Полезные материалы за все 6 курсов / Ответы к занятиям, экзаменам / Лекции по общей биохимии

Патология

Гиперфункция

Глюкагонома – редко встречающееся новообразование из группы нейроэндокринных опухолей. У больных отмечается гипергликемия и поражение кожи и слизистых оболочек.

И Н С У Л И Н

Строение

Представляет собой полипептид, состоящий из двух цепей А и В, связанных между собой дисульфидными мостиками, в инсулине человека 51 аминокислота и ММ 5,7 Д.

Синтез

Синтезируется в клетках поджелудочной железы в виде проинсулина, в этом виде он упаковывается в секреторные гранулы и уже здесь образуется инсулин и С-пептид.

Регуляция синтеза и секреции

Активируют синтез и секрецию:

o глюкоза крови – главный регулятор, пороговая концентрация для секреции инсулина – 5,5 ммоль/л,

o жирные кислоты и аминокислоты,

oвлияние n.vagus – находится под контролем гипоталамуса, активность которого определяется концентрацией глюкозы крови,

oгормоны ЖКТ: холецистокинин, секретин, гастрин, энтероглюкагон, желудочный ингибирующий полипептид,

o хроническое воздействие гормона роста, глюкокортикоидов, эстрогенов, прогестинов.

Механизм действия

Рецептор инсулина представляет собой гликопротеин, построенный из двух димеров, каждый из которых состоит из α- и β-субъединиц.

После связывания инсулина с рецептором активируется ферментативный домен рецептора. Так как он обладает тирозинкиназной активностью, то фосфорилирует внутриклеточные белки, которые называются субстраты инсулинового рецептора.

Дальнейшие события развиваются по двум направлениям:

1.Активация фосфатидилинозитол-3-киназы с дальнейшей каскадной активацией метаболических ферментов – в основном контролируют реакции обмена белков, углеводов и липидов. Результатом являются быстрые и очень быстрые эффекты инсулина – активация ГлюТ-4 и поступление глюкозы в клетку, изменение активности "метаболических" ферментов – гормон-чувствительной липазы, гликогенсинтазы, гликогенфосфорилазы и киназы гликогенфосфорилазы, ацетил-SКоА-карбоксилазы и других.

2.Активация каскада реакций, приводящих к действию MAP-киназы (mitogen-activated protein kinase). Этот каскад запускает медленные эффекты – рост, пролиферация и дифференцировка клеток, процессы апоптоза и антиапоптоза.

Тем не менее, такое подразделение условно, так как в клетке присутствуют ферменты, чувствительные к активации и того и другого каскадного пути.

Мишени и эффекты

Быстрые эффекты

1.Активируя фосфодиэстеразу, которая разрушает вторичный мессенджер цАМФ, инсулин прерывает эффекты адреналина и глюкагона на печень и жировую ткань.

2.В мышцах и жировой ткани стимулирует транспорт глюкозы в клетки (активация

Глют-4).

3.В печени и мышцах ускоряет синтез гликогена (активация гликогенсинтазы).

4.В печени, мышцах и адипоцитах инсулин стимулирует гликолиз, активируя фосфофруктокиназу и пируваткиназу.

5.Полученный в гликолизе пируват превращается в ацетил-SКоА под влиянием активированного инсулином пируватдегидрогеназного комплекса, и далее используется для синтеза жирных кислот. Превращение ацетил-SКоА в малонил-SКоА, первый субстрат синтеза жирных кислот, также стимулируется инсулином (ацетил-SКоА-карбоксилаза).

7.В мышцах усиливает транспорт нейтральных аминокислот в миоциты и стимулирует трансляцию (рибосомальный синтез белков).

Медленные эффекты

Медленные эффекты заключаются в изменении транскрипции генов и скорости трансляции ферментов, отвечающих за обмен веществ, за рост и деление клеток. Благодаря этому повышается синтез ферментов

o обмена углеводов в печени (глюкокиназа, пируваткиназа, глюкозо-6-фосфатдегидроге- наза),

o метаболизма липидов в печени (АТФ-цитрат-лиаза, ацетил-SКоА-карбоксилаза, синтаза жирных кислот, цитозольная малатдегидрогеназа) и адипоцитах (ГАФдегидрогеназа, пальмитатсинтаза, липопротеинлипаза).

В тоже время инсулин репрессирует синтез фосфоенолпируват-карбоксикиназы (глюконеогенез).

Очень медленные эффекты растягиваются на сутки и реализуют митогенез и размножение клеток.

