2 курс / Гистология / Важнейшие_синдромы_патогенез_и_патологическая_анатомия_Повзун_С

Рис. 5.23. Увеличение диаметра капсул клубочков почки, коллапс капиллярных петель и скопление белковой жидкости в просветах капсул

По мере уменьшения удельного объема капиллярных петель коли­ чество ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель нарастало (г = —0,32; р < 0,01), что свидетельствует о коллапсе этих петель (рис. 5.23).

Естественно, что абсолютное уменьшение объема капиллярных петель может быть реализовано только за счет спадения капилляров и снижения кровенаполнения. Действительно, по мере уменьшения удельного объема капиллярных петель удельный объем эритроцитов в нем снижается (г=0,38; р < 0,001).

Еще одним характерным изменением со стороны клубочков было обнаружение практически во всех наблюдениях белка в просветах капсул клубочков, процент которых нарастал по мере нарастания тя­ жести ОПН (рис. 5.24).

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клубочках обратно пропорционален проценту клубочков с белком (г = -0,42; р< 0,0000), то есть чем больше клубочков с белком в про­

свете капсул, тем меньше удельный объем почечных телец в клубочках. Значит, коллапс клубочка связан с накоплением в просвете капсулы белковой жидкости. Отмечается как диффузное окрашивание эозином содержимого в просветах капсул, характеризовавшегося также поло-

352

Рис. 5.24. Доля (%) клубочков с белком в просветах капсул при ОПН различной тяжести (1 — ОПН отсутствует или легкой степени,

2 — ОПН средней степени тяжести, 3 — тяжелая и очень тяжелая ОПН)

жительной ШИК-реакцией, свидетельствовавшей о примеси ней­ тральных гликопротеидов, так и выпадение белка в просвет капсул в виде хлопьев.

Не было выявлено достоверной связи между процентом капсул с белком и протеинурией, цилиндрурией, что свидетельствует о том, что если «клубочковый» белок и участвует в формировании про­ теинурии, то этот компонент не является решающим, а ведущая роль, вероятно, принадлежит «канальцевому» белку.

Процент капсул с белком был прямо пропорционален внутренней (г=0,32; р < 0,005) и внешней (г = 0,29; р< 0,01) площади профильного поля проксимальных канальцев, то есть увеличение просвета этих канальцев и числа клубочков с белком в просвете капсул нарастают параллельно, что может быть связано с нарушением оттока богатой белком первичной мочи.

Наиболее важные из выявленных корреляционных связей изобра­ жены на рисунке 5.25.

Известно, что ОПН представляет собой острое нарушение гомео­ стаза внутренней среды, регулируемого почками. Для этого нарушения характерным является повышение содержания в крови веществ, уро­ вень которых регулируется ренальной экскрецией.

353

Удельный объем

ОПН Кровенаполнение мозгового вещества

Рис. 5.25. Корреляционные связи некоторых морфологических и функциональных показателей в почках при SIRS. Обозначения: сплошная линия — связь положительная, прерывистая — связь отрицательная

При SIRS ОПН играет важную роль еще и потому, что при этом состоянии, помимо значительного количества чужеродных в антиген­ ном отношении веществ, в крови нарастает также концентрация ток­ сичных низкомолекулярных веществ, не имеющих непосредственного отношения к инфекционному процессу, но которые могут усугублять тяжесть состояния больного.

В настоящее время существует множество концепций пато- и мор­ фогенеза ОПН. Существующие концепции патогенеза ОПН (Пермя­ ков Н.К., Зимина Л.Н., 1982) могут быть разделены на 4 основные группы: 1) концепции, в которых ОПН объясняется нарушениями почечной гемодинамики; 2) токсические концепции; 3) концепции, в которых ОПН объясняется первичными нарушениями водно-элект- ролитного баланса; 4) механические концепции. Рассмотрим эти кон­ цепции применительно к SIRS, сопоставляя с результатами проведен­ ного исследования.

