Подводя итоги содержаниюподглавы можноотметить,что:

• Упациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапосравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБпреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)

• УровеньФНО-αивособенностиИЛ-8коррелируютсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса

• УпациентовспищеводомБарретапосравнениюсбольнымисНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомпреобладаетпродукцияантивоспалительныхцитокинов (ИЛ-4иИЛ-10)

• УровеньИЛ-4иИЛ-10коррелируетсобщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса

• Упациентов,рефрактерныхклечениюИПП,достоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8, ИФН-γиФНО-α

• ВысокийуровеньИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.

Глава4обсуждение полученных результатов

Результатыбольшогочислаисследованийсвидетельствуютотом,чтораспространённостьгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнинеуклоннорастетстечениемвремени[2,13,14,17,19,52,69,72,76,106,114,115].

Пропорциональносэтим,увеличиваетсяиколичествопациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапииингибиторамипротоннойпомпы–препаратам,составляющимосновулеченияГЭРБкаккислотозависимогозаболевания[34,41].ИменнопроблемарефрактерноготеченияГЭРБявляетсяоднойизсоциальнозначимыхвсовременномздравоохранении.Связаноэтоснесколькимиаспектами:во-первых,уэтойгруппыпациентовнепроисходитуменьшениясимптомов,а,значит,сильнонарушаетсякачествожизнииснижаетсястепеньработоспособности,аво-вторых,наблюдаетсяпрогрессированиезаболеваниясрецидивированиемэрозивно-язвенныхпораженийслизистой,развитиемпептическихстриктур,пищеводаБарретаиаденокарциномыпищевода[4,18,z19].ВышеперечисленныесостояниятребуютболеезначимыхматериальныхзатратпосравнениюслечениемобычнойГЭРБ.Поэтомуизучениеособенностейбольных,неотвечающихнастандартнуютерапиюИПП,имеетбольшоепрактическоезначение.

ВнастоящемисследованиимыкомплексноподошликоценкепациентовсГЭРБ,рефрактернойкпроводимойтерапииипровелисравнительныйанализмеждунимиигруппойбольных,ответившихналечение,сучетомклинических,функциональных, эндоскопическихиморфологическихпоказателей.

Ванализбыло включено70пациентов,изних35–рефрактерныхкИППи35

–ответившихнатерапию.Группыбольныхбылиоднородныповозрасту(p=0.93)иполу(p=0,80).Надозаметить,чтоводномисследованиибылопоказано,чтоженскийполявляетсяпредикторомрефрактерноготечениязаболевания[98],ноне внашейработы,ни вдругих,подтверждения данномуфактуполученонебыло.

Интересноотметить,чтоИМТбылдостоверновышевгрупперефрактерныхбольных-25,61±3,87посравнениюс23,72±3,44вгруппеконтроля(p=0,03)и

избыточнаямассателаи/илиожирениебыливыявленыу62%пациентовосновнойгруппыпосравнениюс34%вконтрольной(p=0,03).Этиданныесопоставимысрезультатамибольшегочислапроводимыхранееработ[52,125],хотяестьиединичныеисследования,вдвухизкоторыхИМТ<23кг/м^2[95]и≤25кг/м^2вдругом[77],ассоциированснеответомнатерапиюИППупациентовсГЭРБ.Нотакиезаключенияврядлиможносчитатьправомерными,таккак

избыточнаямассатела/ожирениевносятбольшойвкладвпатогенезГЭРБимогутпредопределятьеерефрактерноетечение.УтакихбольныхчащедиагностируютГПОД,отмечаетсяповышениеинтрагастральногодавленияиснижениетонусаНПС,увеличениеколичестваПРНПС,нарушениемоторикивпищеводе,удлинениевремениэкспозициикислоты,увеличениеколичествакислыхрефлюксовиповышениеиндексаDeMeester[52,119,125].ПоэтомуснижениевесарекомендованоРоссийскойГастроэнтерологическойАссоциациейиАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциациейлицамсизбыточноймассойтелакакоднаизэффективныхмерупациентовсГЭРБ.

Клиническуюкартинуупациентовмыоценивалипорезультатамзаполняемойимианкеты(Приложение1),чтопозволилоразделитьжалобына:пищеводные(изжога,регургитация,отрыжка,дисфагия,одинофагия),внепищеводные(бользагрудиной,осиплостьголоса,одышка,кашель)идиспепсические(боливразличныхотделахживота,горечьворту,тошнота),атакжевыявитьсопутствующиезаболевания, особенностипитанияиобразажизнипациентов.

