Нервные болезни-генетика - шпор (1)
.docНаследст.б-ни: 1 – моногенные (поврежд. конкрет.ген, пере-даются по з.Менделя), 2 – хромосомные (наруш. числа или стру-ры хро-м), 3 – митохондриаль.(поврежд. ДНК органоидов) Внеш.факторы могут несколько менять клинику и тяжесть б-ни – это модулирующее влияние. Полиген.б-ни для них надо сочетание неск.генов и факторы внеш.сре-ды. Ненаследст.б-ни – травмы, инфекции. Основа – действие внеш. среды.
Для наследс.б-ней ха-но: системность поражения (мн.органы), сегрегация симптомов в семье (передача из поколения в поколение), полиморфизм (у одних все симптомы, у других несколько), задержка физ.и псих.развития, наруш. полового созр, повыш.смертность.
Методы опред-ия. Генеалогич.метод (составление родословной, знать не менее 3 поколений, сейчас это проблема), метод сибсов (по братьям и сестрам, сейчас проблема – семьи малочислены), близнецовый метод, цитогенетический метод (исслед. телец Барра – неактивных Х-хромосом, исслед. кариотипа – культивирование Т-лимфо) Скрининг-метод для группы потенциально заболеющих (используют генеалогию, клинику, исслед. биожидкости)
Методы диагностики ДНК: 1 – опред. нуклеотидной последовательно-сти (гемофилия), 2 – прямая детекция мутантных генов (муковисцедоз, миопатия Дюшена), 3 – генетич. анализ полиморфизма ДНК у детей и предков (метод сцепления), 4 – опред. первичного продукта гена, 5 – электрофизиологич. методы (хорея по ЭЭГ, миопатии по мышечным биопотенциалам), 6 – морфологический методы (вплоть до биопсии органов). Таким методами определяют и гетерозигот.носительство.
Типы наследования:
1. моногенный: аутосомно-доминантный (регулярно передается детям, поражение обоих полов одинаково), аут-рецессивный (больные дети от внешне здоровых родителей, болеет 25% потомства), Х-сцепленный (у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы, а у больной матери 50/50, обычно больше болеют дамы), Х-сцепленный рецессивный (больные дети от внешне здоровых родителей, болеет ¼ потомства), У-сцепленный (болеют только парни)
2. полигенный - передача в семьях без четкой закономерности, зависит от степени родства, от тяжести б-ни, числа больных родных, от пола.
Генотип (от ген и тип) - генетическая (наследственная) конституция организма, совокупность всех его генов. В современной генетике рассматривается не как механический набор независимо функционирующих генов, а как единая система, в которой любой ген может находиться в сложном взаимодействии с остальными генами.
Фенотип (от греч. фен и тип) - совокупность всех внешних признаков и свойств организма, сформировавшихся в процессе его индивиду-ального развития. Складывается в результате взаимодействия наслед-ственных свойств организма - генотипа и условий среды обитания.
Экспрессивность - степень выраженности признака, определяемого данным геном. Может меняться в зависимости от генотипа, в который входит данный ген, и от условий внешней среды.
Пенетрантность - частота проявления гена, определяемая по числу особей (в пределах родственной группы организмов), у которых проявляется признак, контролируемый данным геном.
Кариотип - типичная для вида совокупность морфологических признаков хромосом (размер, форма, детали строения, число и т. д.), 22 пары аутосом, 1 пара половых. Классиф: 1 – хромосом.б-ни из-за аномалий числа хро-м (аномалий половых хро-м, аутосом или полиплоидия), 2 – б-ни из-за наруш. стру-ры хро-м (транслокации хро-м, делеции, дупликации, инверсии, инсерции, изохро-мы).
типичная для вида совокупность морфологических признаков хромосом (размер, форма, детали строения, число и т. д.)
Б-нь Дауна – б-нь числен.аномалии аутосом, нет 13 пары хро-м. Диагноз ставится сразу после рождения ребенка: слабоумие, круглая голова с большими глазами, полуоткрытый рот с выступающей челюстью, скошенный затылок, малый рост, часто есть эпикант (третье веко), мышеч.гипотония и гипермобильность суставов, на радужке пятна Брушвельда, поперечная обезьянья складка и кривой мизинец.На ЯМР и КТ: сглажены борозды ГМ, увелич.желудочки и субарахноид.про-ва. Терапия половыми г-нами, сосуд.ср-вами, нейропротекторами.
Синд.Шерешевского-Тернера – б-нь числен.аномалий половых хро-м, ХО – т.е. нет второй Х-хро-мы.Недоразвитие пол.призн, первич. аменорея, слабоумие, бесплодность, Х-образ.ноги, воронковид.грудь, наруш.слуха, психозы, ха-на крыловидная складка. Надо: реконс-труктив.хирургия если пороки развития внут.органов, психотерапия, г-ны, более высокий риск развития сах.диабета.
Синд.Клейнфельтера – б-нь числен.аномалий пол.хро-м, ХХУ – полисомия. Выс.рост, длин.конеч, половой инфантилизм, ожирение, гинекомастия, бесплодие, психич.наруш., судороги, атаксия, сколиозы. Лечить андрогенами (тестостерон, сустанол), нейропротекторы, все это желательно до полового созревания, но непросто диагностировать.
Особ-ти сбора анамнеза – смотри историю болезни больного, где идет обследование по всем парам черепных нервов, обследование мышц, высшей нервной деят-ти и т.д.