Концепции первой группы объединяет идея о том, что олигурия является следствием снижения фильтрационного давления в клубоч­ ках, которое обусловлено разнообразными нарушениями внутриорган-

354

ной гемодинамики почки. Нарушения гемодинамики могут быть связаны со снижением системного систолического АД ниже критичес­ кого уровня — 70 мм рт. ст. — и шунтированием кровотока (Trueta J. et al., 1947), стазом крови в прямых сосудах с последующим интер­ стициальным отеком, вазоконстрикцией приводящих и отводящих артериол, возникающей вследствие различных причин, и т. п.

Указанные концепции не могут быть применены для трактовки патогенеза ОПН при SIRS, поскольку им противоречат следующие обнаруженные в ходе исследования факты.

С одной стороны, в наших наблюдениях не отмечалось продолжи­ тельного падения АД ниже критического уровня, с другой стороны, отсутствовала зависимость между выраженностью ОПН, уровнем азота мочевины, олигурии и средними показателями систолического АД, частоты сердечных сокращений. Признаков шунтирования крово­ тока также не выявлено, поскольку имелась положительная корреля­ ционная связь между удельным объемом эритроцитов в клубочках и в мозговом веществе, то есть кровенаполнение коркового и мозгового вещества изменялось параллельно. Эти показатели кровенаполнения также не зависели от АД и частоты пульса.

Возможную роль стаза крови в прямых сосудах отвергает отсут­ ствие корреляции между кровенаполнением мозгового вещества и отеком интерстиция, выражением которого должен служить удельный объем интерстиция в срезе ткани. Кровенаполнение мозгового вещест­ ва не коррелировало также со средними показателями центрального венозного давления. Влияние спазма клубочковых артериол нами не оценивалось, поскольку не представлялось возможным различить в микропрепаратах приносящую и выносящую артериолы. Роль дан­ ной гипотезы в патогенезе ОПН при SIRS, однако, маловероятна, так как для SIRS характерной является, как уже неоднократно упомина­ лось, дилятация микрососудов под действием биологически активных веществ, а не спазм.

Примыкающая к этой группе концепция гломерулярного тромбоза также не нашла подтверждения, поскольку ни в одном наблюдении не было отмечено ДВС-синдрома с его характерными проявлениями.

Второй группой являются токсемические концепции, при которых повреждение нефрона связывают с действием различных токсических веществ эндогенной (ожоги, краш-синдром, гепаторенальный синдром и т. п.) и экзогенной (обширная группа нефротоксических агентов)

природы. Во всех этих случаях, как правило, речь идет не о патогене­

355

зе ОПН, а о механизмах повреждения различных клеток, составляю­ щих нефрон, при этом, если для экзогенных нефротоксинов химизм повреждений в основном определен, то для эндогенной интоксикации таких данных нет, и токсический характер поражений нефрона не доказан.

Третья группа концепций, в которых ОПН связывают с первичны­ ми нарушениями электролитного обмена, также не объясняет патоге­ неза этой недостаточности при SIRS, так как серьезных водно-элект- ролитных нарушений в большинстве случаев не отмечалось, а там, где они все же имели место, явления ОПН возникали раньше по вре­ мени и не могли быть объяснены дизэлектремией или тяжелыми на­ рушениями кислотно-щелочного равновесия, развивавшимися неза­ долго до смерти больного.

Наконец, четвертая группа концепций рассматривает в качестве причины дизурии обструкцию просвета мочевых канальцев белковы­ ми цилиндрами. Эти гипотезы использовались, главным образом, для объяснения механизма ОПН при гемоглобинурии и миоглобинурии, а поскольку многочисленные попытки воспроизвести в эксперименте ОПН путем массивных инъекций гемоглобина или миоглобина ока­ зались безуспешными, то эти концепции не нашли своего дальнейше­ го развития. Вместе с тем, как будет показано далее, наши данные свидетельствуют о важной, если не о ключевой роли канальцевой обструкции в развитии ОПН при SIRS.

Каким же представляется патогенез ОПН при SIRS на основании анализа результатов исследования?

