6 курс / Клинические и лабораторные анализы / Гематология_Национальное_руководство

ингибирования тромбина в плазме. Так как тромбин (сериновая протеаза) превращает в процессе каскада коагуляции фибриноген в фибрин, то угнетение его активности препятствует образованию тромба. Дабигатрана этексилат ингибирует свободный тромбин, фибринсвязывающий тромбин и вызнанную тромбином агрегацию тромбоцитов. Помимо ингибирования агрегации тромбоцитов, в побочных эффектах дабигатрана этексилата описана тромбоцитопения, что делает невозможным его назначение при развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

Посттрансфузионная тромбоцитопения (МКБ - D69.5) - редко встречаемое осложнение заместительной гемотрансфузионной терапии. Причем развивается преимущественно не у пациентов, получавших многократные гемотрансфузии, а у женщин, имевших в анамнезе многократные роды и аборты. Причиной развития этих тромбоцитопений является образование у реципиента аллоантител к тромбоцитам донора. При этом остро через 5-8 дней после гемотрансфузии развивается геморрагический синдром за счет тромбоцитопении после переливания любых компонентов крови (чаще после трансфузии эритроцитсодержащих компонентов).

Редкость посттрансфузионной тромбоцитопении обусловлена тем, что в основе этого осложнения лежит несовместимость донора и реципиента по аллоантигенам системы НРА-1 (Human Platet Alloantigen - аллоантиген человеческий тромбоцитарный), а популяция людей отрицательных по НРА-1-антигенам очень мала (около 2%). Значительно чаще развивается тромбоцитопения за счет выработки антител к тромбоцитам при несовместимости донора и реципиента по системе HLA.

При возникновении посттрансфузионной тромбоцитопении отменяют гемотрансфузии, но даже при этом тромбоцитопения сохраняется на протяжении 1-1,5 мес. При выраженности тромбоцитопении и тяжелом геморрагическом синдроме назначают глюкокортикоиды и агонисты тромбопоэтиновых рецепторов.

Тромбоцитопения, связанная с аномальным распределением тромбоцитов

(МКБ - D69.5).

Такая тромбоцитопения наблюдается при ряде патологических состояний, сопровождающихся спленомегалией: болезнь Гоше, цирроз печени, лимфомы селезенки, синдром Фелти и т.д. При этом увеличивается объем тромбоцитов (до 90%), секвестрированных в селезенке, может быть лейкопения и анемия. В таких случаях рекомендуется удаление селезенки.

Тромбоцитопении при инфекционных заболеваниях (МКБ - D69.5) могут быть обусловлены различными этиологическими агентами: бактериями, вирусами, простейшими. Механизмы развития тромбоцитопении при этих патологических состояниях различны. Так, в основе снижения содержания тромбоцитов в периферической крови на фоне грамотрицательного или грамположительного сепсиса может лежать: развитие ДВС-синдрома; увеличение содержания в крови

Медицинские книги

@medknigi

IgG, вызывающее деструкцию тромбоцитов в селезенке; избыточная адгезия тромбоцитов к поврежденному эндотелию сосудов; действие токсинов, выделяемых бактериями.

При вакцинации против оспы, кори, инфекционного паротита, краснухи и гепатитов А и В описаны так называемые поствакцинальные тромбоцитопении (МКБ - D69.5), которые манифестируют через 5-7 дней с момента вакцинации.

У 10% ВИЧ-инфицированных отмечается тромбоцитопения разной степени выраженности за счет развития интенсивной иммуноопосредованной деструкции клеток, как при ИТП и за счет вирусного угнетения мегакариоцитопоэза.

Вирусы семейства герпеса (цитомегаловирус, Эпштейна-Барр, простой герпес) в период острой инфекции или при реактивации могут приводить к значимому снижению уровня тромбоцитов в крови преимущественно за счет угнетения мегакариоцитопоэза.

Помимо тромбоцитопений, в клинической практике часто приходится сталкиваться с тромбоцитопатиями (МКБ - D69.1). Под тромбоцитопатиями понимают патологические состояния, приводящие к нарушению функции тромбоцитов при сохранности или снижении их содержания в периферической крови. Ввиду многообразия функции тромбоцитов (адгезия, агрегация, участие в ретракции кровяного сгустка, питание эндотелиальных клеток, участие в иммунных реакциях) выделяют большое количество врожденных и приобретенных тромбоцитопатий.

