2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

Показано, что in vitro лептин индуцирует пролиферацию наивных Т-лимфоцитов и Т-клеток памяти. У мышей с гиполептинемией раз­ вивается атрофия лимфоидных органов со снижением, в первую оче­ редь, массы и клеточности вилочковой железы. То же наблюдается при голодании (Matarese G., 2000). Лептин вызывает пролиферацию и блокирует апоптоз в Т-лимфоцитах, незрелых клетках костного мозга, активирует моноциты/макрофаги в плане продукции ими цитокинов, способствует заживлению ран, ангиогенезу. Его продукция повышает­ ся при инфекциях и воспалении. При недостатке лептина в крови человек становится более восприимчивым к инфекциям (Fantuzzi G., Faggioni R., 2000).

Адаптивный характер имеет и влияние снижения содержания леп­ тина на снижение активности половых желез. Связь между характером питания и репродуктивной функцией давно подмечена. Развитие жи­ вого и здорового потомства требует много калорий: плод не будет зачат и выношен при содержании жира в организме отца менее 13% и матери — менее 30%. Нет нужды объяснять, что таким образом регу­ лируется численность популяции животных в условиях ограниченной кормовой базы. Некоторые авторы указывают, что, мол, какая польза организму женщины от нарушения репродуктивной функции, понят­ но, а вот что выигрывает в этом случае организм мужчины? Этим коллегам хочется предложить взять в руки калькулятор и подсчитать, во сколько килокалорий обходится организму ежедневная выработка 200 миллионов сперматозоидов? Вероятно, эти авторы половой акт не рассматривают как дополнительную физическую и эмоциональную нагрузку, а между тем данные литературы свидетельствуют о том, что. мужчина за время полового акта тратит 200-300 ккал, что равно энер­ гозатратам при беге на 3 км. Не надо также забывать, что животнымсамцам в природе зачастую приходится тратить массу физических усилий на поиски самки, на конкурентную борьбу за нее с другими самцами, да и об интенсивности затрат энергии на само совокупление можно косвенно судить по тому, что в брачный период лев, например, спаривается до 25 раз в сутки.

Каким образом лептин влияет на эти эндокринные изменения? Наиболее вероятным механизмом является его воздействие через центральную нервную систему, а конкретнее — через гипоталамус. В гипоталамусе, в его дугообразном ядре, имеются клетки, содержа­ щие нейропептид Y и имеющие рецепторы к лептину (Mercer J.G. et al., 1996), — лептин здесь подавляет экспрессию нейропептида Y

406

(Schwartz M.W. et al., 1996). Введение животному нейропептида Y ведет к активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой систе­ мы. Однако способность голодания активизировать гипоталамо-гипо- физарно-надпочечниковую систему, угнетать репродуктивную функ­ цию и влиять на щитовидную железу наблюдается и у генетически дефектных мышей, не имеющих гена, ответственного за выработку нейропептида Y (Erickson J.C., 1996), что указывает на существование другого, пока неизвестного, гипоталамического фактора в этих про­ цессах.

Известно, что транспорт ряда пептидов через гемато-энцефаличе- ский барьер осуществляется с помощью специальных переносчиков. Транспорт лептина угнетается как при ожирении, так и при голодании, то есть при триглицеридемии, что может иметь адаптивное значение

(Banks W.A., 2006).

Говоря о функции щитовидной железы, надо отметить, что голода­ ние вызывает подавление экспрессии тиреоидного рилизинг-фактора в паравентрикулярном ядре гипоталамуса у крыс, несмотря на низкий уровень Т4, при котором должна была бы активизироваться выработ­ ка этого фактора, и что введение лептина при голодании предотвра­ щает это подавление (Flier J.S., 1998). Описано также непосредствен­ ное влияние лептина на такие органы-мишени, как шишковидная железа (Yu W.H. et al., 1997), надпочечники (Bornstein S. et al., 1997) и гонады (Zachow R.J., Magoffin D.A., 1997), — роль этих влияний нуждается в дальнейшем исследовании.

Если влияние лептина на эндокринную систему относительно изу­ чено, то его влияние на приспособление метаболизма к голоданию известно в меньшей степени. Снижение содержания в крови инсулина считается основным фактором усиления липолиза, снижения усвоения глюкозы мышцами и клетками жировой клетчатки и повышения вы­ работки глюкозы гепатоцитами, что характерно для голодания. Сни­ жение уровня инсулина может также играть важную и непосредствен­ ную роль в снижении при голодании продукции лептина адипоцитами, поскольку было показано, что инсулин стимулирует экспрессию гена лептина in vitro (MacDougald О.A. et al., 1995). Однако пока остается неясным, в какой степени снижение уровня лептина вместе со сниже­ нием уровня инсулина может иметь отношение к приспособлению к голоданию. Введение только одного лептина голодающим мышам не предотвращает появления в крови кетоновых тел или снижения уров­ ня глюкозы (Ahima R.S. et al., 1996), что свидетельствует о том, что

407

главную роль в этой адаптации играет инсулин. Метаболические эф­ фекты изменения концентрации лептина при голодании нуждаются в дополнительных исследованиях.

