопатической тромбоцитопенической пурпурой пик количества тромбоцитов превышал в 1,3-14,9 раза исходное количество
Медицинские книги
@medknigi