Согласно классификации S. Arkin (2005), выделяют: наследственные нарушения функции тромбоцитов (нарушение агрегации при взаимодействии с агонистами - адреналином, аденозиндифосфатом, серотонином, коллагеном и т.д.; нарушение адгезии - синдром Бернара-Сулье, болезнь Виллебранда; нарушение взаимодействия тромбоцитов - афибриногенемия, тромбастения Глянцманна; нарушение секреции тромбоцитами биологически активных веществ - дефицит α- гранул, дефицит β-гранул, дефицит α/β-гранул, синдром Мая-Хегглина, нарушения метаболизма арахидоновой кислоты, мобилизации ионов кальция, фосфорилирования миозина и т.д.; нарушение взаимодействия тромбоцитов с коагуляционными факторами) и приобретенные (дефект сосудов и соединительной ткани - амилоидоз, недостаток витамина С; нарушение адгезии тромбоцитов - синдром Виллебранда, почечная недостаточность, прием дипиридамола и т.д.; нарушение агрегации - ДВС, парапротеинемические гемобластозы, прием медикаментов; нарушения выделения - ИТП, миелопролиферативные заболевания и т.д.).

Необходимо отметить, что приобретенные тромбоцитопатии по этиологии и клиническим проявлениям аналогичны приобретенным тромбоцитопениям. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев приобретенных тромбоцитопений отмечается нарушение функций тромбоцитов.

Для выявления тромбоцитопатии необходимо прежде всего провести исследование агрегационной функции тромбоцитов с использованием индукторов:

Медицинские книги

@medknigi

ристомицин, аденозиндифосфат, эпинефрин, тромбин, арахидоновая кислота. Стоит обратить внимание, что нарушение агрегации тромбоцитов, индуцированной ристомицином, более характерно для приобретенных тромбоцитопатий и редко встречается при врожденных нарушениях функции тромбоцитов (синдром Бернара-Сулье). Следует обращать внимание на размер тромбоцитов в периферической крови, которые значимо увеличены при синдроме Бернара-Сулье, синдроме Виллебранда. Однако увеличение среднего размера тромбоцитов отмечается практически в большинстве случаев тромбоцитопений, особенно при регрессии цитопении в крови. Электронная микроскопия позволяет оценивать число гранул в тромбоцитах и выявлять тромбоцитопатии, обусловленные нарушением выделения биологически активных веществ из α - или β-гранул.

Большинство наследственных тромбоцитопатий характеризуется геморрагическими проявлениями с раннего детского возраста, значительными кровотечениями после хирургических вмешательств. При этом у этих пациентов могут определяться стигмы врожденной патологии («готическое» нёбо, аномальность формы черепа, крипторхизм, добавочные хорды на клапанах сердца, удвоение чашечно-лоханочной системы почек, нарушение пигментации кожи, волос и т.д.).

ЛИТЕРАТУРА

1.Алексеев Н.А. Гематология и иммунология детского возраста. - СПб.: Гиппократ,

2009. - С. 588-626, 1040.

2.Алексеев Н.А. Геморрагические диатезы и тромбофилии. - СПб.: Гиппократ, 2005.

- С. 128-135, 347-418, 607.

3.Карачунский А.И., Румянцева Ю.В., Мансурова Е.Г. Механизмы действия внутривенных иммуноглобулинов и перспективы их применения в детской практике (обзор литературы) // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т.9.- 4. - С. 29-37.

4.Масчан А.А., Ковалева Л.Г., Румянцев А.Г. и др. Современные методы диагностики и лечения первичной иммунной тромбоцитопении (по итогам совещания экспертов), СПб., май 2010 г. // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9. - 4. - С. 5-14.

5.Масчан А.А., Румянцев А.Г. Иммуноопосредованные тромбоцитопении новорожденных: дифференциальный диагноз и принципы терапии (обзор литературы) // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2010. - Т. 9. - №3. - С. 3-7.

6.Brighton T.A., Evans S, Castaldi P.A. et al. Prospective evaluation of the clinical usefulness of an antigen-specific assay in idiopathic thrombocytopenic purpura and other immune thrombocytopenias // Blood. - 1996. - Vol. 88. - N. 1. - P. 194-201.

Медицинские книги

@medknigi

7.Bussel J.B., Kuter D.J. et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP // Blood. - 2009. - Vol. 113. - N. 10. - P. 2161-2171.

8.Cines D.B., Kuter D.J., Newland A.C. et al. Semple. Immune Thrombocytpenia. AMGEN // ESH Gold Institutional Partner. - 2011. - 247 p.

