Фармакология (Пособие для резидентуры)

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

анафилактический или анафилактоидный шок, аллергический отек Квинке (парентерально, в качестве дополнительного средства);

профилактика и лечение аллергических и псевдоаллергических реакций, обусловленных лекарственными средствами;

сезонный аллергический ринит (эпизодические симптомы или длительность обострений < 2 недель);

острые аллергические реакции на пищевые продукты;

Некоторые антигистаминные препараты первого поколения обладают выраженной антихолинергической активностью.

К достоинствам антигистаминных препаратов 2-го поколения относятся более широкий спектр показаний для применения:

бронхиальная астма;

атопический дерматит;

поллиноз;

аллергический ринит.

собность стабилизировать мембраны тучных клеток, а также подавлять ФАТ-индуцированное накопление эозинофилов в дыхательных путях.

Применение антигистаминных препаратов 3-го поколения более оправдано при проведении долговременной терапии аллергических заболеваний, в генезе которых значительную роль играют медиаторы поздней фазы аллергического воспаления:

У препаратов этой группыЭприсутствуют дополнительные противоаллергические эффекты – спо-

круглогодичный аллергический ринит;

сезонный аллергический ринит (коньюнктивит) с длительностью сезонных обострений > 2 недель;

Гхроническая крапивница;

атопический дерматит;

аллергический контактный дерматит;

ранний атопический синдром у детей.

Классификация антигистаминных препаратов приведенf в табл. 13.8

Диметиндена малеат (Фенистил) обладает антигистаминным, противоаллергическим и противозудным действием. Блокатор Н1-гистаминовых рецепторов, является конкурентным антагонистом гистамина.

Препарат снижает повышенную проницаемость капилляров, связанную с аллергическими реакциями. Оказывает также антибрадикининовое и слабое М-холиноблокирующее действие. При приеме препарата днем может отмечаться незначительный седативный эффект.

Быстро и достаточно полно всасывается при приеме внутрь. Биодоступность – около 70%.

Применяется при аллергических заболеваниях (крапивница, сенная лихорадка, круглогодичный аллергический ринит, ангионевротический отек, пищевая и лекарственная аллергия), кожном зуде различного происхождения (экзема, зудящие дерматозы, корь, краснуха, ветряная оспа, укусы насекомых), для профилактики аллергических реакций во время проведения гипосенсибилизирующей терапии.

Противопоказаниями являются закрытоугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы, беременность (I триместр), период лактации.

532

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

Побочные действия: сонливость (особенно в начале лечения), тошнота, сухость во рту и горле, головокружение, возбуждение, головная боль, отеки, кожная сыпь, спазм мышц, нарушения функций внешнего дыхания.

Препарат усиливает действие анксиолитиков, снотворных средств. При одновременном употреблении этанола – замедление скорости психомоторных реакций. Трициклические антидепрессанты и М-холиноблокаторы увеличивают риск повышения внутриглазного давления.

Дифенгидрамин (Димедрол) является одним из основных представителей группы анти-

гистаминных препаратов, блокирующих Н1-рецепторы. Он обладает выраженной антигистаминной активностью. Кроме того, он оказывает местноанестезирующее действие, расслабляет гладкую мускулатуру в результате непосредственного спазмолитического действия, блокирует в умеренной степени холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Дифенгидрамин обладает ганглиоблокирующей активностью, в связи, с чем может понижать артериальное давление.

Важной особенностью дифенгидрамина является его седативное действие, имеющее некоторое сходство с действием нейролептических веществ; в соответствующих дозах он оказывает снотворный эффект. Является также умеренным противорвотным средством. В действии дифенгидрамина на нервную систему существенное значение имеет наряду с влиянием на гистаминовые рецепторы (возможно, Н3-рецепторы мозга) его центральная холинолитическая активность.