Многочисленные данные литературы (Goldblum S.E. et al., 1989;

di Giovine ES. с соавт., 1990; Pober J.S., 1990) свидетельствуют о резком повышении проницаемости микрососудов при SIRS за счет комплекс­ ного воздействия на их стенку целого ряда биологически активных веществ, что сопровождается отеком тканей. Очевидно, что почки не могут быть исключением (Gullichen Е., 1991). На это указывают и результаты морфологических исследований К. Бруна и О. Мунка (1972). Б.И. Шулутко (1987), исследовавший нефробиоптаты больных с «инфекционно-токсической почкой», также отмечает отек стромы мозгового вещества, a A. Bohle с соавт. (1990), сравнивавшие биопсийные и аутопсийные данные, подтвердили прижизненный характер возникновения отека почечной стромы.

Полученные в ходе нашего исследования данные также свидетель­ ствуют о повышении проницаемости микрососудов почки и развитии

356

отека интерстиция почек у умерших с явлениями SIRS. Доказатель­ ством этому служит появление в составе клубочкового фильтрата белка, скапливающегося в просветах капсул клубочков. Как показано на диаграмме (рис. 5.25), процент клубочков с белком нарастает по ме­ ре увеличения степени тяжести ОПН. Наряду с этим увеличивается удельный объем интерстиция, который, как показано выше, связан с субэпителиальным отеком и уменьшается по мере расширения соби­

рательных трубочек, хотя, безусловно, понятно, что немногочисленные в мозговом веществе собирательные трубочки не могут оказать суще­ ственного влияния на удельный объем интерстиция, который может значительно изменяться только в результате отека почечной стромы.

Связь увеличения удельного объема интерстиция с его отеком подтверждается также тем, что при увеличении удельного объема интерстиция ШИК-реакция в строме оказывается более выражен­ ной.

Отек интерстиция в почке может быть связан не только с общими изменениями микроциркуляторных сосудов в организме при SIRS, но и в значительной мере обусловлен местными гидродинамическими факторами.

Вобычных условиях эпителий проксимальных канальцев осуще­ ствляет реабсорбцию из первичной мочи натрия и воды, которая затем из-за разницы онкотического давления поступает в перитубулярные капилляры. Современным клиницистам и патологам известен термин «осмотический нефроз», вошедший в литературу после работ А.С. Allen (1962), описавшего своеобразные изменения эпителия проксимальных канальцев почки в виде избыточного обводнения (гидропической дистрофии) нефроцитов, развивающегося при трансфузии гипертони­ ческих растворов глюкозы, мочевины, декстрана, сахарозы, фруктозы, маннитола и др. Повышенное содержание в просветах почечных ка­ нальцев этих веществ, использующихся в клинической практике как осмотические диуретики, затрудняет реабсорбцию воды и частично натрия и, по мнению А.С. Allen, может сопровождаться парадоксаль­ ным током жидкости из крови в направлении более высокого осмоти­ ческого градиента провизорной мочи.

Вусловиях SIRS, как это отмечено в наших исследованиях, наблю­ дается появление белка как в просветах капсул клубочков, так и в про­ светах канальцев, что сопровождается явлением протеинурии. При этом повышение онкотического давления в просветах канальцев долж­ но приводить к выходу жидкости из перитубулярных капилляров и

357

диффузии ее по направлению к почечным канальцам. Если принять эту гипотезу, то становится более ясным и тот факт, что не только удельный объем интерстиция влияет на выраженность протеинурии, но и наоборот.

Как уже было показано, увеличение объема интерстиция сопровож­ дается увеличением выраженности субэпителиального отека в виде зон просветления, отделяющих в части канальцев эпителий от базаль­ ных мембран, при этом отмечается большая выраженность этого отека вокруг дистальных канальцев и собирательных трубочек по сравнению с проксимальными. Этот феномен, на наш взгляд, является еще одним подтверждением прижизненного, а не артифициального характера отека по следующим соображениям.

