2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

отек, гиалиновые мембраны, десквамация альвеолоцитов, дистелектазы, макрофагальная реакция.

В экспериментах с р-ФНО в почках отмечается повышение синте­ за ренина (Antonipillai I. et al., 1990). Выяснено, что эффект р-ФНО зависит от его концентрации в крови, при этом в почечных клубочках может выявляться различная картина: от незначительной лейкоцитар­ ной инфильтрации капилляров до явлений внутрисосудистого свер­ тывания с выпадением фибрина в просвете капилляров, что сопровож­ дается изменением лабораторных показателей, характерным для ост­ рой почечной недостаточности (ОПН).

Что касается других органов, то имеются лишь единичные работы, в которых ФНО рассматривается как фактор моноцитарной дифференцировки миелоидных элементов костного мозга (Takeda К. et al., 1986; Trinchieri G. et al, 1986) и угнетения эритропоэза (Furmanski P., Johnson C.S., 1990), обсуждаются изменения в микроциркуляторном русле печени под действием р-ФНО в виде лейкоцитоза с краевым стоянием лейкоцитов и повышения проницаемости синусоидов (Schlayer H.J. et al., 1988). Установлено также, что ФНО является фактором усиления катаболизма белков в скелетных мышцах (Good­ man M.N., 1991).

Очевидно, что незначительное количество работ, посвященных влиянию ФНО на состояние отдельных органов и систем, свидетель­ ствует о недостаточной изученности этой проблемы. Интересным является факт, что большинство таких работ посвящено патологии легких, почек и печени, в то же время М.А. Palladino с соавт. (1987) именно здесь отмечают преимущественную фиксацию р-ФНО, что может указывать на возможную ключевую роль этих органов в реали­ зации эффекта ФНО при SIRS.

Открытие ФНО и его свойств помогло приблизиться к пониманию сущности кахексии при SIRS и некоторых других состояниях. Блоки­ руя синтез липопротеинлипазы адипоцитов, ФНО препятствует по­ глощению ими триглицеридов из плазмы крови, вызывая гипертриглицеридемию в условиях выраженного катаболизма липидов и ано­ рексии (Beutler В., 1989; Evans R.D. et al., 1989).

Воздействуя на поджелудочную железу, ФНО вызывает повыше­ ние синтеза глюкагона и инсулина (Filkins J.R. et al., 1986; Evans R.D. et al., 1989), что сопровождается транзиторной гипергликемией, а за­ тем — гипогликемией, прослеженными в эксперименте. Под влиянием ФНО растет содержание в крови катехоламинов и глюкокортикоидов

282

Рис. 5.1. Метаболические эффекты фактора некроза опухолей и интерлейкина-1 (по R.D. Evans et al., 1989).

Обозначения: сплошная линия — эффект ФНО, прерывистая — эффект ИЛ-1

(Evans R.D. et al., 1989; Tracey K.J. et al., 1989). Схематично метаболи­ ческие эффекты ФНО представлены на рисунке 5.1.

Ярким доказательством участия ФНО в патогенезе SIRS служит факт предотвращения с помощью моноклональных анти-ФНО анти­ тел развития инфекционно-токсического шока при введении лабора­ торным животным БЭ или грам-отрицательной микрофлоры. Мыши, пассивно иммунизированные против ФНО, оказываются толерант­ ными к летальной эндотоксинемии (Beutler В. et al, 1985b). На мо­ дели эндотоксинового шока у кроликов назначение анти-ФНО сы­ воротки предотвращало возникновение депозитов фибрина в сосудах и отека легких, что существенно снижало летальность от шока (Mathison J.C. et al., 1988). У бабуинов, получивших внутривенно LD100 живых E.coli через 2 часа после предварительного введения анти-ФНО антител, инфекционно-токсический шок и связанный

283

с ним отек легких не развивались, и животные выживали (Tracey K.J. et al., 1987b).