Изжогаявляласьсамымчастовстречающимсясимптомомиимеламестоу100%пациентов,какосновной,такиконтрольнойгруппы.Приэтомеечастотадостоверноразличаласьмеждугруппами(p<0,0001)–такчастаяизжога(4-7развнеделю)былау48%пациентов,неответившихнатерапиюИПП,итолькоу14%группыконтроля,втовремякакизжога1развнеделюбеспокоилатолько5%больныхосновнойгруппыпосравнениюс54%контрольной.ЧастаяизжогабылаассоциированасрефрактернымтечениемГЭРБвисследованииT.Furutaисоавт.[63].Такаяхарактеристикаизжоги,какинтенсивность,такжеразличаласьупациентов,ответившихилинетнаантисекреторнуютерапию.Онаносила

интенсивныйхарактеру62% увосновнойгруппеи у8%-вконтрольной,слабаяжеизжогавстречаласьдостовернорежеурефрактерныхбольных–2%посравнениюс34% (p<0,0001).

Оченьважнопомимоинтенсивностиичастоты,оценитьвремявозникновениясимптомов.Внашейработебылопродемонстрировано,чтопациентыосновнойиконтрольнойгруппвпрактическиодинаковомпроцентеслучаевотмечалиизжогуприприемегоризонтальногоположения(вдневноевремя),принаклонахтуловищавнизивперед,прифизическихнагрузках,утром/натощак(p>0,05длявсехсравнений).Втожевремявгруппебольных,рефрактерныхктерапииИПП,большеполовиныпроцентов(54%)отмечалиночнуюизжогупосравнениюс20%изгруппыконтроля(p=0,005).Ночнымсимптомамзаболеванияследуетпридаватьбольшоезначение,таккаконисильнонарушаюткачествожизнипациентов(вчастности,нарушаютсон:54%изосновнойгруппыночнаяизжогамешалавыспатьсяхотябыодинразвнеделю,тогдакаквконтрольной–только17%).Опасностькроетсяивтом,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»посравнениюсдневными,таккаквэтотпериодсутокзначительноуменьшеначастотаглотательныхдвиженийисекрецияслюны,происходитфизиологическоеснижениетонусаНПС[27,53].Этимиобъясняетсятотфакт,чтоубольныхсночнымирефлюксамирезкоповышенрискразвитияаденокарциномыпищевода,вособенностиу тех,ктоотмечаетналичиеночныхсимптомов ГЭРБнапротяжении≥5лет[87].

Пациентыосновнойгруппыотмечалиизжогучащеипослееды(77%посравнениюс48%,p=0,025),однаковданномслучаеоднозначныйвыводсделатьнельзя.Деловтом,чтоонидостоверночащеупотреблялигазированныенапитки(р=0,04),томаты(р=0,03),цитрусовые(р=0,04)ишоколад(р=0,008)посравнениюснерефрактернымипациентами(какизвестночастьизперечисленныхпродуктовможетснижатьтонусНПСистимулироватьпродукциюсолянойкислоты).ПомимоэтоговгруппенеответившихнатерапиюИПП,82%стойилиинойпериодичностьюупотреблялипищуменее,чемза2часадосна,посравнениюс45%изгруппыконтроля(p=0,001).Этообстоятельствоможетвлиятьина

развитиеночныхсимптомов,повышаяколичествоночныхрефлюксов.Именнопоэтомумодификацияобразажизни,включающаяотказотвышеперечисленныхпродуктов,иотказотприемапищиза2часадосна,могутспособствоватьулучшению ответапациентовнатерапию.

РезультатынедавнопроведенногоисследованияАмериканскойГастроэнтерологическойАссоциации,включавшемболее1000пациентовсГЭРБ,показали,чтополовинарефрактерныхбольныхпринималадополнительнокИППдругиепрепараты(47%отдавалипредпочтениеантацидам)[45].Внашейработе91%больныхвосновнойгруппеитольколишь28%вконтрольнойимелинеобходимостьвдополнительномприемелекарственныхпрепаратов(p<0,0001).Изнихпримерно80%отдавалопредпочтениеантацидам/альгинатам.

ПациентысГЭРБоченьчастонаравнесизжогойотмечаютрегургитациюкислымиотрыжкукислым.Анализрезультатовпоказал,чтопоэтимхарактеристикамтакжевозможнопредопределитьответитпациентнатерапиюИППилинет.74%пациентовизосновнойгруппыотмечалирегургитациюкислым2-7развнеделю,тогдакаквконтрольнойгруппетолько25%(р<0,0001).Отрыжкакислымвстречаласьуменьшегочислапациентовобеихгрупп,ноееотсутствие(68%вконтрольнойи20%восновнойгруппе)былоассоциированосответомнаантисекреторную терапию (p<0,0001).