При голодании в крови снижается содержание глюкозы и амино­ кислот, что ведет к уменьшению секреции инсулина и повышению выработки глюкагона, что, в свою очередь, сопровождается активаци­ ей гликогенолиза. Дальнейшее снижение содержания в крови инсули­ на и повышение содержания глюкагона при умеренной активации симпатической нервной системы стимулирует реагирующую на гор­ моны липопротеинлипазу к повышению выработки из накопленного в адипоцитах жира свободных жирных кислот, большая часть которых превращается в печени в кетоновые тела (Atkinson М., Worthley L.I., 2003).

Пути протеолиза при голодании существенно отличаются в зави­ симости от типа ткани и продолжительности голодания. В скелетных мышцах основным путем катаболизма белков является убиквитинпротеосомная система, тогда как в большинстве других тканей протеолиз осуществляется за счет лизосомальных ферментов с участием механизма аутофагии.

Аутофагия — это внутриклеточный процесс, посредством которого часть цитоплазмы доставляется в лизосомы для последующего раз­ рушения. У многих биологических видов эго механизм адаптации к голоданию, однако также установлено (Mizushima N., 2006), что избирательная аутофагия может участвовать в контроле за качеством цитоплазмы, то есть ее химическим составом. В настоящее время идентифицировано 30 генов, участвующих в реализации внутрикле­ точных механизмов аутофагии, из них 17 являются обязательными для образования аутофагосом — органелл, формирующихся при ин­ дуцированной голоданием аутофагии и окруженных двойным липид­ ным слоем (Suzuki К., Ohsumi Y., 2007).

Увсех млекопитающих возможны три варианта аутофагии:

1)макроаутофагия,

2)микроаутофагия, и

3)шаперон-опосредованная аутофагия.

Последняя является единственной формой аутофагии, при которой возможна деградация в лизосомах растворимых белков. В отличие от других форм аутофагии при ней не формируется везикул в цитоплаз­ ме клетки или каких-то заметных изменений мембран лизосом: рас­ творимые белки напрямую проникают через мембраны лизосом в их

408

просвет, где они быстро подвергаются разрушению (Massey А. С. et al., 2006).

Показано (Scherz-Shouval R., 2007), что пусковым механизмом аутофагии являются активные соединения кислорода. Голодание сти­ мулирует выработку в клетках этих соединений, в частности Н202.

Роль кислородных соединений доказывается, в частности, тем обстоя­ тельством, что применение антиоксидантов блокирует образование аутофагосом. Вероятно, речь идет не только о том, что кислородные соединения активируют соответствующие гены, возможно, за счет изменения pH внутриклеточной среды, но и о том, что они оказывают повреждающее действие на мембраны органелл. Это также служит пусковым сигналом к началу аутофагии по аналогии с процессом, наблюдающимся в кишечном эпителии при воздействии на него хо­ лерного гемолитического экзотоксина — цитолизина (Gutierrez M.G. et al., 2007).

Другим пусковым фактором аутофагии может служить снижение содержания холестерина в клетках: удаление его в опыте из фибробластов химическим путем сопровождалось появлением в них ауто­ фагосом, которые на ультраструктурном уровне выглядели абсолютно так же, как при белковом голодании (Cheng J. et al., 2006). Значитель­ ная активация аутофагии в нейронах стареющих особей некоторых животных (Takacs-Vellai К. et al., 2006) наводит на мысль о том, что она может быть механизмом «физиологической» смерти.

При аутофагии цитоплазматические компоненты случайно секвест­ рируются в крупные, окруженные двойной мембраной везикулы, назы­ вающиеся аутофагосомами и поступающие затем в лизосомы, где они разрушаются (Reggiori F., 2006). Этот механизм наблюдается не толь­ ко при голодании, но и при ряде других патологических состояний.

Установлено, что аутофагия может приводить к гибели клетки за счет механизма, отличного от апоптоза. Более того, аутофагия явля­ ется механизмом, предотвращающим апоптоз (Codogno Р., 2005). L. Yu с соавт. (2006) показали, что угнетение каспазы, ведущее к гибели клетки путем аутофагии, сопровождается накоплением в ней реактив­ ных соединений кислорода, окислением мембранных липидов и дез­ интеграцией мембран. Накопление кислородных соединений при этом связано с селективной аутофагией основного антиоксиданта клетки катал азы.