9.Kuter D.J. New thrombopoietic growth factors // Blood. - 2007. - Vol. 109. - N. 11. - P. 4606-4616.

10.Psaila B., Bussel J.B. Refractory immune thrombo-cytopenic purpura: current strategies for investigation and management // Br.J. Haematology. - 2008. - Vol. 143. - N. 1. - P. 16-26.

11.Hoffman R., Benz E.J., Silberstein L.E. et al. Heparin-induced thrombocytopenia // Hematology: Basic Principles and Practice. Sixth Edition. - 2013. - P. 1913-1924.

Медицинские книги

@medknigi

Раздел III. Острые лейкозы, принципы трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, гемотрансфузий и особые подходы к диагностике и лечению. Глава 13.

Острые лейкозы

С.И. Моисеев

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ. ОБЩЕПРИНЯТОЕ НАЗВАНИЕ, СИНОНИМЫ, КОД ПО МЕЖДУНАРОДНОЙ КЛАССИФИКАЦИИ БОЛЕЗНЕЙ 10-ГО ПЕРЕСМОТРА

Острые лейкозы (ОЛ) - гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки, именуемые бластными клетками, постепенно замещают и ингибируют рост и созревание нормальных гемопоэтических предшественников и, благодаря способности к миграции, инфильтрируют различные органы и ткани.

Многообразие форм острых лейкозов нашло отражение в классификации ВОЗ, которая включает в себя около 40 форм заболевания. Международная классификация болезней (МКБ-10) позволяет выделять только основные морфологические группы заболевания. В связи с этим при формулировке и кодировании диагноза острого лейкоза клиницисты обычно используют классификацию ВОЗ и основные рубрики МКБ-10: С91.0 - острый лимфобластный лейкоз, С92 - острый миелоидный лейкоз, С92.3 - миелоидная саркома (гранулоцитарная саркома), C92.4 - острый промиелоцитарный лейкоз, C92.5 - острый миеломоноцитарный лейкоз, С93.0 - острый моноцитарный лейкоз, С94.0 - острая эритремия и эритролейкоз, С94.2 - острый мегакариобластный лейкоз, С95.0 - острый лейкоз неуточненного клеточного типа, C94.7 - другой уточненный лейкоз.

ОСНОВНЫЕ ЧЕРТЫ БОЛЕЗНИ И ПОНЯТИЯ

Учитывая специфику химиотерапии, все острые лейкозы делят на 2 большие группы: острые лимфобластные лейкозы (ОЛЛ) и острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) или острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ).

Представления об остром лейкозе как нозологической форме складывались в течение более 100 лет. Впервые термин «лейкемия» был предложен Р. Вирховым еще в 1856 г. для обозначения патологии, характеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и консистенции крови. Термин «острая лейкемия» предложен В. Эбштейном в 1889 г. В 1900 г. был впервые охарактеризован миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же времени начинается морфологическая детализация различных форм

Медицинские книги

@medknigi

острого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 г. на основе морфологической и цитохимической характеристики клеток костного мозга Франко-американо-британской рабочей группой была разработана FAB классификация острого лейкоза. В 1981, 1985, 1987 гг. вносились дополнения в классификацию. Были уточнены критерии классифицирования острых лимфобластных лейкозов, диагностики острого мегакариобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза без созревания.

По мере совершенствования иммунологических и цитогенетических методов исследования, накопления клинических данных была разработана иммунологическая классификация острого лейкоза и MIC-классификация

(morphological, immunological, cytogenetic - морфологическая, иммунологическая,

цитогенетическая) острых лейкозов, основанная на морфологических, иммунологических и цитогенетических критериях. Была выделена подгруппа бифенотипичных острых лейкозов.

В 1997 г. рабочей группой специалистов ВОЗ была предложена новая классификация, которая построена на выделении подгрупп заболевания на основе их клонального происхождения и прогноза, но и она не вместила в себя все многообразие форм заболевания. В связи с этим группой экспертов ВОЗ эта классификация дополнялась в 2001 и 2008 гг. и в основном используется большинством гематологов во всем мире. Учитывая то, что в последнее десятилетие на основе молекулярно-генетических исследований очерчены основные прогностические группы острых лейкозов, разработаны подходы к специализированному лечению, ряд авторов без учета морфологических характеристик выделяют молекулярно-генетические формы острых лейкозов, например CBF-AML (острый миелоидный лейкоз с вовлечением CBF-гена или MLLAML (острый миелоидный лейкоз с вовлечением MLL гена. Широкого распространения данная практика пока не получила. Однако выявление молекулярно-генетических характеристик бластных клеток является первым шагом к таргетной терапии острых лейкозов и проведению дифференцированного лечения в зависимости от группы риска. Примером успешной таргетной терапии острых лейкозов является применение препаратов трансретиноевой кислоты при остром промиелоцитарном лейкозе, ингибиторов тирозинкиназы в сочетании с полихимиотерапией при Ph+ острых лимфобластных лейкозах.