ПрипроведенииисследованиябылиоченьподробнопроанализированывнепищеводныежалобыубольныхсГЭРБ.СогласноМонреальскомусоглашениюихможноразделитьнакардиологические,респираторныеиоториноларингологические.

Бользагрудинойдостоверночащевстречалась(p<0,0001)упациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной–ееотмечаликакминимум1развнеделю74%рефрактерныхбольныхи37%ответившихнатерапию.Такаяеехарактеристика,какинтенсивность,такжепозволилавыявитьразличиямеждугруппами–интенсивнойонабылау17%и5%,соответственно,умеренной–у40%и 17%больных основнойиконтрольнойгрупп(p<0,0001).

Какивотношенииизжоги,важнооценитьвремявозникновенияболивгруднойклеткеиналичиепровоцирующихфакторов.Убольшинствапациентовосновнойгруппыбользагрудинойвозникалапослеприемапищи(31%),вконтрольнойжегруппеедапровоцировалавозникновениеретростернальнойболитолькоу11%(p=0,003).Такжекакиизжога,бользагрудинойурефрактерныхбольныхвозникаладостоверночащеночью,чемвгруппеконтроля(p=0,008)–у20%иу5%,соответственно.Этиданныеещеразподтверждают,чтоночныерефлюксыявляютсяболее«агрессивными»,чемдневныеивозможно,пациентам,отмечающимночныесимптомыГЭРБнеобходимодополнительноприниматьпрепаратыввечернеевремя.

Необходимоотметить,чтодискинезияжелчевыводящихпутейвстречаласьдостоверночащеупациентов,рефрактерныхклечениюИПП(p=0,02),чтоможетобъяснятьсятемфактом,чтонарушениемоторикижелчевыводящихпутейижелчногопузыря,приводящеекнеравномерному,апоройиизбыточномупоступлениюжелчив12-типерстнуюкишку,способствуетразвитиюДГЭР,которыйневозможнополностьюустранитьспомощьюантисекреторныхпрепаратов.Подтверждениемэтомуслужатнесколькофактов,во-первых,косвенныепризнакиДГРподаннымэндоскопическогоисследованиябыливыявленыу71%пациентовизосновнойгруппыпосравнениюс42%изконтрольной,p=0,013.Во-вторых,диспепсическиежалобы–отрыжкагорькимичувствогоречипоутрамивтечениедня–достоверночашевстречалисьупациентов,рефрактерныхкпроводимойтерапии(p=0,038иp=0,0005,соответственно).

Статистическийанализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречаетсякашель,осиплостьголоса,покашливание(p<0,0001).Учитываятотфакт, чторазличиевналичиисамихзаболеванийдыхательнойсистемынедостиглостатистическойзначимостимеждугруппами(p=0,22),можнопредположить,чтовышеуказанныесимптомыобусловленыпатологическимпопаданиемсодержанияжелудкаи12-типерстнойкишкивдыхательныепути.

ОтдельноговниманиязаслуживаетоценкафункциональныхпоказателейупациентовсГЭРБ,котораябылапроведенавнастоявшемисследовании.Всемвключеннымванализпациентамвыполнялась24-часоваярН-импедансометрияпищеводасиспользованиемимпедансоацидомонитора«Гастроскан-ИАМ».Этотметодобследованияпозволяетидентифицироватьнетолькокислые,нослабокислыеислабощелочныерефлюксы,чтодаетемуцелыйрядпреимуществпосравнениюсобычнойрН-метрией[10, 32, 37, 80].

Входеработыанализировалисьследующиепоказатели:объемныйихимическийклиренсапищевода,количественноераспределениерефлюксовпоуровнюкислотностина5и15смвышеНПС,количественноераспределениерефлюксовпосоставуна5и15смвышеНПС,общеевремяэкспозицииболюсанауровне5и15смвышеНПС,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса,индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов.

Нанастоящиймоментужепроведенобольшоечислоисследований,вкоторыхоценивалисьрН-импедансометрическиепоказателиупациентовсГЭРБ,такиекакклиренсиэкспозициякислоты,числопроксимальныхрефлюксов(на5смвышеуровняНПС),индекссимптомаивероятностьассоциациисимптомасразличнымитипамирефлюксов[58,59,60,81].Приэтомпрактическиотсутствуютисследования,вкоторыхоцениваютсячислопроксимальных(высоких)рефлюксов,клиренсболюса,24-часоваяэкспозицияразличныхтиповболюса.