Аналогичных результатов добивались применением естественных антагонистов ФНО — ИЛ-4 (Essner R. et al., 1989; Hart P.H. et al., 1989)

и ИЛ-6 (Aderka D. et al., 1989). Применение ингибиторов циклооксигеназы — индометацина и ибупрофена — оказывает положительное воздействие при SIRS за счет блокады продукции PGE2, уровень ко­ торого повышается под действием ФНО, но не путем влияния на ФНО: показано, что они не блокируют цитотоксический эффект ФНО в культуре клеток (Kettlehut I.C. et al., 1987). Таким образом, для ФНО, синтезируемого клетками СФМ в ответ на антигенные стиму­ лы, характерным является повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, а также ряд регуляторных и метаболических эффектов, среди которых одним из наиболее важных представляется блокада липонеогенеза, являющаяся одним из факторов кахексии при

SIRS.

При изучении SIRS и сепсиса было показано, что необычно высо­ кий уровень медиаторов в крови, в частности, ФНО, является фак­ тором риска смертельного исхода (Waage A. et al., 1987). Продемон­ стрировано, что введение р-ФНО в опыте (Tracey K.J. et al., 1986; Remick D.G. et al., 1987) вызывает воспалительные изменения и по­ вреждения тканей, аналогичные тому, что наблюдается у больных с септическими состояниями. Экспериментально было установлено, что пассивная иммунизация мышей против ФНО ведет к тому, что введе­ ние им БЭ не завершается летальным исходом (Beutler В. et al, 1985). Следует иметь в виду, что на самом деле в тканях концентрация цито­ кинов может быть выше той, которая определяется в плазме крови.

Интерлейкин-1. Еще одним важным цитокином, принимающим участие в патогенезе SIRS, является ИЛ-1, уровень которого в крови оказывается повышенным пропорционально степени тяжести клини­ ческих проявлений синдрома (Brown J.M. et al, 1989; Damas P. et al., 1989; Calandra Т., Glauser M.P., 1990).

В конце 1940-х годов полагали, что лихорадка при хирургических инфекциях обусловлена растворимым фактором, синтезируемым и выделяемым клетками воспалительного экссудата, который получил название «гранулоцитарный пироген». Белок с подобными свойства­ ми, повляющийся в крови кроликов после экспериментального введе­ ния бактерий, был назван «эндогенный пироген». В последующем была показана идентичность этих двух веществ (Atkins Е., 1960).

284

Начиная с конца 1960-х годов появился ряд исследований вы­ деленного из экссудата «лейкоцитарного эндогенного медиатора» (Kampschmidt R.F., 1981), однако вскоре с помощью хроматографии была показана неотделимость его от эндогенного пирогена. Следую­ щим этапом явилось установление факта (Dinarello С.А. et al., 1974; Cebula Т.А. et al., 1979), что эндогенный пироген синтезируется в мо­ ноцитах, альвеолярных и перитонеальных Мф в количествах, в 5060 раз превышающих те, что вырабатываются в ПМЯЛ. В дальнейшем было показано (Hanson D.F. et al., 1980; Dinarello C.A. et al., 1982), что эндогенный пироген/лейкоцитарный эндогенный медиатор не имеет отношения к ПМЯЛ: его наличие в экссудатах связано с попаданием в них небольшого количества Мф.

Параллельно с этими исследованиями иммунологами был выделен «фактор, активирующий лимфоциты», синтезируемый и выделяемый Мф (Gery I.R. et al., 1972), который в последующем был идентифици­ рован с эндогенным пирогеном/лейкоцитарным эндогенным медиа­ тором (Murphy Р.А. et al., 1980), идентифицированным позднее те­ ми же исследователями (Wood D.D., 1979) с фактором, активирующим лимфоциты.

Наконец, в 1979 г. Международный семинар по лимфокинам в Швейцарии с целью унификации терминологии предложил взамен перечисленных названий термин «интерлейкин-1».

ИЛ-1 представляет собой белок с молекулярной массой 14-17 кДа (Dinarello С.А., 1984). Показана возможность синтеза ИЛ-1 клетками СФМ — моноцитами периферической крови, легочными и перито­ неальными Мф, ЗРЭ печени, Мф селезенки и костного мозга, а также некоторыми другими клетками — кератиноцитами, клетками эпителия роговицы, нейроглии, мезангиоцитами почечных клубочков (Dina­ rello С.А., 1984; van Deventer S.J. et al., 1987; Iwamoto G.K. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Синтез ИЛ-1 в этих клетках может быть вызван БЭ (Rietcshel Е.Т. et al., 1982), бактериальными экзотоксинами (Ikejima Т. et al., 1983),

иммунными комплексами in vitro (Duff G.W. et al., 1982) и некоторы­ ми другими веществами. Для активации Мф и синтеза ИЛ-1 требует­ ся не менее 60 минут, большинство синтезированных молекул выде­ ляется в течение 3-12 часов (Dinarello С.А., 1984). Примечательно, что фагоцитоз Мф живых или мертвых бактерий синтеза ИЛ-1 не вызы­ вает (Dinarello С.А., 1984).