Широкое использование иммунофенотипирования бластных клеток с помощью проточной цитометрии позволяет не только ускорить уточнение группы острого лейкоза (острый лимфобластный или острый нелимфобластный лейкоз), но и выделить подгруппу бифенотипичных острых лейкозов, когда бластные клетки несут на себе маркеры миелоидных (гранулоцитов или моноцитов) и лимфоидных клеток (Тили В-лимфоцитов), т.е. смешанный фенотип.

Бурное развитие трансплантации органов и тканей открыло не только новые перспективы в лечении острых лейкозов, но и привело к появлению вторичных посттрансплантационных острых миелоидных лейкозов, характеризующихся неблагоприятным течением и плохим прогнозом (А-AML). Лечение

Медицинские книги

@medknigi

посттрансплантационных острых лейкозов (чаще всего после трансплантации почек и печени) до сих пор не разработано и требует специальных клинических исследований.

Если четверть века назад большая часть больных острыми лейкозами погибала в течение первых месяцев заболевания, то в настоящее время от 10 до 90% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление. В связи с этим важное клиническое значение имеют определение стадии заболевания и формулировка основных понятий, используемых для оценки эффективности лечения и выбора тактики терапии.

Первично-активная стадия острого лейкоза - промежуток времени между первыми клиническими проявлениями заболевания, установлением диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в крови или костном мозге ≥20%, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов, опухолевой интоксикацией.

Эпидемиология. Острый лейкоз - довольно редкое заболевание и составляет лишь 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость острыми лейкозами составляет в среднем 3-5 случаев на 100 000 населения. За последние 10 лет существенного роста больных острым лейкозом не отмечается. В США заболеваемость острым лейкозом составляет 3,3 на 100 000 населения.

В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25% случаев - у детей. Среднее соотношение нелимфобластных и лимфобластных острых лейкозов составляет 6:1. У взрослых пациентов в возрасте старше 40 лет 80% составляют миелоидные формы, у детей в 80-90% - лимфоидные формы острых лейкозов. Медиана возраста больных острыми нелимфобластными лейкозами - 63 года, острыми лимфобластными лейкозами - 10 лет. С возрастом частота острых миелоидных лейкозов увеличивается. Если в возрасте 50 лет частота ОМЛ составляет 3,5 случая на 100 000 населения, то в 70 лет - 15 случаев на 100 000 населения, в 90 лет - 35 случаев на 100 000 населения. Имеются географические особенности распространения заболевания, что, возможно, обусловлено расовыми и национальными предрасположенностями к заболеванию и экологическими факторами. Более часто острый миелоидный лейкоз взрослых встречается в Северной Америке, Западной Европе и значительно реже - в Азии и Южной Америке. В то же время острый миелоидный лейкоз детского возраста чаще встречается в Азии и реже - в Северной Америке и Индии.

ЭТИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ

Острый лейкоз является следствием повреждения - мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля за клеточным

Медицинские книги

@medknigi

циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белковрегуляторов. Хотя патогенез острых лейкозов во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных этиологических факторов в настоящее время рассматриваются несколько факторов.

1.Генетическая предрасположенность и хромосомная нестабильность.Имеется ряд сообщений о случаях возникновения острых нелимфобластных и острых лимфобластных лейкозов в одной семье. Вероятность возникновения острого лейкоза у ближайших родственников, особенно у близнецов, выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития острых лейкозов. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Дауна (в 150 раз увеличивает риск развития ОМЛ в возрасте 0-4 года), синдром Вискотта-Олдрича, Кляйнфелтера, нейрофиброматоз Реклингхаузена и некоторые другие.

2.Вирусы. Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отношении птиц и некоторых животных: в частности приматов, коров. Причем в качестве этиологических факторов рассматриваются РНК-ретровирусы и ДНК-вирусы. Прямое доказательство вирусного происхождения острого лейкоза у взрослых доказано лишь для Т-клеточного лейкоза или лимфомы, встречающих у населения Японии и жителей Карибского бассейна, вызываемых HTLV-1 (human T-leukemia virus-1). Из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейна-Барр участвует в онкогенезе лимфомы/лейкоза Беркитта и В-клеточного ОЛЛ и В-клеточных лимфом, ассоциированных с приобретенным иммунодефицитом. Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретровирусов, аденовирусов и аденоассоциированных вирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкозогенезе.