УбольшинствапациентовсГЭРБимеетместонарушениедвигательнойактивностипищевода,вплотьдоразвитияфеноменанеэффективноймоторики[23].Послепопаданиявпищеводпатологическогосодержимогоондолженосвободитьсяотнегозасчетпервичнойивторичнойперистальтики.Время,затрачиваемоенаэтодействие,характеризуетобъемныйклиренс.Анализ показал,чтообъёмныйклиренсбылзамедленупациентовосновнойгруппыкаквположениистоя,такилежа,ностатистическойзначимостидостигтолькопоказательклиренсаболюсавгоризонтальномположении(p=0,009).

Дляосуществленияхимическогоклиренсапомимопервичнойивторичнойперистальтикипищеводатребуетсядополнительнаянейтрализациясолянойкислотыбикарбонатамислюны.Упациентовосновнойгруппыхимическийклиренсосуществлялсядостоверномедленнее,чемвконтрольной,внезависимостиотположениятела(p<0,0001).Такимобразом,именновночноевремяслизистаяпищеводапациентоврефрактернойгруппыболеевсегоуязвима(нарушениеперистальтическойактивностиифизиологическоеснижениесекрециислюны),чтоприводиткпоявлениюночныхсимптомов,нарушениюснаиснижению качестважизни.

Входенашейработыбылипроанализированыраспределениерефлюксовкакпокислотности,такипосоставу.Этоважнобылосделать,учитываярезультатыпроведенныхранееисследований,которыепродемонстрировали,чточислослабокислыхрефлюксовисмешанныхрефлюксоввышеупациентовснедостаточнымответомнаИПП[106,107].

Анализпоказал,чтоупациентовосновнойгруппыдостоверновышечислокислыхислабокислыхрефлюксоввнезависимостиотположениятела,какна5смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений),такина15смвышеНПС(«высокие»рефлюксы)-p<0,05длявсехсравнений.Надосказать,чтовлитературныхисточникахнамибыланайденатолькооднаработа,вкоторойговорилосьоповышениичислапроксимальныхрефлюксов,какофакторе,ассоциированномсрефрактернымтечениемГЭРБ[107].Мысчитаем,чторасстояниеотНПС,которогодостигаютпатологическиерефлюксы,имеетбольшоедиагностическоезначение.Ведьчемвышеуровень,накоторыйпатологическоесодержимоежелудкаилидвенадцатиперстнойкишкизабрасываетсявпищевод,темвероятнееразвитиеаспирациидыхательныхпутейикакследствиеповреждениеслизистойглотки,гортаниибронхов.Какужебылоотмеченоранее,упациентовосновнойгруппыдостоверночащевстречалиськашель,осиплостьголоса,покашливаниеиодышкасзатрудненнымвыдохом,иу72%этихбольныхбыливыявлены

«высокие» рефлюксы, преимущественнокислые.

Методимпедансометриипозволяетразделитьрефлюксынетолькопокислотности,ноипосоставу–жидкие,газовыеилисмешанные.Вгрупперефрактерныхбольныхдостоверновышебылочислосмешанныхижидкихрефлюксов регистрируемыхна5и15смвышеНПС(p<0,05длявсехсравнений).

Существуютданные,свидетельствующиеоповышениичислагазовыхрефлюксовупациентовс ГЭРБпосравнениюсоздоровымидобровольцами[109].Однако,внашейработечислоэпизодовгазовыхрефлюксовнеразличалосьнетолькомеждуосновнойиконтрольнойгруппами,ноиприсравнениипоказателейпациентов,рефрактерныхклечениюИПП,издоровыхдобровольцев(p>0.05).Важноотметить,чточастотаотрыжкивоздухом,какклиническогоэквивалентагазовыхрефлюксов,такжебылаодинаковойупациентовосновнойиконтрольнойгрупп(p=0,063),чтоещеразисключаетрольгазовыхрефлюксоввформированиинедостаточногоответанатерапиюИПП.