При совместном приеме дифенгидрамин усиливает действие депрессантов ЦНС, таких, как алкоголь, фенобарбитал и препараты бензодиазепинового ряда. В форме геля показан при солнечных ожогах и термических ожогах I степени, укусах насекомых, ветряной оспе и кожных проявлениях аллергии.

533

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Из-за седативного и снотворного действия дифенгидрамин нельзя назначать для приема во время работы водителям транспорта и другим лицам, профессия которых требует быстрой психической и двигательной реакции. Кроме того, дифенгидрамин противопоказан нарколептикам, так как может в значительной степени нарушить регулярный режим сна уже с первого применения, и вызвать у таких пациентов каталептические припадки. В сочетании с алкоголем и больших (от 300–500 мг) дозировках может вызывать бред и галлюцинации. При передозировке может возникнуть отечность конечностей, летальный исход.

Клемастин, квифенадин и кларитин обладают незначительным седативным эффектом.

Мебгидролин, в отличие от дифенгидрамина, прометазина и хлоропирамина практически не

влияет на ЦНС. По показаниям к применению, побочным эффектам и противопоказаниям соответствует блокаторам Н1-рецепторов.

Прометазин усиливает действие средств для наркоза, опиоидных анальгетиков и местных ане-

стетиков. Кроме того, он в небольшой степени снижает температуру тела. В очень высоких дозах указанные препараты вызывают двигательное и психическое возбуждение, бессонницу, тремор, повышение рефлекторной возбудимости.

Прометазин, как и другие производные фенотиазинового ряда, блокирует α-адренорецепторы. Прометазин и хлоропирамин обладают умеренными спазмолитическими свойствами и угнетающее

ВводятГпрепараты энтеральноЭ, подкожно, внутримышечно и внутривенно. Препараты, обладающие раздражающими свойствами (например, прометазин, квифенадин, мебгидролин), при приеме внутрь целесообразно назначать после еды. Переносятся блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, как правило, хорошо. При применении некоторых препаратов, обладающих М-холиноблокирующей активностью, возможна сухость слизистой оболочки ротовой полости.

влияют на ЦНС.

Длительность действия дифенгидрамина, хлоропирамина, прометазина, квифенадина 4–6 ч, клемастина 8–12 ч, кларитина 24 ч. Продолжительность эффекта мебгидролина может достигать 2 сут и

более.

Применяют при крапивнице, ангионевротическом отеке, сенной лихорадке, рините и конъюнк-

тивите, при аллергических состояниях, связанных с приемом антибиотиков или других медикаментов.

Малоэффективны они при бронхиальной астме и анафилактическом шоке (в последнем случае

препаратом выбора является эпинефрин).

Блокаторы гистаминовых Н1-рецепторов, угнетающие ЦНС, иногда используют с целью снотвор-

ного и седативного действия (например, дифенгидрамин), редко – при паркинсонизме, хорее, рвоте

Ципрогептадин оказывает противоаллергическое, антигистаминное, антисеротониновое действие. Понижает реакцию организма на гистамин, предотвращает и облегчает течение аллергических реакций. Уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей. Оказывает слабое М-холинолитическое и седативное действие. Уменьшает гиперсекрецию соматотропина при акромегалии и выброс АКТГ при синдроме Иценко-Кушинга.

Примененяют при крапивнице (острая, хроническая и холодовая), поллинозе, сывороточной болезни, круглогодичных или сезонных аллергических ринитах, аллергических конъюнктивитах, ангионевротическом отеке, аллергических реакциях на прием лекарственных и рентгеноконтрастных средств. Также назначается при переливании крови, укусах насекомых, кожных заболеваниях, мигрене, анорексии, кахексии, в комплексной терапии хронического панкреатита.

Противопоказан при закрытоугольной глаукоме, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, при задержке мочеиспускания, предрасположенности к отекам.

534

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

Вызывает слабость, седативный эффект и сонливость, беспокойство, головную боль, головокружение, атаксию, зрительные галлюцинации, гипотензию, тахикардию, гемолитическую анемию, лейкопению, агранулоцитоз, сухость во рту, тошноту, рвоту, диарею, фоточувствительность.