Именно группой очень медленных эффектов объясняется "парадокс" наличия инсулинорезистентности адипоцитов при сахарном диабете 2 типа и одновременное увеличение массы жировой ткани, запасание в ней липидов под влиянием гипергликемии и инсулина.

Патология

Гипофункция

Инсулинзависимый и инсулиннезависимый сахарный диабет.

С А Х А Р Н Ы Й Д И А Б Е Т

Сахарный диабет (СД) – полиэтиологическое заболевание, связанное: o со снижением количества β-клеток островков Лангерганса,

o с нарушениями на уровне синтеза инсулина,

o с мутациями, приводящими к молекулярному дефекту гормона,

o со снижением числа рецепторов к инсулину и их аффинности в клетках-мишенях,

oс нарушениями внутриклеточной передачи гормонального сигнала. Выделяют два основных типа сахарного диабета:

1.Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД, диабет I типа) – диабет детей и подростков (ювенильный), его доля составляет около 20% от всех случаев СД;

2.Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНЗСД, диабет II типа) – диабет взрослых, его доля

–около 80%.

Подразделение типов СД на взрослый и ювенильный не всегда корректно, так как встречаются случаи развития ИНЗСД в раннем возрасте, также ИНЗСД может переходить в инсулинзависимую форму.

Сравнительная характеристика типов сахарного диабета

Причины

Развитие ИЗСД обусловлено недостаточным синтезом инсулина в β-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. Среди причин этого в настоящее время на первый план выдвигаются аутоиммунные поражения и инфицирование β-тропными вирусами (вирусы Коксаки, Эпштейна-Бар, эпидемического паротита).

Для ИНЗСД ведущей причиной является инсулинорезистентность из-за снижения чувствительности клеток-мишеней к гормону. Причиной инсулинорезистентности могут быть рецепторные и пострецепторные механизмы.

Механизмы инсулинорезистентности

Пострецепторные механизмы

Сопровождаются ослаблением проведения сигнала через ФИ-3-киназный путь:

1.Дефекты трансмембранных переносчиков глюкозы (ГлюТ4).

2.Нарушение активации белков сигнального пути. В настоящее время главной причиной считают

o ухудшение взаимодействия инсулинового рецептора со своими субстратами,

oошибочное фосфорилирование и инактивация белка IRS киназами, активируемыми провоспалительными цитокинами,

o нарушение активности фосфатидилинозитол-3-киназы.

Рецепторные механизмы

1.Функциональные нарушения рецепторов – замедляют связывание инсулина и увеличивают время ответа на него:

oувеличение диаметра и площади поверхности жировых клеток (ожирение) - снижение скорости образования рецепторных микроагрегатов,

oповышенная вязкость мембран (снижение доли ненасыщенных жирных кислот в фосфолипидах, увеличение содержания холестерина),

o блокирование инсулиновых рецепторов антителами,

oнарушение мембран в результате активации процесов ПОЛ.

2.Структурные нарушения рецепторов – не позволяют связываться с гормоном или отвечать на его сигнал:

oизменение конформации рецепторов инсулина под влиянием продуктов окислительного стресса.

Диагностика

Диагноз инсулинзависимого сахарного диабета ставится если:

1. Имеются классические симптомы (полиурия, полидипсия, снижение массы тела) и концентрация глюкозы натощак в повторных анализах капиллярной крови более 6,1 ммоль/л.

2. В сомнительных (и только!) случаях – отсутствие симптомов в сочетании неоднозначностью результатов анализов – рекомендуется нагрузочная проба с глюкозой. Она заключается в приеме испытуемым глюкозы из расчета 1,5-2,0 г на кг массы тела. Пробы крови отбирают непосредственно перед приемом глюкозы (нулевая минута, "тощаковый" уровень) и далее через 30, 60, 90 и 120 минут, при необходимости на 180 минуте.

В норме повышение концентрации глюкозы составляет 50-75% к 60 минуте исследования и снижается до исходных величин к 90-120 минутам. В абсолютных единицах по рекомендации ВОЗ подъем уровня глюкозы должен быть не более 7,5 ммоль/л при исходном 4,0- 5,5 ммоль/л.

Гипергликемические кривые проявляются повышенным в 2-3 раза уровнем глюкозы крови после нагрузки, что свидетельствует о нарушении гормональных взаимодействий. Нормализация показателей происходит крайне медленно и завершается не ранее 150-180 минут. Наиболее частой причиной таких кривых является скрытый сахарный диабет 2 типа или повреждение паренхимы печени. Избыток катехоламинов при феохромоцитоме и трийодтиронина при гиперфункции щитовидной железы, гиперкортицизм, заболевания гипоталамуса и гипофиза также проявляются в виде гипергликемической кривой.