285

При введении р-ИЛ-1 у животных наблюдается шоковое падение гемодинамики, при введении же р-ФНО он потенциирует действие последнего (Okusawa S. et al., 1988; Dinarello С.A. et al., 1989). Как и в случае с ФНО, для ИЛ-1 показано, что он снижает чувствительность гладких мышц к катехоламинам, что приводит к расширению рестрик­ тивных сосудов и падению АД (Warner S.J. et al., 1987; McKenna T.M.,

Titius W.A.W., 1989).

ИЛ-1 является также фактором, воздействующим на ПМЯЛ (Dina­ rello С.А., 1984). Механизм его действия не связан с эффектом кате­ холаминов, что показано в экспериментах с адреналэктомией или гипофизэктомией, и отмечается у крыс, получавших препараты, снижающие уровень катехоламинов в крови (Kampschmidt R.F. et al., 1973). После инъекции частично очищенного ИЛ-1 в костном мозге отмечается резкое снижение числа зрелых нейтрофилов (Kampschmidt R.F., Upchurch H.F., 1980), только при введении БЭ ПМЯЛ поступают из костного мозга в пристеночный пул, а при введении р-ИЛ-1 — в цир­ куляцию. Показано, что, хотя С тоже может вызывать нейтрофилию, ИЛ-1 способен вызывать этот эффект независимо от С (Dinarello С.А., 1984).

Установлено, что ИЛ-1, воздействуя на эндотелий, так же как и ФНО, повышает проницаемость капилляров и посткапиллярных ве-

нул, приводя к выходу плазмы в ткани (Pober J.S., 1988; Moser R. et al., 1989; Royall J.A. et al., 1989; di Giovine F.S., Duff G.W., 1990).

Выше отмечалось, что ИЛ-1 был первоначально открыт как пирогенный фактор. Действительно, опытами с введением р-ИЛ-1 были доказаны его пирогенные свойства, которые связывают с воздействи­ ем на терморегуляторный центр гипоталамуса (Atkins Е., 1984; Blatteis С.М., 1986; Dinarello С.А. et al., 1986; De Maeyer E„ De Maeyer-Gui- gnard J., 1988). Неясно, однако, действует ли ИЛ-1 непосредственно на ткань головного мозга или через некоторые нейротрансмиттеры. Показано, что пирогенный эффект ИЛ-1 снимается ингибиторами циклооксигеназы — ацетилсалициловой кислотой и другими, значит, роль медиатора может играть PGE2 (Milton A.S., 1982). Вместе с тем есть данные (Pittman Q.J. et al, 1975) о том, что в ряде случаев БЭ и ИЛ-1 вызывают лихорадку, тогда как введение PGE такого эффекта не дает. Выяснено также (Coceani F. et al., 1988), что гемато-энцефа- лический барьер для ИЛ-1 непроницаем.

Помимо пирогенного эффекта, р-ИЛ-1 вызывает медленноволно­ вый сон (Krueger J.M. et al., 1984), чем может быть объяснено угне­

286

тенное сознание и сонливое состояние при SIRS, потерю веса у жи­ вотных за счет анорексигенного действия (McCarthy D.O. et al., 1986), повышение содержания в крови острофазовых белков (Dinarello С.А., 1984), меди и понижение содержания железа и цинка (di Giovine F.S., Duff G.W., 1990), характерные для SIRS, повышение содержания в ней инсулина и глюкагона (Besedovsky Н., del-Rey А., 1987).