ПрименениерН-импедансометриипозволяетотдельнопроанализироватьэкспозицию(времянахождениявпищеводе)кислого,слабокислогоислабощелочногоболюсов.Упациентов, рефрактерныхктерапииИППотмечалосьдостоверноеповышение24-часовойэкспозициикислого(p≤0,033)ислабокислогоболюсов(p≤0,019)посравнениюсответившиминалечение.Такимобразом,восновнойгруппепациентовбылиповышеныкакколичествоКРиСРК,такиувеличеновремянахожденияобоихтиповболюсавпищеводе,чтоможетоказыватьповреждающеедействиенаслизистую пищеводавсовокупностистакимифакторами,какзамедлениеобъемногоихимическогоклиренса.

ПрипроведениирН-импедансометрииупациентовоченьважнооценитьассоциациюсимптомовсрефлюксами,темболее,чторезультатынекоторыхранеевыполненныхработсвидетельствуютоположительнойассоциацииосновныхсимптомов,какскислыми,такинекислымирефлюксами[81,103].Восновнойгруппеположительныйиндекссимптома(изжога)скислымирефлюксамибылвыявлену28%,вконтрольной–у22%,положительнаяSAPу31%и22%,соответственно,ностатистическойзначимостионинедостигли(p=0,82).ВотношениижеСКРбылиполученыоченьинтересныеданные-

положительныйSIвыявлену42%восновнойгруппеитолькоу14%пациентовконтрольнойгруппы,положительнаяSAPу40%и14%,соответственно,p=0,01.Такимобразом,тольколишьпроведениерН-импедансометриипозволяетвыявитьслабокислыерефлюксы,которыеиграютбольшуюрольвразвитиирефрактернойформыГЭРБ.

Внастоявшеевремяактивнообсуждаетсявопросотом,какиежепациенты

–сэрозивнымэзофагитомилиНЭРБ–лучшеотвечаютнаантисекреторнуютерапию.Результатыбольшинстваработсвидетельствуютотом,чтоименнопациентыснеэрозивнойрефлюкснойболезньюв36-70%случаевнеотвечаютнаИПП[44,124].Норезультатыкрупногомета-анализа,выполненного2010году,говорят,чтополноекупированиесимптомовпослекурсаИПП-терапиинаблюдаетсяуодинаковогопроцентабольныхсНЭРБиэрозивнымэзофагитом[122].ВисследованиижеR.Dickmanисоавт.наличиеэрозивногоэзофагитаявлялосьоднимизпредикторовсохранениясимптомовГЭРБ[47].Внастоящейработевгрупперефрактерныхбольных31%имелиНЭРБ,55%–эрозивно-язвенныйэзофагити14%–пищеводБаррета,вконтрольнойгруппеэтицифрысоставили72%,14%и14%,соответственно.ПриэтомразличиямеждуколичествомпациентовсНЭРБиэрозивно-язвеннымэзофагитомвосновнойиконтрольнойгруппахдостиглистатистическойзначимости(р<0,0001).Этимобъясняетсяитотфакт,чтоу72%пациентов, ответившихнатерапиюИПП,быластепеньизмененияслизистойоболочкипищеводапошкалеSavary-Miller0,втовремякаквосновнойгруппечащедиагностироваласьстепеньIIиIV-e28%и20%,соответственно.Такимобразом,наширезультатыпротивостоятбольшинствуранеепроводимыхработ,ноотэтогонетеряютсвоюактуальность.

ОченьмалоисследованийпосвященосравнениюгистологическойкартиныубольныхсрефрактернойформойГЭРБиответившихнатерапиюИПП.Внашейработеприморфологическомисследованиибиоптатов,взятыхизпищевода,оценивалисьтакиехарактеристикикак:степеньвыраженностивоспаленияиактивностьвоспалительногопроцесса,типэпителия,представленногов

микропрепарате; наличие метаплазии и дисплазии; гиперплазия базальныхклеток,склероз базальноймембраны;удлинениесосочков.

Послепроведенногоанализаданных,оказалось,чтоувсехвключенныхванализпациентовбыливыявленытойилиинойстепенивоспалительныеизменения(яркоеподтверждениетому,чтоубольныхсНЭРБприотсутствииэндоскопическихизменений,выявляютсягистологическиепризнакивоспаления).Приэтомактивностьвоспаления,определяемаяпостепенинейтрофильнойинфильтрации,быладостоверновышеупациентовосновнойгруппыпосравнениюсконтрольной(p=0.0002).Убольшегочислабольных,ответившихнатерапию(80%),быластепеньактивность1,тогдакак2и3степеньпреобладалиупациентовосновнойгруппы–у54%и27%,соответственно.Вподтверждениеболееактивнотекущеговоспаленияименноурефрактерныхбольных,говоритивыявленноеполнокровиеирасширениесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойу81%изнихпосравнениюс50%пациентовгруппыконтроля(p=0,048),.Мыобъясняемтакиерезультатытемфактом,чтовгрупперефрактерныхбольныхпреобладалиэрозивно-язвенныепораженияслизистойпищевода,а,какизвестно,активностьвоспаленияутакихбольныхзначительнопревосходит таковуюулицсНЭРБ.