Кофеин уменьшает угнетающее действие ципрогептадина на ЦНС; аддитивное действие может наблюдаться при совместном применении ципрогептадина с этиловым спиртом и другими веществами, угнетающими ЦНС. Комбинированное применение ципрогептадина с флуоксетином и другими ингибиторами обратного нейронального захвата серотонина приводит к снижению эффектив-

Кетотифен оказывает противоаллергическое, мембраностабилизирующее, антигистаминное,

противоастматическое действие.

Тормозит высвобождение гистамина и других медиаторов (медленно реагирующая субстанция анафилаксии, лимфокины и др.) из тучных клеток и базофилов. Неконкурентно блокирует H1- гистаминовые рецепторы, ингибирует фосфодиэстеразу, повышает уровень цАМФ в клетках. Подавляет сенсибилизацию эозинофилов рекомбинантными цитокинами человека и их накопление в дыхательных путях. Предотвращает развитие симптомов гиперреактивности дыхательных путей, обусловленной фактором активации тромбоцитов или воздействием аллергенов. Предупреждает развитие бронхоспазма, но не оказываетЭбронхорасширяющего действия. Клинический эффект развивается через 6–8 нед. Угнетает ЦНС.

Применяется для профилактики бронхиальной астмы (атопическая форма), аллергического бронхита, поллиноза, для профилактики и лечения аллергического ринита, аллергического конъюнктивита, крапивницы (острая и хроническая), атопического дерматита.

Побочные действия: седативный эффект, замедление скорости реакций, заторможенность, ощущение усталости, легкое головокружение, головная боль, сонливость, сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, гастралгия, запор.

УсиливаетГэффекты седативных, снотворных, других антигистаминных средств и этанола.

Цетиризин является метаболитом гидроксизина, относится к группе конкурентных антагони-

стов гистамина и блокирует H1-гистаминовые рецепторы.

В дополнение к антигистаминному эффекту цетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций.

Применяется для облегчения назальных и глазных симптомов круглогодичного и сезонного аллергического ринита и аллергического конъюнктивита (зуд, чихание, заложенность носа, ринорея, слезотечение, гиперемия конъюнктивы). Также назначается при поллинозе (сенная лихорадка), при крапивнице и других аллергических дерматозах.

В рекомендованных дозах приводит к развитию незначительных нежелательных эффектов на ЦНС, включая сонливость, утомляемость, головокружение и головную боль. В некоторых случаях была зарегистрирована парадоксальная стимуляция ЦНС, при нарушениях функции печени, сопровождающихся повышением уровня печеночных ферментов и билирубина. В большинстве случаев нежелательные явления разрешались после прекращения приема цетиризина.

Одновременное применение цетиризина с этанолом и другими лекарственными средствами, угнетающими ЦНС, может способствовать дальнейшему снижению концентрации внимания и быстроты реакций, хотя цетиризин не усиливает эффект этанола.

Акривастин оказывает противоаллергическое, антигистаминное, антиэкссудативное действие.

Блокирует гистаминовые H1-рецепторы, уменьшает реакцию организма на гистамин, уменьшает проницаемость капилляров и экссудацию. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергиче-

535

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

ских реакций. Ослабляет симптоматику сезонного аллергического ринита (насморк, чиханье, зуд, слезотечение).

Астемизол, Эбастин антигистаминные средства длительного действия. Ослабляют бронхос-

пазм, вызываемый физической нагрузкой и гипервентиляцией легких. Эбастин не обладает антихолинергической активностью, не проникает через гематоэнцефалический барьер, не вызывает седативный эффект. Астемизол обладает слабой антисеротониновой активностью, практически не оказывает седативного и холиноблокирующего действия. Астемизол вызывает повышение аппетита и массы тела, тахикардию, при применении в высоких дозах – сонливость, сердцебиение, удлинение интервала QT, аритмии (в том числе желудочковая по типу «пируэт»), коллапс.