В опытах in vitro показано, что ИЛ-1 стимулирует моноциты, вы­ зывая продукцию ими нового ИЛ-1 (Dinarello С.A. et al., 1987), PGE, (Dinarello C.A. et al., 1983), повышает их цитотоксичность (Onozaki К. et al., 1985). Воздействуя на культуру базофилов или ТК, р-ИЛ-1 вы­ зывает выделение ими гистамина (Subramanian N., Bray М.А., 1987). Для ПМЯЛ in vitro р-ИЛ-1 играет роль хемоаттрактанта (Sauder D.N. et al, 1984). Показано также, что он может влиять на эозинофилы

(Pincus S.H. et al., 1986), на эндотелиоциты (Rossi V. et al., 1985; Bevilacqua M.P et al., 1987), вызывая в них синтез простациклина (Rossi V. et al., 1985), на гепатоциты, способствуя продукции в них многочисленных острофазовых белков (Gauldie J. et al., 1986).

Биохимические эффекты ИЛ-1 почти во всем аналогичны эффек­ там ФНО (рис. 5.1). Кроме того, ИЛ-1, влияя при инфекционном процессе на основные потребители аминокислот — костный мозг и гепатоциты, способствует катаболизму белков: голодающий человек теряет за сутки 4 г азота, а больной сепсисом — 15 г.

Таким образом, установление факта повышения содержания в кро­ ви ИЛ-1 при SIRS и выяснение ряда его биологических свойств по­ могают пониманию генеза таких проявлений синдрома, как лихорадка, заторможенность, слабость, сонливость, истощение. Помимо регуля­ торного действия на гематогенные клетки, участвующие в воспалении и SIRS, основным свойством ИЛ-1 является повышение проницаемо­ сти капилляров.

Результаты анализа многочисленных попыток применения у людей антител против ФНО и ИЛ-1 (Marshall J.С., 2003; Remick D.G., 2003)

противоречивы. Полагают, что отсутствие эффекта от введения анти­ тел против цитокинов связано с тем, что это введение оказывается запоздалым, когда цитокины уже успевают оказать свое патогенное действие. Вместе с тем R. Goldbach-Mansky с соавт. (2006) получены обнадеживающие результаты при лечении новорожденных с SIRS с помощью антагонистов рецепторов к ИЛ-1.

Система комплемента. Исследованиями последних лет установ­ лена важная роль системы комплемента (С) в патогенезе SIRS в целом

287

и в нарушении сердечной деятельности при этом состоянии в частно­ сти (Niederbichler A.D. et al., 2006), хотя далеко не все вопросы можно признать решенными.

Согласно современным представлениям, С является многокомпо­ нентной системой из 11 белков сыворотки крови, относящихся к фрак­ циям альфа- и бета-глобулинов1.

В настоящее время хорошо изучены физико-химические свойства первых пяти компонентов (С1-С5) и менее полно — других четырех

(С6-С9).

Все эти компоненты биологически инертны, их действие начина­ ется только после того, как С1 активируется в присутствии ионов Са2+, вслед за чем происходит в виде «каскада» последовательная активация других четырех компонентов (С6-С9), при этом каждый предшеству­ ющий компонент служит активатором для последующего (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология и аллергология, 1990).

Основным свойством активированного С является повышение проницаемости капилляров (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Heideman М., 1979; Jacob H.S. et al., 1980; Larsen G.L. et al., 1985; Till G. O., Ward P.A., 1986; Rinaldo J.E., Christman J.N., 1990; Strieter R.M. et al., 1990). Инъекция традиционно использующегося в экспериментах как активатора С яда кобры приводит к повышению проницаемости капилляров. Предварительное удаление из кровотока С предотвращает развитие такой реакции (Till G.O., Ward P.А., 1986). Несколько вразрез с общепризнанным фактом идут данные, полу­ ченные G. Smedegard с соавт. (1989), которые при введении крысам фракции С5а получали эффект, подобный тому, что наблюдается при SIRS, — системную гипотензию, увеличение гематокрита, уменьше­ ние числа циркулирующих ПМЯЛ, моноцитов и тромбоцитов, — од­ нако в отличие от БЭ С5а не вызывал повышения проницаемости сосудов.

Факторами активации С могут служить БЭ (Garner R. et al., 1974; Heideman М., 1979; Katayama T.C. et al., 1984; Fine D.P. et al., 1985; Danner R.L. с соавт., 1989; Streiter R.M. et al„ 1990). Показано, что нейтрализация С путем введения экспериментальным животным мо­ ноклональных антител к С5а уменьшает гипотензивный эффект БЭ и

1 Некоторые исследователи указывают 20 и более компонентов С с учетом выделе­ ния новых фракций в субкомпонентах С.