В петле Генле клетки, выстилающие ее восходящую часть, позво­ ляют натрию выходить из жидкости, содержащейся в просвете, в тканевую жидкость, которой омывается как восходящая, так и нисхо­ дящая части. Как следствие этого жидкость, содержащаяся в восходя­ щей части петли, становится гипотоничной. В результате того, что из восходящей части петли Генле в тканевую жидкость выходит натрий, тканевая жидкость в этой области становится гипертоничной. Стенки тонкой нисходящей части петли Генле в отличие от восходящей части пропускают воду из просвета петли в тканевую жидкость. Главная цель этих сложных процессов заключается в превращении тканевой жид­ кости, которая окружает петлю Генле, в более гипертоничную по на­ правлению к верхушке пирамиды. То есть интерстициальная жидкость в мозговом веществе оказывается более гипертоничной, чем в корко­ вом (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Так как собирательные трубочки и дистальные канальцы проходят, главным образом, в мозговом веществе, то в условиях повышения про­ ницаемости капилляров при SIRS отек вокруг упомянутых структур должен быть более выраженным, так как в его формировании здесь играет роль также повышенное осмотическое давление в интерстиции. Нами установлено, что удельный объем интерстиция связан уме­ ренной положительной корреляционной связью с тяжестью ОПН и является единственным из изученных морфологических показателей, влияющих на ее выраженность. Каким же образом интерстициальный отек влияет на возникновение ОПН? При наличии интерстициально­

го отека эпителий почечных канальцев оказывается в условиях гипо­ ксии. Диффузия кислорода из перитубулярных капилляров в эпите­ лий канальцев подчиняется уже упоминавшемуся закону А. Фика, из

358

которого следует, в частности, что интенсивность диффузии обратно пропор1&ональна толщине биологической мембраны. В нашем случае эта толщина определяется расстоянием между ближайшим капилля­ ром и клетками эпителия канальцев, которое при интерстициальном отеке увеличивается, что неизменно должно вести к ухудшению до­ ставки кислорода в клетки.

Результатом такого рода ухудшения является наблюдаемая в боль­ шинстве случаев зернистая дистрофия эпителия, больше выраженная

вэпителии проксимальных канальцев. Известно, что на ультраструктурном уровне зернистой дистрофии соответствует набухание мито­ хондрий, а поскольку в силу различий в функции потребность в кис­ лороде в эпителии проксимальных канальцев выше, чем в эпителии дистальных канальцев и собирательных трубочек, то в условиях ги­ поксии повреждение клеток здесь оказывается более выраженным. Этот факт также подтверждает гипоксический, а не интоксикацион­ ный характер поражения эпителия канальцев, так как в последнем случае эпителий и тех, и других канальцев поражается в равной сте­ пени (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982).

Для всех нефротоксинов химической природы характерен коагу­ ляционный некроз эпителия канальцев (Пермяков Н.К., Зимина Л.Н., 1982; Шулутко Б.И., 1987), однако в наших наблюдениях изменения канальцевого эпителия, которые можно было бы охарактеризовать как некротические, встречались даже при тяжелой ОПН лишь в единич­ ных случаях и не были настолько выраженными, чтобы с ними можно было связать развитие ОПН.

Исследованиями L.C. Racusen с соавт. (1991) опровергнуто широко распространенное мнение о том, что канальцевый эпителий слущивается в результате необратимых его повреждений или некроза. Авторы исследовали мочу больных с обычными или пересаженными почками,

вкоторой выявили большое количество слущенных клеток эпителия канальцев, среди которых до 100% были жизнеспособными, что уста­ новлено по поглощению ими трипанового синего. Гистохимическое выявление в щеточной кайме гаммаглютамилтранспептидазы показа­ ло наличие активности фермента в 30-100% клеток. Клетки культи­ вировались в монослое, их электронномикроскопическое исследова­ ние показало, что большая их часть относится к проксимальным ка­ нальцам. Модель на кроликах с ишемией почек показала, что 25-30% клеток эпителия, обнаруживаемых в моче животных, оказываются жизнеспособными.

359

Наши данные о поражении почек при SIRS согласуются с резуль­ татами упомянутых исследователей и свидетельствуют о том, что главным результатом поражения канальцевого эпителия является не некроз его, а десквамация в просвет канальцев.

Как уже было показано, имеется параллелизм в нарастании интер­ стициального отека и протеинурии. В связи с этим нельзя исключить возможность некоторой дегидратации клеток под действием повышен­ ного внутриканальцевого онкотического давления, что должно вести к утрате их контакта с базальной мембраной и соседними клетками.