В ответ на голодание в организме также активизируется липолиз, при этом разрушение триглицеридов обеспечивает поступление в кро­

409

воток свободных жирных кислот, которые используются скелетными мышцами и другими тканями как энергетический субстрат, а образу­ ющийся при распаде триглицеридов глицерин в гепатоцитах превра­ щается в глюкозу. При длительном голодании окисление жирных кислот в гепатоцитах ведет к продукции кетоновых тел, которые могут использоваться для энергетических целей скелетными мышцами и головным мозгом. Ткани, которые не способны использовать кетоно­ вые тела для энергетических нужд, отвечают на их появление в крови активацией шаперон-опосредованной аутофагии. Описанное явление представляет собой одну из форм взаимодействия между протеолитическим и липолитическим ответами организма на голодание (Finn PF., Dice J.F., 2006).

В условиях нехватки питательных веществ организм перестраива­ ется на питание за счет внутренних резервов. В условиях полного голодания это происходит к концу третьих суток. В первую очередь организм утилизирует патологические скопления белка — экссудаты, на чем и основывается в значительной степени положительный эф­ фект лечебного голодания. В дальнейшем наступает очередь жиров и далее — белков скелетных мышц и внутренних органов. Рано вовле­ кается в этот процесс и печень, как орган, богатый гликогеном.

Внешними проявлениями истощения, помимо исхудания, служат слабость и значительная утомляемость при обычной работе, невозмож­ ность сосредоточиться и даже короткое время заниматься умственным трудом. Это существенно отличает реакцию человека на голодание от реакции животного, которое становится более подвижным и актив­ ным в поисках пищи. Вот как описывает поведение таких истощенных в период Ленинградской блокады О.И. Базан (2006): «Слабость могла достигать полной адинамии; больные лежали неподвижно, не прояв­ ляя никакого интереса к окружающему, замкнутые в круг собственных переживаний; на вопросы они отвечали крайне медленно, монотонно и тихо. Мышечный тонус был значительно снижен; это относилось и к мимической мускулатуре, поэтому лицо было неподвижным, маско­ образным». Описание никаких больных это вам не напоминает? Все верно, больных с выраженной гипофункцией щитовидной железы, о которой мы уже упоминали, и при обсуждении структурных изме­ нений в организме истощенных это функциональное состояние найдет свое морфологическое подтверждение. Но, еще не дойдя до этого, мы находим подтверждение своему наблюдению у той же О.И. Базан: «Еще одним ранним симптомом была зябкость. Даже в теплое время

410

года больные жаловались на это постоянное и мучительное чувство, жались к печке. Все дело в понижении температуры тела — гипотер­ мии, которая нарастала по мере увеличения степени истощения. Тем­ пература тела отличалась монотонностью и в течение суток отклоня­ лась лишь на 0,1-0,2°С. В тяжелых случаях температура тела была ниже 35°С. Нормальная температура тела являлась симптомом раз­ вития осложнений». В любом руководстве по эндокринологии мы можем найти указание на зябкость как отличительный признак гипо­ тиреоза.

Еще одним проявлением гипотиреоза у истощенных является брадикардия, доходящая в тяжелых случаях до 30 ударов в минуту, и понижение артериального давления.

Постоянным симптомом у истощенных людей является полиурия, при этом суточное количество выделяемой мочи составляет до 3-6 л (Молчанов Н.С., 1943). Характерно также учащение мочеиспускания, а у части таких лиц, кроме того, появляется ночное недержание мочи.

Нарушения мочевыделения не связаны, однако, со структурными изменениями в почках, которые подвергаются минимальной атрофии. Эти изменения объясняются атрофией коркового вещества надпочеч­ ников и связанным с ней гипоальдостеронизмом и, соответственно, нарушением реабсорбции воды в дистальных канальцах. То есть меха­ низм полиурии при истощении сходен с таковым при адиссоновой болезни. Нельзя также исключить и возможную связь этого явления со снижением продукции гипофизом вазопрессина, который ранее назывался антидиуретическим гормоном.