288

предотвращает шоковые расстройства гемодинамики (Smedegard G et al, 1989).

В качестве других факторов активации С могут выступать микро­ организмы, их структурные компоненты, бактериальные экзотоксины, в частности альфа-токсин и энтеротоксины стафилококков (Ющук Н. Д., Годованный Б.А., 1987; Клиническая иммунология, 1990; Snell R.J., Parrillo J.E., 1991), протеазы и реактивные метаболиты кислорода, вы­ деляемые ПМЯЛ (Sostman H.D. с соавт., 1983).

Активированный С может управлять миграцией гранулоцитов, выступая для них в роли хемоаттрактанта (Ющук Н.Д., Годован­ ный Б.А., 1987) и стимулируя в них наработку лизосомальных фер­ ментов и реактивных метаболитов кислорода (Маянский А.Н., Маян­ ский Д.Н., 1989; Osterud В., 1985; Strieter R.M. et al., 1990), активиро­ вать Мф (Ющук Н.Д., Годованный Б.А., 1987; Osterud В., 1985) и эндотелиоциты. Последнее, по мнению В. Osterud (1985), может яв­ ляться одним из главных факторов развития ДВС-синдрома при эндо­ токсинемии.

Воздействие на сосудистую стенку анафилатоксина, представляю­ щего собой комплекс СЗа/СЗа des arg и С5а/С5а des arg, может при­ водить к повышению проницаемости капилляров за счет воздействия на эндотелий и служить, по мнению R.M. Strieter с соавт. (1990), куль­ минационным моментом в развитии у больных с инфекцией ARDS и полиорганной недостаточности. Этому утверждению не противоречат полученные R.M. Schein с соавт. (1987) данные о высокой корреляции у больных между частотой развития у них ARDS, выраженностью агре­ гации ПМЯЛ и высоким уровнем в крови С5а. По данным W. R. Hen­ derson (1987), СЗа и С5а могут вызывать нецитотоксичное выделение гистамина из ТК.

Таким образом, активированный в условиях SIRS С является фак­ тором повышения проницаемости микрососудов, миграции ПМЯЛ, активации ПМЯЛ и Мф. Фармакологические воздействия на систе­ му С, по мнению М. Abe (2006), могут заключаться в: 1) подавлении активации С на разных уровнях, 2) использовании антагонистов ре­ цепторов анафилатоксинов СЗа и С5а, и 3) применении ингибиторов С5а, в том числе моноклональных антител.

Гистамин и серотонин. В ряде работ показано значительное по­ вышение содержания в крови гистамина при SIRS (Иванов Н.Р., Шенкман Б.З., 1979; Савчук Б.Д., 1979; Ильичева РФ., Торицын А.А., 1981; Перерва А.И. с соавт., 1982; Шенкман Б.З., 1986; Белый И.Я.,

289

1987). Это повышение может быть связано, помимо уже упоминавше­ гося поступления новых порций гистамина из ТК, также с бактери­ альным метаболизмом. Многие гнилостные бактерии, выделяя декарбо ксилазу, способствуют массивному образованию гистамина из гисти­ дина путем декарбоксилирования этой аминокислоты (Савчук Б.Д., 1979). Еще одним фактором гипергистаминемии при SIRS является, по мнению Р.Ф. Ильичевой и А.А. Торицына (1981), нарушение дезак­ тивации гистамина в организме больного. Экспериментальные данные И.А. Ерюхина с соавт. (1989) показали, что в терминальной фазе раз­ литого перитонита у собак содержание гистамина в крови повышает­ ся в 2,5 раза по сравнению с контролем.

Определенную роль при SIRS может играть и серотонин (Ива­ нов Н.Р., Шенкман Б.З., 1981; Ерюхин И.А. с соавт., 1989), особенно если учесть, что, по данным D.A. Rowley и Е.Р. Benditt (1956), его вазоактивный эффект превышает эффект гистамина в 200 раз. Пока­ зано, что при гнойном перитоните уровень серотонина превышает норму на 68-91% (Петренко Г.Д., 1981). М.П. Горизонтовой (1985) установлен положительный эффект антисеротонинового препарата типиндола, благодаря которому проницаемость капилляров сниж­ ается.