Терфенадин, Лоратадин оказывают противоаллергическое, антигистаминное действие.

Предупреждают вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры, в т.ч. бронхоконстрикцию у больных астмой, расширение капилляров и повышение их проницаемости, развитие ангионевротического отека тканей, эритемы, зуда.

Левокабастин применяется интраназально и конъюнктивально. После применения быстро устраняет симптомы аллергического ринита (чиханье, зуд в полости носа, ринорея) и улучшает носовое дыхание (за счет уменьшения отека слизистой оболочки носа). При конъюнктивальной аппликации ослабляет проявления аллергического конъюнктивита (зуд, покраснение и опухание век, хемоз,

слезотечение).

Отличительные особенностиЭантигистаминных средств даны в таблице 13.9.

Фексофенадин селективно блокирует периферические гистаминовые H1-рецепторы, стаби-

лизирует мембраны тучных клеток, препятствует высвобождению гистамина. Устраняет симптомы

аллергии: чиханье, ринорею, зуд, покраснение глаз и слезотечение.

При непрерывном применении не отмечено развития толерантности. Не оказывает холино- и адренолитического, седативного действия. Не вызывает изменений функции кальциевых и калиевых

каналов и интервала QT.

Применяется при аллергическом рините, поллинозе, крапивнице. Не рекомендуется детям до

6 лет, при хронической почечной и печеночной недостаточности.

Может вызвать головную боль, головокружение, сонливость или бессонницу, тошноту, диспеп-

Дезлоратадин – препарат длительного действия. Является первичным активным метаболи-

том лоратадина. Подавляет высвобождение гистамина и лейкотриена С4 из тучных клеток. Предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций. Обладает противоаллергическим, противозудным и противоэкссудативным действием. Уменьшает проницаемость капилляров, предупреждает развитие отека тканей, снимает спазм гладкой мускулатуры. Практически не обладает седа-

тивным эффектом и при приеме в дозе 7,5 мг не влияет на скорость психомоторных реакций.

13.3. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА

Иммуностимулирующие средства (нормализующие) иммунные реакции, используют в ком-

плексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекций, злокачественных опухолей.

Иммуностимуляторы делят на 2 группы:

536

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

Таблица 13.9. Сравнительная характеристика ряда противогистаминных средств, блокирующих Н1-рецепторы.

ство иГсоотношение Т- и В-лимфоцитовЭи их субпопуляций, стимулирует реакции клеточного иммунитета, усиливает фагоцитоз), стимулирует процессы регенерации и кроветворения в случае их угнетения, а также улучшает течение процессов клеточного метаболизма. Применяют при иммунодефицитных состояниях у взрослых и детей при инфекционных гнойных и септических процессах, стойких нарушениях функции тимуса, нарушении регенераторных процессов, угнетение иммунитета и кроветворения после химиотерапии или лучевой терапии у онкологических больных.

Тималин может вызвать аллергические реакции. Противопоказан препарат при индивидуальной непереносимости, беременности и в период лактации.

Тактивин (Т-активин) нормализует количество и функцию Т-лимфоцитов (при иммуноде-

фицитных состояниях), стимулирует продукцию цитокинов, восстанавливает подавленную функцию Т-киллеров и в целом повышает напряженность клеточного иммунитета.

537

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Применяют при иммунодефицитных состояниях (после лучевой терапии и химиотерапии у онкологических больных, хронических гнойных и воспалительных процессах, лимфогранулематозе, лимфолейкозе, рассеянном склерозе.

Тимоптин является иммуностимулирующим средством. Индуцирует пролиферацию и диф-

ференцировку предшественников T-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, нормализует взаимодействие T- и B-лимфоцитов, активирует фагоцитарную функцию нейтрофилов, стимулирует мегакариоцитарный росток. По действию и показаниям к применению сходен с тактивином.