3.Ионизирующая радиация. Доказана связь между частотой встречаемости острого лейкоза и интенсивностью радиационного облучения. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе острые лейкозы. Роль ионизирующей радиации в развитии острых лейкозов показана также в Японии после взрывов атомной бомбы.

4.Химиотерапия. В качестве серьезного этиологического фактора лейкозов в настоящее время рассматривается высокодозная химиотерапия, обладающая, как известно, мутагенным эффектом. К сильным мутагенам относятся прокарбазин, хлорамбуцил (хлорбутин♠), циклофосфамид, ломустин, тенипозид, этопозид. Частота развития вторичных лейкозов у взрослых через 2-10 лет после проведения химиотерапии достигает от 5 до 15%. Основные цитостатические препараты, вызывающие развитие вторичных острых миелоидных лейкозов, приведены в табл.

Медицинские книги

@medknigi

5.Некоторые химические вещества. Бензин, бензол и некоторые органические вещества, получаемые из нефтепродуктов, при длительном воздействии на организм могут оказывать лейкемогенный эффект. Некоторые пестициды также могут увеличивать риск развития острых лейкозов.

6.В США в качестве этиологического фактора острого миелоидного лейкоза у пожилых рассматривается также фактор курения.

7.В качестве общего этиологического фактора, по-видимому, следует рассматривать также врожденный или приобретенный иммунодефицит и

нарушения в системе противоопухолевого клеточного иммунитета. Длительная иммуносупрессивная терапия после трансплантации органов, сама трансплантация чужеродных органов увеличивают риск развития острых лейкозов. В настоящее время даже выделяют особую форму посттрансплантационных миелоидных лейкозов (А-AML). Проведение иммуносупрессивной терапии антилимфоцитарным глобулином больных апластической анемией в 5% случаев через 8-10 лет сопровождается развитием острого лейкоза и в 26% случаев - миелодиспластического синдрома.

Таблица 13.1. Перечень химиопрепаратов, ассоциированных с развитием острого миелоидного лейкоза

Перечисленные факторы в конечном итоге приводят к таким изменениям генома клетки, которые сопровождаются нарушением функции протоонкогенов, геновсупрессоров, образованием онкогенов, что приводит к злокачественной трансформации и преимущественной пролиферации определенного клона гемопоэтических клеток. На более поздних стадиях лейкозогенеза формируются вторичные опухолевые клоны и субклоны.

Нарушение регуляции клеточного деления и созревания, связанное с изменением функции протоонкогенов при лейкозах, может происходить на нескольких уровнях:

1) межклеточное взаимодействие;

Медицинские книги

@medknigi

2)взаимодействие клеточных рецепторов с лигандами (сигнальными молекулами);

3)передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам;

4)регуляция транскрипции;

5)регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста;

6)регуляция программированной смерти клетки, т.е. апоптоза.

Хромосомные нарушения выявляются у 50-80% больных острыми лейкозами. У 20% больных выявляются точечные изменения генома, приводящие к изменению процессов транскрипции.

Некоторые генетические аномалии, приводящие к нарушению регуляции деления и дифференцировки клетки при острых лейкозах, представлены в табл. 13.2.

Повреждения генома лейкозных клеток в основном представляют собой реаранжировку (перестройку) протоонкогенов, а также делеции или точечные мутации протоонкогенов и генов-супрессоров. Возможна также амплификация, т.е. множественное копирование протоонкогенов. Выделяют два основных механизма нарушения функции протоонкогенов в лейкозных клетках:

1)генетические перестройки, сопровождающиеся структурными изменениями протоонкогена с формированием гибридных (химерных) генов. В результате таких аберраций происходят качественные изменения белков, приобретающих онкогенную активность;

2)генетические перестройки, сопровождающиеся переносом протоонкогена в область генов иммуноглобулина (Ig) или В-клеточных рецепторов (BCR) и генов рецепторов Т-лимфоцитов (TCR).

Данные аберрации, характерные для зрелых В-и Т-линейных ОЛЛ, ведут к состыковке кодирующих последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TCR или Ig, что приводит к количественным изменениям в экспрессии протоонкогенов.

Таблица 13.2. Генетические аномалии при острых лейкозах

Медицинские книги

@medknigi