Прианализетипаэпителиябылопродемонстрировано,чтокишечнаяметаплазиявстречаласьсодинаковойчастотойубольныхобеихгрупп(p=1),тогдакакдисплазиябылавыявленатолькоурефрактерныхпациентов(увсехонаимеланизкуюстепень)(p=0,01).Интересноотметить,чтодисплазияикишечнаяметаплазиядиагностировалисьупациентовсдлительным(3годаиболее)анамнезомГЭРБ.

Такимобразом,рефрактерноетечениезаболеваниеможетпредопределятьсяужесостоявшейсяперестройкойэпителияипоэтомупринеэффективностиантисекреторнойтерапиивтечениедлительногопериодавременииподозрениинапатологическиеочагиприпроведенииЭГДС,необходимопроизводитьзаборбиопсийспоследующимморфологическимисследованием.

ПрипроведениирентгенологическогоисследованияпризнакиГПОДбыливыявленыу65%восновнойгруппеиу37%вконтрольной(р=0,03).Приэтомонабылаобнаруженау100%пациентовсожирениемиу65%сизбыточноймассойтела.Такиерезультатыаналогичнывыводамдругихавторовиещеразподчеркиваютсвязьмеждуизбыточноймассойтела/ожирением,ГПОДирефрактернымтечениемГЭРБ[50].

НескольколетназадначалосьизучениеГЭРБнатканевомиклеточномуровне.Ужедоказано,чтоподдействиемпатологическогорефлюктатапроисходитактивациякакиммунныхклеток-макрофагов,Т-лимфоцитов,нейтрофилов,эозинофиллов,такинеиммунных–эпителиальныхимезенхимальныхклеток[104].Всвоюочередьвышеперечисленныеклеткимогутпродуцироватьширокийспектрбиологическихмедиаторов,которыевключаютвсебя:вазоактивныеаминыипептиды,компонентыкомплемента,протеолитическиеферменты,цитокины,факторыростаимедиаторылипидов.Однимиизосновныхмедиатороввоспаления,являютсяцитокины.Именнопоэтомуихизучениюприразличныхпатологияхпосвященобольшоеколичестворабот[90,100,108].ЧтокасаетсяГЭРБ,тоздесьчислоисследованийограничиваетсянесколькимидесяткамиивосновномонисфокусированынаопределениитканевыхуровнейИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8, ИЛ-10.

Внастоящемисследованиимызадалисьцельюпоказать,чтоупациентовсГЭРБнарушаетсянетольколокальныйиммунныйответнауровнеслизистойпищевода,ноипроисходитегоизменениевовсеморганизме.Дляэтогомыизучилиуровеньсистемныхциркулирующихцитокинов:провоспалительных(ИЛ-8,ИФН-γ,ФНО-α),противовоспалительных(ИЛ-4,ИЛ-10)ибивалентных,которыемогутпроявлять,какпротивовоспалительную,такипровоспалительнуюактивностьвзависимостиотусловий(ИЛ-2,ИЛ-6).Таккакцитокиныявляютсябиологическимимедиаторами,науровенькоторыхмогутоказыватьвлияниевнешниеивнутренниефакторы,мыоченьсерьезноподошликкритериямвключенияпациентоввисследование.Вчастности,мыисключалилицсобострениямисопутствующихзаболеванийилиострымизаболеваниями,

имеющимиместовпредшествующие14днейдовключениявисследование;пациентовстяжелойсопутствующейсоматическойпатологией(сердцаисосудов,легких,почек,поджелудочнойжелезы,печени,кишечника(воспалительныезаболеваниякишечника–болезнь Кронаиязвенныйколит)).

Проведенныйнамианализпоказал,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокинов(ИЛ-8,ИФН-γиФНО-α)посравнениюспациентамиспищеводомБарретаиНЭРБ(p<0,05длявсехсравнений).ЭтоговоритвпользуразвитияуэтихпациентовTh1-иммунногоответа.