Гипогликемические кривые – повышение концентрации глюкозы не более чем на 25% с быстрым возвращением к исходным значениям. Наблюдаются при аденоме островков Лангерганса, гипотиреозе, гипофункции коры надпочечников, заболеваниях кишечника и дисбактериозе, гельминтозе.

Иногда пробы берут только на 0 и 120 минутах, однако это нежелательно, так как упускается дополнительная информация о состоянии организма. Например, по крутизне восходящей части кривой можно судить об активности n. vagus, отвечающего за секрецию инсулина, о всасывающей функции кишечника, о способности печени усваивать глюкозу. К примеру, "голодная" печень с истощенными запасами гликогена более активно потребляет глюкозу из крови воротной вены по сравнению с "сытой", и подъем кривой более плавный. Аналогичная кривая наблюдается при ухудшении всасывания глюкозы вследствие заболевания слизистой кишечника. При циррозе печени отмечается обратная картина.

Осложнения сахарного диабета

Быстрые последствия

Быстрые последствия, как правило, характерны для ИЗСД.

1.Высокая гипергликемия – так как практически отсутствует влияние эндогенного инсулина и превалирует влияние глюкагона, адреналина, кортизола, гормона роста.

2.Глюкозурия – в результате превышения почечного порога для глюкозы, т.е. концентрации глюкозы в крови, при которой она появляется в моче (около 10,0 ммоль/л). В норме в моче уровень глюкозы 0,8 ммоль/л и до 2,78 ммоль/сут, в других единицах около 0,5 г/сут, при СД количество теряемой глюкозы составляет до 100 г/сут и более.

3.Преобладание катаболизма белков над анаболизмом ведет к накоплению продуктов азотистого обмена, в первую очередь мочевины и ее повышенному выведению. Углеродный скелет аминокислот уходит в глюконеогенез.

4.Глюкоза и мочевина осмотически удерживают воду в просвете почечного канальца и возникает полиурия. Объем мочи возрастает в 2-3 раза. Активируется центр жажды и начи-

нается полидипсия.

5.Повышенный распад ТАГ в жировой ткани и печени обусловливает аномально высокое окисление жирных кислот и накопление ацетил-SКоА, что при нехватке инсулина стимулирует образование кетоновых тел. Это приводит к кетонемии, кетонурии и кетоацидозу. При сахарном диабете концентрация кетоновых тел возрастает в 100-200 раз и достигает 350 мг% (норма 2 мг% или 0,1-0,6 ммоль/л).

6.При полиурии с мочой теряются ионы натрия и калия, и ионы бикарбоната, что усугубляет ацидоз.

7.В результате п.п.4,5,6 возникает дегидратация (в тяжелых случаях до 5 л) организма, которая заключается в падении объема крови, приводит к обезвоживанию клеток и их сморщиванию (дряблая кожа, запавшие глаза, мягкие глазные яблоки, сухость слизистых), уменьшению артериального давления. Ацидоз вызывает одышку (дыхание Куссмауля) и дополнительную дегидратацию.

8.Дегидратация неминуемо приводит к недостаточности кровообращения в тканях – активируется анаэробный гликолиз, накапливается лактат и в дополнение к кетоацидозу воз-

никает лактоацидоз.

10.Закисление среды вызывает изменение взаимодействия инсулина с рецепторами, клетки становятся нечувствительными к инсулину – инсулинорезистентность.

11.Ацидоз крови уменьшает концентрацию 2,3-дифосфоглицерата в эритроцитах. Это, повышая сродство гемоглобина к кислороду, создает тканевую гипоксию и усугубляет лактоацидоз.

Отдаленные последствия

Характерны для обоих типов СД.

Гипергликемия резко повышает потребление глюкозы инсулиннезависимыми тканями (в частности, клетки артериальных стенок, эндотелий, клетки Шванна, эритроциты, хрусталик и сетчатка глаза, семенники и гломерулярные клетки почек), в них вынужденно активируются особые пути метаболизма глюкозы. Интенсивность последних определяется только доступностью глюкозы:

1.Превращение глюкозы в сорбитол. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление в цитозоле приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций. Например, возникновение катаракты хрусталика, развитие нейропатий (нарушение осязания) из-за нарушений в клетках Шванна.