Нарастание дистрофических и десквамативных изменений в эпи­ телии прежде всего проксимальных канальцев ведет к увеличению количества канальцевых цилиндров, что в нашем исследовании выра­ жено удельным объемом цилиндров в срезе ткани почки. Если у умер­ ших без явлений ОПН этот показатель составлял 0,1%, то при средней степени ОПН этот показатель был в 4 раза, а при тяжелой и очень тяжелой — в 129 раз выше! Сильная корреляционная связь между показателями протеинурии и удельного объема цилиндров в мозговом веществе почки (г = 0,70; р < 0,005) иллюстрирует общность происхож­ дения белка, выявляемого в моче, и белковых цилиндров, обнаружи­ ваемых в гистологических препаратах.

Наличие в просветах дистальных канальцев и, главным образом, собирательных трубочек белковых цилиндров должно вести к их об­ струкции, однако достоверной связи между удельным объемом ци­ линдров и внутренней площадью профильного поля проксимальных канальцев мы не выявили. То есть ожидаемого, казалось бы, в этих условиях растяжения канальцев и увеличения их просвета, опиа/ваемого Н.К. Пермяковым и Л.Н. Зиминой (1982) как характерный признак ОПН, мы не нашли. Вместе с тем наши данные согласуются с результатами морфометрического исследования A. Bohle и соавт.

(1990), исследовавших почки у умерших с явлениями ОПН различной этиологии и выявивших достоверное увеличение площади профиль­ ного поля просвета проксимальных канальцев только у умерших в фазе полиурии.

Этот, на первый взгляд, парадоксальный факт перестает быть та­ ковым, если мы вспомним, что давление в интерстиции должно быть повышенным за счет отека и именно оно должно препятствовать перерастяжению почечных канальцев.

Однако в условиях канальцевой обструкции давление первичной мочи в канальцах также повышается. Косвенным доказательством

360

этого может служить обратная корреляционная связь между высотой эпителия проксимальных канальцев и площадью профильного поля просвета проксимальных канальцев (г = -0,35; р < 0,001), что свиде­ тельствует все же о наличии некоторого растяжения канальцев и со­ путствующего ему уплощения выстилающего их эпителия. Но глав­ ным доказательством является не это, а наличие расширенных капсул клубочков и коллабированных капиллярных петель.

Было установлено, что удельный объем капиллярных петель в клу­ бочках прямо пропорционален площади профильного поля прокси­ мальных канальцев, проценту клубочков с белком в просвете капсулы, удельному объему цилиндров в срезе ткани и выраженности цилиндрурии. То есть чем большее количество цилиндров вызывает обструк­ цию собирательных трубочек, тем более расширенным оказывается просвет проксимальных канальцев и капсул клубочков.

Уменьшение удельного объема капиллярных петель в клубочке происходит не только за счет увеличения диаметра его капсулы, но и за счет коллапса самих капиллярных петель. Об этом свидетель­ ствует увеличение количества ядер в 1 кв. мм площади профильного поля капиллярных петель по мере уменьшения удельного объема этого тельца в клубочке (г = -0,32; р < 0,01). Возможность увеличения количества ядер в почечном тельце за счет краевого стояния лейкоци­ тов в капиллярах исключается, так как этого явления в наших наблю­ дениях не отмечалось, что согласуется с данными D. Tighe с соавт. (1989), изучавших морфологию почек при экспериментальном пери­ тоните.

Повышение давления первичной мочи приводит не только к нару­ шению кровотока в почечном тельце, о чем свидетельствует уменьше­ ние в нем удельного объема эритроцитов по мере уменьшения удель­ ного объема капиллярных петель (г =0,38; р < 0,01), но и к снижению фильтрации мочи, поскольку фильтрация здесь возможна при филь­ трационном градиенте в клубочковых капиллярах не менее 30 мм рт. ст. (Хэм А., Кормак Д., 1983).

Подтверждением этого служит выявленная нами отрицательная связь между удельным объемом капиллярных петель и уровнем азота мочевины в сыворотке крови (г = -0,31; р < 0,05), то есть чем больше оказываются растянутыми капсулы клубочков и коллабированными капиллярные петли, тем выше показатели азота мочевины, свидетель­ ствующие о снижении ее клиренса (рис. 5.25). Такая же связь суще­ ствует между этим показателем и олигурией (рху = —0,26; р < 0,05).

361