Гипергистаминемия при SIRS находит свое отражение в стойкой тенденции к гипотонии (Савчук Б.Д., 1979). Исследования М.П. Гори­ зонтовой (1985) показывают, что повышение проницаемости микро­ сосудов, не зависящее от первоначального фактора, обусловлено ста­ дийностью включения в процесс биологически активных веществ, при этом фармакологический анализ выявляет следующую последователь­ ность участия этих веществ в повышении проницаемости микрососу­ дов; 1) гистамин + серотонин, 2) кинины, 3) простагландины, 4) про­ теазы, то есть, по мнению автора, гипергистаминемия и гиперсеротонинемия играют, очевидно, первоочередную и главную роль.

Кинины. Важное значение в патогенезе SIRS играет также актива­ ция калликреин-кининовой системы (Диков И., 1979; Белокуров Ю.Н.

с соавт., 1985; Рыбачков В.В., Малафеева Э.В., 1986; Manual on control of infection in surgical patients, 1984; Flohe L., Giertz H., 1987). Кинины обладают высокой биологической активностью: они способны воздей­ ствовать на сократительную способность гладкой мускулатуры, вызы­ вать периферическую вазодилятацию, повышать проницаемость сосу­ дистой стенки, приводить к гипотензии, гемоконцентрации (Белоку­ ров Ю.Н., 1985). Поступление в кровоток избыточных количеств таких

290

мощных вазодилятаторов, которыми являются гистамин, серотонин, кинины и другие, приводит к компенсаторному выбросу вазоконстрик­ торов, в частности адреналина и норадреналина (Лыткин М.И. с соавт., 1980), который, однако, не способен обеспечить достаточный сосудис­ тый тонус, что приводит в итоге к тяжелым расстройствам микроцир­ куляции, извращению тканевого обмена, гипоксии тканей.

Высокий уровень кининов в крови, в частности при перитонитах, может быть связан, по данным Г.П. Вуива (1983), со снижением раз­ рушения их в легких, которые в норме способны инактивировать до 80-90% введенного внутривенно брадикинина. Инактивации кининов

впечени при перитоните им не обнаружено.

Г.Д. Петренко (1981), исследовавший содержание в крови вазо­ активных веществ при перитоните, показал, что в первый день после операции по поводу перитонита уровень кининогена в крови был по­ нижен на 59-75%, а кининазная активность сыворотки крови по­ вышена на 89-169%. Об этом же свидетельствуют и данные Ю.Н. Бе­ локурова с соавт. (1985), которые установили, что в первые сутки перитонита происходит угнетение калликреин-кининовой системы, на вторые — активация, на третьи — истощение.

Показана связь повышенной проницаемости микрососудов при SIRS с активацией брадикинин-кининовой системы (Giercksky К.-Е., 1984), в том числе в легких (Горст Н.А., 1983; Saugstad O.D. et al., 1980; O’Brodovich H.M. et al., 1981) и в головном мозге (Bathmann A. et al., 1991). Т.В. Nielsen и D.K. Wood (1989), исследовавшие метаболизм брадикинина при септическом шоке, продемонстрировали наличие

вэндотелиоцитах двух разновидностей рецепторов, чувствительных

к брадикинину, и их роль в вазодилятации и повышении сосудистой проницаемости при SIRS.

Кроме этого роль брадикинина в патогенезе SIRS может заключать­ ся в его медиаторном действии на Мф, стимулирующем выделение ими ФНО и ИЛ-1 (Tiffany C.W., 1989).

Липидные медиаторы. Существенная роль в развитии SIRS при­ надлежит липидным медиаторам. Показано (Keppler D. et al., 1987; McManus L.M., Deavers S., 1989; Runcie C., Ramsay G., 1990), что при

SIRS происходит значительная активация фосфолипазы А2 и фосфолипазы С (Kumlin М., 1991), что ведет, с одной стороны, к образованию в клетках лизофосфолипида, а затем при участии ацетилтрансферазы — ТАФ, а с другой стороны — к образованию жирных кислот и, в частности, арахидоновой кислоты. Продукты метаболизма арахидоно-

291