2.Неферментативное гликозилирование различных белков, изменение их свойств и активация их синтеза за счет избытка энергии:

o увеличивается синтез гликопротеинов базальной мембраны почечных клубочков, что

приводит к окклюзии капилляров и нарушению фильтрации,

oувеличивается синтез гликопротеинов в стекловидном теле и сетчатке глаза, что вызывает отек сетчатки и кровоизлияния (ретинопатии), гликозилированные белки хрусталика объединяются в крупные агрегаты, рассеивающие свет, что вызывает помутнение хрусталика и катаракту,

oгликозилирование коллагена базальных мембран, повреждение эндотелия мелких сосудов, усиление синтеза гликопротеинов и гликозаминогликанов приводит к возникновению микроангиопатий и потенциирует развитие нефро-, ретино- , нейропатий,

o гликозилирование гемоглобина в эритроцитах, образование гликозилированного гемоглобина HbA1C,

o гликозилирование белков свертывающей системы, что увеличивает вязкость крови,

oгликозилирование белков ЛПНП уменьшает их связывание с рецепторами и повышает концентрацию ХС в крови, что вызывает макроангиопатии и развитие атеросклероза сосудов мозга, сердца, почек, конечностей.

oгликозилирование белков ЛПВП, что усиливает их сродство к рецепторам и быструю элиминацию из кровотока.

Стечением времени возникают макроангиопатии, развивается атеросклероз сосудов мозга, сердца, почек, конечностей. Характерно в основном для ИНЗСД.

ГР У ПП А ГОР М ОНОВ Р Е ПР ОД У К ТИВ НОЙ СИС ТЕ М Ы

О К С И Т О Ц И Н

Строение

Представляет собой пептид, состоящий из 9 аминокислот и периодом полураспада 5 ми-

нут.

Синтез

Осуществляется в гипоталамусе. В точку секреции – заднюю долю гипофиза – гормон попадает по аксонам с белком-переносчиком нейрофизином.

Регуляция синтеза и секреции

Стимулируют секрецию раздражение грудных сосков (кормление грудью), беременность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин.

Механизм действия

Точно не известен. Связан с регуляцией количества простагландинов в клетке и изменением потоков ионов Cа2+ и Na+.

Мишени и эффекты

Матка

Изменяя ионные потоки в миометрии матки, вызывает ее сокращение. С повышением срока беременности чувствительность матки к гормону возрастает.

Молочная железа

В миоэпителиальных клетках альвеол стимулирует спазм протоков и выделение молока.

Жировая ткань

Увеличивает потребление глюкозы и, следовательно, синтез триацилглицеролов.

П Р О Л А К Т И Н ( М А М М О Т Р О П И Н , Л А К Т О Т Р О П Н Ы Й Г О Р М О Н , Л Т Г )

Строение

Представляет собой пептид из 198 аминокислот с молекулярной массой 23 кДа.

Синтез

Осуществляется в ацидофильных клетках гипофиза – подкласс лактотрофов

Регуляция синтеза и секреции

Активируют: пролактолиберин и тиреолиберин (имеет значение при первичном гипотиреозе!), эстрогены.

Уменьшают: (подавляет транскрипцию) пролактостатин (является дофамином). Стимулируют секрецию: раздражение грудных сосков при кормлении грудью, бере-

менность, увеличение частоты секс-контактов, стресс, сон, серотонин, эстрогены, ангиотензин II.

Снижает секрецию диоксифенилаланин (ДОФА).

Механизм действия

Рецептор с ферментативной тирозинкиназной активностью. Конечным результатом гор- мон-рецепторного взаимодействия является регуляция транскрипции генов.

Мишени и эффекты

В почках, наряду с паратгормоном и СТГ, стимулирует гидроксилирование и активацию витамина D.

У женщин

o повышает синтез РНК казеиногена, лактозосинтазы и ДНК,

o стимулирует рост молочной железы и ее лактацию в присутствии достаточного уровня женских половых гормонов, кортикостероидов и инсулина,

o при беременности поддерживает активность желтого тела и секрецию прогестерона, o принимает участие в поддержании материнского инстинкта.

У мужчин

o в клетках Лейдига увеличивает синтез тестостерона, o стимулирует предстательную железу и ее секрецию,

o потенциирует действие ЛГ и ФСГ на сперматогенез и активность сперматозоидов.

Патология

Гипофункция

Синдром Шихана – фактором риска является избыточная кровопотеря при родах, что приводит к нарушению кровоснабжения и некрозу гипофиза. Первым признаком является прекращение лактации, далее обнаруживаются другие симптомы гипопитуитаризма.

Гиперфункция