У большинства истощенных больных нарушения стула проявляют­ ся запорами, что вполне объяснимо. Лицам, проходящим курс лечеб­ ного голодания, специально ставятся очистительные клизмы, при этом выделяющийся кал имеет вид сухих «козьих орешков». Однако в да­ леко зашедших стадиях голодания возникают так называемые голод­ ные поносы, механизм развития которых нуждается в специальном обсуждении. Если мы обратимся к работам, посвященным голоданию в блокадном Ленинграде, то найдем утверждения о том, что то, что рассматривалось на начальных этапах клиницистами как голодные поносы, на самом деле оказалось проявлением дизентерии, которая была подтверждена в том числе бактериологически (Ариэль М.Б., 1943; Новогородская Э.М. с соавт., 1943; Рапопорт М.А., 1943). Отда­ вая должное героизму наших коллег, которые, сами голодая и испы­

411

тывая лишения, проводили научные исследования в интересах совре­ менников и потомков, и не сомневаясь во вкладе бактериальной ди­ зентерии в развитие поносов у голодающих, следует, тем не менее, указать на существование других механизмов голодных поносов, ко­ торые должны были оказывать свое отрицательное воздействие на организмы голодавших ленинградцев.

Одним из факторов появления жидкого стула при голодании является недостаток в организме витамина РР (никотиновой кисло­ ты). Хотя механизм пеллагрической диареи, насколько известно авто­ ру этой монографии, детально не изучен, его связывают с низкой ак­ тивностью некоторых ферментов, по отношению к которым витамин

РРвыступает в качестве кофактора. Известно, что у ряда голодающих

вусловиях того же блокадного Ленинграда несколько инъекций ни­ котиновой кислоты в ряде случаев приводили к прекращению по­ носов.

Другим фактором развития поносов является внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы, связанная с атрофией ее экзокринного аппарата.

Голодные поносы в терминальной фазе истощения при квашиоркоре или маразме в значительной степени обусловлены недостаточной функцией кишечного эпителия. При резком возобновлении питания диарея усиливается из-за поступления в просвет кишки пищевых масс, обладающих осмотическими свойствами, в условиях нефункционирования эпителия, что может приводить к смерти в первые дни после возобновления питания. Особую опасность при голодании представ­ ляют антибиотики, поскольку они тормозят ферментацию пищевых масс и тем самым препятствуют пролиферативному возобновлению эпителия и всасыванию ионов Na+. Регидратация организма с помо­ щью растворов глюкозы возобновляет всасывание натрия слизистой оболочкой тонкой кишки, но не обеспечивает ее эпителий энергети­ ческими субстратами, который восстанавливается только тогда, когда глюкоза начинает поступать в слизистую оболочку кишечника с кро­ вью, при этом функция кишечного эпителия нормализуется через 5— 7 дней (Roediger W.E., 1986).

Фактором развития поносов может быть и нарушение пристеноч­ ного пищеварения, при котором основную роль, обеспечивающую адекватный обмен веществ и всасывание натрия и воды из просвета кишечника, играют жирные кислоты. Функция толстой кишки, заклю­ чающаяся во всасывании натрия и воды, зависит от наличия в ее

412

просвете жирных кислот с короткими цепями, наличие которых обус­ ловлено ферментацией кишечными бактериями клетчатки. N-бутират обеспечивает эпителию больше углерода для окисления, чем глюкоза или глютамин из просвета сосудов. Их отсутствие нарушает продук­ цию С02 из п-бутирата, что вызывает нарушение всасывания и, на­ оборот, секрецию ионов Na+, вслед за которыми в просвет кишки на­ чинает поступать вода, что сопровождается диареей (Roediger W.E., 1994).

Стоит также обратить внимание на то, что голодные поносы раз­ виваются только при тяжелом истощении и в его финале, примерно за две недели до смерти. В эти же сроки появляются и безбелковые отеки. Поскольку онкотическое давление плазмы крови снижается, жидкость не может в должной мере удерживаться в просвете сосудис­ того русла, при этом логично, что она не только накапливается в тка­ нях и серозных полостях, но и поступает в просвет кишечника.

Наконец, еще одним немаловажным, на наш взгляд, механизмом развития голодных поносов является следующий, не описанный ранее в литературе, но о котором мы можем судить по собственному опыту анализа нескольких летальных исходов от алиментарного истощения, послуживших предметом комиссионных судебно-медицинских экс­ пертиз. Как будет продемонстрировано далее, при истощении возни­ кает атрофия слизистой оболочки толстой кишки с полным исчез­ новением из нее бокаловидных клеток, что также может рассматри­ ваться как приспособительное изменение, поскольку о каком синтезе белка на экспорт и выделении углеводов эпителиоцитами может идти речь, когда этим клеткам самим бы выжить. При отсутствии слизи, играющей в норме защитную роль по отношению к кишечному эпи­ телию, этот эпителий легко десквамируется под действием химичес­ ких факторов (индол, фенол и т. п.), а обычная микрофлора переста­ ет быть условно патогенной и в условиях ослабления иммунитета, характерного для истощения, становится этиологическим фактором колита, который мы имели возможность наблюдать у умерших от истощения.