Выпускают препараты естественного интерферонаЦ, получаемого из донорской крови человека (интерферон, интерлок), а также рекомбинантные интерфероны (реаферон, интрон-А, бетаферон). Применяют их при лечении ряда вирусных инфекций (например, гриппа, гепатита), а также при некоторых опухолевых заболеваниях (при миеломе, лимфоме из В-клеток).

Вилозен – экстракт зобной железы крупнорогатого скота. Препарат обладает иммуномодули-

рующей активностью, стимулирует дифференциацию и пролиферацию Т-лимфоцитов и подавляет формирование гиперчувствительности немедленного типа. В отличие от тактивина, тималина и тимоптина вилозен используют для местного нанесения. Препарат применяют для закапывания в нос

либо интраназальных ингаляций.

Интерфероны, относящиеся к группе цитокинов, оказывают противовирусное, иммуности-

мулирующее и антипролиферативное действие.

Выделяют α-, β- и γ-интерфероны. Наиболее выраженным регулирующим влиянием на иммунитет обладает интерферон-γ. Иммунотропное действие интерферонов проявляется в активации мак-

рофагов, Т-лимфоцитов и естественныхЭклеток-киллеров.

Кроме того, в качестве иммуностимуляторов иногда используют интерфероногены (например, полудан, продигиозан), повышающие продукцию эндогенных интерферонов.

В качестве иммуностимуляторов назначают также некоторые интерлейкины, например, реком- бинантныйГинтерлейкин-2.

БЦЖ (BCG) – бацилла Кальметта-Герена. Является непатогенной бациллой туберкулеза рога-

того скота, продуцирующей туберкулин. Используется для вакцинации против туберкулеза. В настоящее время препарат иногда применяют в комплексной терапии ряда злокачественных опухолей.

БЦЖ стимулирует макрофаги и, очевидно, Т-лимфоциты. Некоторый положительный эффект отмечен при острой миелоидной лейкемии, некоторых видах лимфом (не относящихся к лимфоме Ходжкина), раке кишечника, грудной железы, поверхностном раке мочевого пузыря.

Левамизол (Декарис) – один из синтетических препаратов. Применяется в виде гидрохло-

рида. Он обладает выраженной противоглистной активностью, а также иммуностимулирующим эффектом. Механизм действия недостаточно ясен.

Имеются данные о том, что левамизол оказывает стимулирующее влияние на макрофаги и Т- лимфоциты. Продукцию антител он не изменяет. Следовательно, основной эффект левамизола проявляется в нормализации клеточного иммунитета.

Применяют при иммунодефицитных состояниях, некоторых хронических инфекциях, при ревматоидном артрите, при ряде опухолей.

Назначают левамизол в комбинации со специфически действующими препаратами. Вводят внутрь. При однократном приеме побочных эффектов практически не наблюдается. Вместе с тем при повторных введениях левамизола, особенно если дозы велики, возникают различные побочные проявления: выраженные аллергические реакции (сыпь, лихорадка, стоматит), угнетение кроветворения (нейтропения, агранулоцитоз), неврологические нарушения (возбуждение, бессонница, головная боль, головокружение), диспепсические явления (тошнота, рвота, диарея).

538

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА ВОСПАЛЕНИЕ И ИММУННУЮ СИСТЕМУ 13

В связи с возможным угнетением кроветворения при многократном введении левамизола необходим контроль картины периферической крови.

Тимоген – α-глутамилтриптофан, быстро поступает в системный кровоток после его интра-

назального введения. α-Глутамилтриптофан натрия под воздействием пептидаз расщепляется на L-глутаминовую кислоту и L-триптофан, которые участвуют в пептидном синтезе в организме.

Леакадин обладает иммуномодулирующей активностью, проявляющейся преимущественно на фоне иммунодефицита. Понижает уровень супрессорных Т-клеток, нормализует соотношение

Т-хелперы/Т-супрессоры, повышает цитотоксичность клеток-киллеров и моноцитов, тормозит рост опухолей.