Необходимоотметить,чтоупациентовсэрозивно-язвеннымипоражениямипищеводабылозначительновышечислокислыхрефлюксов(p<0,0001)иповышенаэкспозициякислогоболюса(p<0,0001)внезависимостиотположениятелапосравнениюсбольнымисНЭРБ,пищеводомБарретаиздоровымилицами.Поэтомумыоцениликорреляционныесвязимеждууровнемпровоспалительныхцитокиновиимпедансометрическимипоказателями.Анализвыявилсильнуюкорреляцию(τ=0,76)междууровнемИЛ-8иобщимчисломкислыхрефлюксовиумереннуюкорреляциюмеждуИЛ-8иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,42).УровеньФНО-αтакжекоррелировалсобщимчисломкислыхрефлюксов(τ=0,69)иэкспозициейкислогоболюса(τ=0,48).А,учитываятотфакт,чтоуровеньФНО-αиИЛ-8коррелируютмеждусобой(τ=0,88),мыможемговоритьопреобладаниипровоспалительногосистемногоответаупациентов,имеющихбольшоеколичествокислыхрефлюксовиповышеннуюэкспозициюкислогоболюса.Чтокасаетсятретьегопровоспалительногоцитокина-ИФН-γ-хотяегоуровеньибылдостоверновышеупациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиспищеводомБаррета(p=0,03)иНЭРБ(p=0,046),нокорреляциимеждуобщимчисломкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюсабылислабыми(τ=0,054иτ=0,15,соответственно).ТакжеегоуровеньслабокоррелировалспоказателямиИЛ-8(τ=0,15)иФНО-α(τ=0,21),поэтомумысклоняемсякмнению,чтоИФН-γнеобладаетстользначимойинформативностью.

УпациентовспищеводомБарретабыладостоверновышепродукцияобоихпротивовоспалительныхцитокиновпосравнениюспациентамисэрозивно-язвеннымэзофагитом,НЭРБиздоровымилицами(p<0,05длявсехсравнений).ЭтосвидетельствуютопреобладанииупациентовсПБTh2-иммунногоответа.Такиевыводысовпадаютсрезультатамиранеепроводимыхработ(вотношениикакэрозивногоэзофагита,такипищеводаБаррета),ностоитещеразподчеркнуть,чтовэтихисследованияхизучаласьэкспрессияцитокиновнепосредственновтканяхпищевода[38,83,132].

УпациентовсПБпосравнениюсдругимигруппамибылагиперпродукциябивалентногоцитокинаИЛ-2(p≤0,016длявсехсравнений).Такимобразом,онпроявилсвоюпротивовоспалительнуюактивность,чтоподтвердилкорреляционныйанализ(сИЛ-4(τ=0,81)иИЛ-10(τ=0,72)).

В нашемисследованииубольныхсПБ былодостоверновышечислоСЩРпосравнениюстеми,ктоимелэрозивно-язвенныйэзофагитиНЭРБ,какна5смвышеНПС(p=0,01),такина15см(p=0,037),атакжеповышенаэкспозицияслабощелочногоболюса(p=0,004).МыпровеликорреляционныйанализмеждувышеперечисленнымиимпедансометрическимипоказателямииуровнямиИЛ-4,ИЛ-10.ПоегорезультатамбыливыявленыположительныекорреляциимеждууровнемИЛ-4иобщимколичествомслабощелочныхрефлюксов(τ=0,48)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,50).ВотношенииИЛ-10былиполученыпохожиерезультаты–положительнаякорреляциясобщимчисломСЩР(τ=0,50)иэкспозициейслабощелочногоболюса(τ=0,51).Этоещеразподтверждает,какивслучаесИЛ-4,взаимосвязьмеждупищеводомБаррета,преобладаниемунихслабощелочныхрефлюксовиTh2-иммуннымответом.Такаяпрямаясвязьподтверждаетсяивыявленнойсильнойположительнойкорреляциеймеждууровнемдвухосновныхпротивовоспалительныхцитокинов–ИЛ-4иИЛ-10(τ=0,85).

Приизучениилитературныхисточников,мынеобнаружилиработ,которыебылипосвященысопоставлениюэкспрессиицитокинов,показателей24-часовойрН-импедансометриипищеводаиформГЭРБ.Такимобразом,намивпервыебыл

проведенкорреляционныйанализмеждуэтимиданнымиивыявленывышеописанныекорреляции.

УровеньцитокиновбылпроанализированупациентовответившихинеответившихнатерапиюИПП.УрефрактерныхбольныхбыладостоверновышеэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α(p<0,0001дляИЛ-8иФНО-αиp=0,49дляИФН-γ).Такиерезультатыможнообъяснитьтемфактом,чтовгрупперефрактернойГЭРБ,преобладалпроцентбольныхсэрозивно-язвеннымипоражениямипищевода,укоторых,какужебылоуказановыше,повышенаэкспрессияпровоспалительныхцитокинов.