В стенке кишки изменениям подвергаются также ганглиозные клетки вегетативных нервных сплетений, что также может влиять на моторику кишки.

Существенным моментом, на наш взгляд, являются и атрофические изменения стенки тонкой кишки, в которой явлений энтерита мы не наблюдали, но в которой укороченные ворсины слизистой оболочки

413

в условиях энергетического голода вряд ли способны обеспечивать адекватное всасывание из просвета кишки.

W.E. Roediger (1986) отрицает роль дисбактериоза в развитии го­ лодных поносов, однако мы бы не были столь категоричными по этому вопросу. Да, размножение кишечной микрофлоры ограничива­ ется уменьшением объема субстрата для ее собственной жизнедеятель­ ности и воспроизводства, но, с другой стороны, у голодающих людей страдает выделение желчи, оказывающей в норме бактериостатическое действие на кишечную микрофлору. По вопросу о дисбактериозе ки­ шечника при истощении требуются специальные исследования.

Таким образом, можно говорить о многофакторном механизме развития голодных поносов при алиментарном истощении (рис. 6.2).

Истощенные люди в силу снижения иммунитета чаще болеют инфекционными заболеваниями, в первую очередь, пневмонией, от которой зачастую и умирают. Другим важным заболеванием у исто­ щенных является туберкулез. При снижении иммунитета происходит реактивация зажившего первичного туберкулезного комплекса с раз­ витием вторичного туберкулеза или старых заживших туберкулез­ ных очагов у переболевших с развитием послепервичного туберку­ леза. Известно, что сам туберкулез как хроническое инфекционное заболевание осложняется кахексией, однако существуют доказатель­ ства влияния алиментарного истощения на заболеваемость тубер­ кулезом.

Рис. 6.2. Механизмы развития «голодных поносов»

414

При рентгенологическом обследовании освобожденных заключен­ ных из фашистских концентрационных лагерей было выяснено, что среди британских военнопленных, которые по линии Красного Креста получали дополнительный паек в размере 1000 ккал в сутки, забо­ леваемость туберкулезом составляла 1,2%, а среди советских, не по­ лучавших дополнительного питания, - 15-19% (Leyton G.B., 1946). Другим подтверждением влияния истощения на развитие туберкулеза являются наблюдения над больными с язвенной болезнью желудка, которым была выполнена парциальная гастрэктомия: у тех из них, у которых масса тела составляла менее 85% от нормальной для их роста, туберкулез наблюдался в 14 раз чаще, чем у неистощенных людей того же возраста (Thorn Р.А. et al., 1956).

Установлено, что в развитии туберкулеза у истощенных играет роль не только белковая недостаточность питания, но и недостаточное по­ ступление в организм цинка, витаминов D, А, С, В12, что подтверждено

ив экспериментах на животных (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).

Вотношении дефицита витамина В121. Chanarin и Е. Stephenson (1988) установили, что у индусов, которые на протяжении всей жизни явля­

ются вегетарианцами, риск возникновения туберкулеза в 3 раза выше, чем у невегетарианцев, живущих там же и в тех же условиях. Не толь­ ко туберкулез, но и другие инфекционные заболевания, в частности диарейные, респираторные и паразитарные, при истощении наблюда­ ются чаще (Cegielski J.P., McMurray D.N., 2004).

Дизентерия, которая, как уже упоминалось, была частой в блокад­ ном Ленинграде, характеризовалась во многих случаях затяжным те­ чением (Базан О.И., 2006) и из-за нарушения регенерации протекала

вформе язвенного или полипозно-язвенного колита, которые сегодня

впрактике инфекционистов почти не встречаются.

Высокий уровень инфекционной заболеваемости у истощенных наряду с белковой недостаточностью питания связан и с гиповитаминозами, ведущими к нарушению иммунитета (Луцюк Н.Д., Василь­ ев Н.В., 1979). Так, недостаток в рационе витамина А сопровождается снижением фагоцитарной активности ПМЯЛ и выработки плазмати­ ческими клетками антител. Их выработка страдает и при дефиците витамина В,. При гиповитаминозе В2, как установлено в эксперимен­ те, фагоцитарной активностью обладает только 15% нейтрофильных лейкоцитов по сравнению с 72% при отсутствии гиповитаминоза. Не­ достаток витамина В5 не изменяет способности макрофагов к фагоци­ тозу, но при этом резко снижается их способность переваривать фаго­

415