Применяют в качестве иммуномодулирующего средства в комбинированной противоопухолевой терапии у взрослых (саркома Капоши и др.); в дерматологии, в том числе при псориатической эритродермии, псориатическом артрите, эритематозе.

Леакадин противопоказан при гиперчувствительности, лейкопении, тромбоцитопении, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гипертонической болезни II-III стадии, тромбофлебите (в фазе обострения).

Препарат может вызвать тошноту, рвоту, лейкопению, тромбоцитопению, повышение АД, аллергические реакции (крапивницаЭ, зуд).

Иммуностимулирующим свойством обладают также полиоксидоний и имунофан.

13.4. ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ

Ц

Средства, подавляющие иммуногенез (угнетающие преимущественно клеточный иммунитет). Такими препаратами, получившими название иммунодепрессантов, являются глюкокортикоиды, циклоспорин, такролимус и цитотоксические средства (см. главу 19). Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидовГсвязывают с угнетением фазы пролиферации лимфоцитов (особенно Т-лимфоцитов). Подавляется также распознавание антигена (возможно, за счет влияния на макрофаги). Снижаются продукция и действие ряда интерлейкинов, а также γ-интерферона. Уменьшается цитотоксичность определенных популяций Т-лимфоцитов (так называемых киллеров). Угнетается образование фактора, ингибирующего миграцию макрофагов. Вместе с тем в терапевтических дозах глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на продукцию специфических антител и образование комплекса антиген-антитело. Следует учитывать наличие у глюкокортикоидов выраженной противовоспалительной активности. Сочетание иммунодепрессивного и противовоспалительного действия и определяет высокую эффективность глюкокортикоидов при многих аллергических реакциях.

Эффективным иммунодепрессантом является циклоспорин, который относится к пептидным антибиотикам. Продуцируется грибами Tolypocladium inflatum Gams и Cylindrocapon lucidum Booth. Угне-

тает индуцированную антигеном раннюю стадию дифференцировки Т-лимфоцитов, блокирует их активацию. Выраженное угнетающее влияние оказывает на Т-хелперы. Снижает продукцию интерлейкинов (IL-2), γ-интерферона. Из пищеварительного тракта циклоспорин всасывается медленно и не полностью; t1/2 = 25–40 ч. Большая часть препарата метаболизируется в печени и выделяется в основном с желчью, около 10% – почками.

Важным отличием циклоспорина от цитотоксических средств (см. главу 19) является незначительное угнетение кроветворения. Однако он обладает нефротоксичностью и может нарушать функцию печени.

Применяется при пересадке органов и тканей. Возможно использование при аутоиммунных заболеваниях. Вводят препарат внутрь и внутривенно.

По вызываемому эффекту к циклоспорину близок препарат такролимус. Продуцируется

539

ЧАСТНАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Streptomyces tsukubaensis. Относится к группе антибиотиков-макролидов. Такролимус угнетает активацию Т-лимфоцитов и уменьшает продукцию IL-2. Значительно активнее циклоспорина (примерно в 100 раз). Применяют при трансплантации органов. Вводят энтерально, внутривенно. Обладает нефротоксичностью, нейротоксичностью, вызывает гипертензию, диспепсические расстройства, гипергликемию и другие побочные эффекты.

К цитотоксическим веществам относятся алкилирующие средства (циклофосфан), антиметаболиты (азатиоприн, метотрексат, меркаптопурин), некоторые антибиотики (например, дактиномицин) и др. (см. главу 19). Иммунодепрессивное действие цитотоксических препаратов, по-видимому, связано в основном с их угнетающим влиянием на деление иммуноцитовЦ, что приводит к подавлению пролиферативной фазы иммунного ответа.