Присопоставлениипоказателейцитокиновсклиническойкартинойзаболевания,быланайденаоченьинтереснаяособенность-уровеньвысокогоИЛ-8достоверноассоциировансчастотойрецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимуютерапию.Анализпоказал,чтосповышениемуровняИЛ-8пропорциональновозрастаетпроцент рецидивированияэрозивногопораженияслизистойпищевода(p<0,001)-такприконцентрацииИЛ-

8от 5до10пг/мл-рецидивпроисходилв10-40%случаев,тогдакакприувеличенииуровняот 15до20пг/мл–достигал80%.Приизучениилитературныхданных,намибыланайденатолькооднаработа,вкоторойбылопоказано,чторецидивированиеэрозивногоэзофагитапроисходитвтечениетрехлетулицсвысокимуровнемИЛ-8,определяемоговслизистойпищевода[75].Такимобразом,намибыловпервыепродемонстрировано,чтоИЛ-8,определяемыйвсистемномкровотоке,можноиспользоватьвкачествемаркера,предопределяющего течениеГЭРБ.

ВЫВОДЫ

1. 1.Убольныхгастроэзофагеальнойрефлюкснойболезнью(ГЭРБ),рефрактернойктерапииингибиторамипротоннойпомпы(ИПП),посравнениюспациентами,отвечающиминалечениеИПП(контрольнаягруппа),отмечаютсяболеевысокаячастотаизжоги,возникающей4-7развнеделю(соответственно,48%и14%),интенсивнойизжоги(62%и8%),

ночнойизжоги(54%и20%),регургитациикислым(94%и65%),отрыжки

горьким (62% и37%)игоречиворту (57%и20%),некоронарогенной

болизагрудиной(74%и37%),кашля(17%и0%),осиплостиголоса(11%и0%),а такжеизбыточноймассытелаиожирения(62%и34%).

2. 2.УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппы,обнаруживаютсяболеевыраженныеизменениярН-импедансометрическихпоказателей:болеезначительноезамедлениеобъемногоклиренсавположениилежаихимическогоклиренсавположениистояилежа,большеечислокислыхислабокислыхрефлюксов,атакже«высоких»(проксимальных)рефлюксов,болеепродолжительная24-часоваяэкспозициякислогоислабокислогоболюсов,наличиеположительногоиндексасимптомаиположительнойассоциациисимптомовсослабокислымирефлюксами.

3. УбольныхсрефрактернымтечениемГЭРБпосравнениюспациентами,отвечающиминатерапиюИПП,приэндоскопическомирентгенологическомисследованиичащевыявляютсяпризнакиэрозивно-язвенногоэзофагита(соответственно,54%и14%),признакидуоденогастральногорефлюкса(71%и42%),грыжапищеводногоотверстиядиафрагмы(65%и37%).

4. ПригистологическомисследованиибиоптатовслизистойоболочкипищеводаубольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппычащеопределяютсявысокаяактивностьвоспаления(соответственно,27%и5%),расширениеиполнокровиесосудовсосочковсобственнойпластинкислизистойоболочки(81%и50%),дисплазияэпителия(13%и 0%).

5. ВыявленазависимостьуровняцитокиновотформыГЭРБ.Упациентовсэрозивно-язвеннымэзофагитомпосравнениюсбольнымиНЭРБипищеводомБарретапреобладаетпродукцияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.,свидетельствующаяоразвитииTh1-иммунногоответа.УпациентовспищеводомБарретаповышенаэкспрессияпротивовоспалительныхцитокиновИЛ-4иИЛ-10,указывающаянаформированиеTh2-иммунногоответаорганизма.ВысокийуровеньИЛ-8ассоциировансувеличениемчастотырецидивированияэрозивногоэзофагитавтечение2лет,несмотрянапроводимую терапию.

6. УбольныхГЭРБ,рефрактернойктерапииИПП,посравнениюспациентамиконтрольнойгруппыотмечаетсядостоверноболеевысокаяэкспрессияпровоспалительныхцитокиновИЛ-8,ИФН-γиФНО-α.УровеньФНО-αиИЛ-8коррелируетсобщимколичествомкислыхрефлюксовиэкспозициейкислогоболюса,ауровеньИЛ-4иИЛ-10–собщимчисломслабощелочныхрефлюксовиэкспозициейслабощелочногоболюса.