С целью подавления иммунитета нередко используют и азатиоприн (имуран). По структуре и характеру действия он сходен с меркаптопурином, однако у азатиоприна преобладает иммунодепрессивный эффект при относительно меньшей цитотоксичности. Является пролекарством. В организме из него образуется 6-меркаптопурин, который превращается в другие метаболиты. Оказывает цитотоксическое действие на ранние стадии пролиферации Т-лимфоцитов. В меньшей степени влияет на В-лимфоциты. Ингибирует синтез пуринов. Хорошо всасывается из ЖКТ. Выделяется азатиоприн и его метаболиты почками. Основные проявления токсического действия азатиоприна – угнетение функции костного мозгаЭи развитие лейкопении. Возможны анемия, тромбоцитопения, повышенная кровоточивость, тошнота, рвота, диарея, иногда дисфункция печени и желтуха. Применяют его при так называемых аутоиммунных заболеваниях (ревматоидном полиартрите, красной волчанке и др.) и как резервный препарат при пересадке органов (см. главу 19).

Циклофосфан содержит циклофосфамид. Также оказывает иммунодепрессивное, цитостати-

ческое, противоопухолевое действие. Назначают по тем же показаниям, что и азатиоприн. Более подробно препарат описан в главе 9.

Г

540

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ 14

ГЛАВА 14. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

Атеросклероз – это нарушение липидного обмена, проявляющееся накоплением в организме больного атерогенных фракций фосфолипидов и отложением их в органах и тканях, прежде всего в эндотелии сосудистой стенки. Это приводит к нарушению кровообращения, что и формирует тя-

жесть течения атеросклероза.

В комплексе медикаментов, применяемых для профилактики и лечения атеросклероза и его осложнений (ишемической болезни сердца, инсульта и др.), являются антигиперлипопротеинемиче-

ские (гиполипидемические) средства.

14.1. ПРОТИВОАТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКИЕЦСРЕДСТВА

Принцип антигиперлипопротеинемическогоЭлечения заключается в:

снижении повышенного содержания в плазме крови атерогенных липопротеинов;

повышении содержания антиатерогенных липопротеинов.

Дислипопротеинемия атерогенного характера является одним из основных факторов развития атеросклероза.

Липопротеины состоят из липидов и белков, имеют различную величину и плотность. Выделяют следующие группы липопротеинов (ЛП):

Хиломикроны (ХМ) – самые крупные частицы (с наименьшей плотностью), образующиеся в клетках эпителияГтонкой кишки. Содержат в основном экзогенные (пищевые) триглицериды, в отношении которых выполняют транспортные функции, а также холестерин. Из триглицеридов ХМ при воздействии липопротеинлипазы эндотелия сосудов высвобождаются жирные кислоты и глицерин. Свободные жирные кислоты либо поглощаются миокардом и скелетными мышцами, где происходит их окисление и они служат источником энергии, либо участвуют в ресинтезе триглицеридов в жировой ткани с их последующим депонированием. Остатки хиломикронов, содержащие холестерин, связываются с липопротеиновыми рецепторами печени и затем катаболизируются в гепатоцитах /3/. Хиломикроны неатерогенны. Однако осколки хиломикронов могут проникать через эндотелий сосудов и способствовать развитию атеросклеротической бляшки.

Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП; пре- -липопротеины) включают, главным образом, эндогенные триглицериды. Образуются в печени. Под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудов происходит расщепление части триглицеридов ЛПОНП и они превращаются в «короткоживущие» липопротеины промежуточной плотности. Клиренс последних на 50% происходит за счет их захвата (эндоцитоза) печенью, регулируемого ЛПНП-рецепторами. Они также подвергаются липолизу и быстро переходят в липопротеины низкой плотности ( -липопротеины).

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) содержат примерно в равных количествах холестерин и триглицериды (триглицеридов – 40%, холестерина – 30%). В крови здоровых людей они обычно не обнаруживаются.

Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) содержат в большом количестве холестерин (в основном в виде сложных эфиров) и в меньшем – триглицериды. Из циркулирующей крови в основном выводятся путем взаимодействия с ЛПНП-рецепторами печени. При повышенном содержании ЛПНП могут откладываться в виде холестерина (или его эфиров) в стенке сосудов, сухожилиях, коже.

541