Медико-генетич.консультир. Главная цель – предупредить рождение больного ребенка. Нужна точная постановка диагноза, точный расчет риска, понимание полученной информации. Выделяют: проспективное консультирование и ретроспективное (это после рождения больного ребенка прогноз в отношении рождения здоровых детей) Этапы: уточнение диагноза, определение риска (до 5% - низкий, 6-20% - средний риск). Показания для такого обследования: наличие более 2 предшествующих спонтанных абортов, мертворождение при соматич. и гениталь.патологии, ребенок с умств.отсталостью, слепотой и глухотой, если у женщины рецидивир.хр.б-ни легких, тяж.нелечащ.пораж. кожи у ребенка, любая наслед.б-нь у родни и т.д.
Классиф.б-ней:
1.моногенные наслед.б-ни ЦНС
1) с преимущ. поражением экстрапирам.сист. (гепатолентикуляр. дегенерация Вильсона-Коновалова, хорея Геттингтона, торзионная дистония)
2) спиноцеребелляр.дегенерации (б-нь Фридрейха, наследс.спастич. атаксия, оливопонтоцеребелляр.атрофия, атаксия-телеангиоэктазия)
3) наследс.спастич.параплегии (семейная параплегия Штрюмпеля)
2. эпилепсии и эпилеп.синд.
1) с картированными генами (доброкач. семей.неонаталь.судороги, ювениль.миоклонич.эпилепсия, аут-домин. лобная эпилепсия)
2) с полиген.наследованием (апсаны, семей.височ. эпилепсия)
3. наследс.б-ни нервно-мышеч.сист.
1) врожд.структур. миопатии и дистрофии (б-нь централь.стержня, центронуклеар. миопатия),
2) прогрессир.мышеч.дистрофии (б-нь Дюшена, б-нь Ландузи-Дежерена)
3) миотонии (б-нь Томпсона, атрофич.форма)
4. денервацион.амиотрофии
1) спинальные (б-нь Верднига-Гофмана, б-нь Кукельберга-Веландер)
2) наследс.невропатии (б-нь Шарко-Мари)
5. наследс.пароксизмаль.миоплегии (наследствен. параличи) (гипо- нормо-, гиперкалиемич.формы)
Клинические варианты миопатий:
Миопатия Дюшена – 3-5 лет, раннее начало, злокач.течение, Х-связ. рецессив.тип наследования , болеют преимущественно парни, мутации, нарастающая слабость мышц бедер, таза, с переходом на все тело. Начало с уплотнения икронож.мышц и из увеличение за счет псевдогипертрофий. Дети поздно ходят, редко бегают, утиная походка, падают. Симп.Говерса – ребенок поднимается постепенно с пола на ноги помогая себе руками. Выпадение колен.рефлексов, деформация стоп, крыловид.лопатки,интеллект, к 14-15 годам больной обездвижен. В сыворотке креатинфосфокиназы и миоглобина, они же и в моче.
Миопатия Эрба-Рота – аут-рецес.тип наслед, болеют чаще парни, 3 формы: ран, детс, юношес. Сначала слабость рук или ног, потом как миопатия Дюшена, но б-нь течен более доброкачественно.
Спиналь.амиотрофии:
Вернига-Гофмана – аут-рецесс.тип, синд. вялого ребенка, поза лягушки, движений мало, в пальцах рук мелкий тремор, плоскостопие, слабость в ногах, угасание сухожиль.рефлексов, дети не бегают. М.б. вовлечение бульбар.отдела – наруш.глотания. Могут провоцировать травмы, инфекции. 3 формы: врожден, ран.детск, поздняя.
Кукельберга: аут-рецесс.тип, симп. В 8-12 лет, амиотрофии ног, фибрилляр. и фасциаль.подергивания, ч-з несколько лет мышечная слабость.
Невраль.амиотрофия Шарко-Мари: аут-дом.тип, но может быть и Х-сцепл.рецессивный. 20-30 лет, реже в школе. Ноги аиста (худые), отвисание стоп, ходят высоко поднимая колени, угасание ахиллова рефлекса, нет чув-ти по типу перчаток и носок, стопы полые с высокими сводами. Медленная прогрессия.
Миотония. Это феномен замедленной релаксации мышц после сокращения. М.б. дистрофич. (б-нь Штейнерта-Куршмана-Баттена аут-дом.тип, 15-35 лет) и врожден.миотония (б-нь Томпсона – генерализованная форма, аут-дом.тип) Больные выглядят как атлеты.
Пароксизмаль.миоплегия – периодически вялый приступообразный паралич скелетных мышц, аут-дом.тип с невыс. пенетр. Выделяют гипер-, нормо- и гипокалиемич.формы.
Миастения – патологич.мышеч.слабость и утомляемость, наследственность не доказана, есть связь с тимусом. Наруш. нервно-мыш.передачи (ацетилхолина) в 20-30 лет чаще, но м.б. и раньше и позже. М.б. генерализован. или локаль.(глаз. и бульбар.формы) М.возникать миастенический криз – наруш.дых.мускулатуры (делают прозериновую пробу – подкожно, ч-з 20-40 мин. все симптомы проходят)
Мозжечковая атаксия Пьера-Мари (аут-дом.тип) и б-нь Фридрейха (аут-рец.тип) связаны с пораж. мозжечка и пирамид.сист. Отсюда все симп. и лечение.
Наследст.хорея (аут-дом.тип) и гепатолентикуляр.дегенерация (аут-рецесс.тип, накопление меди) или б-нь Вильсона-Коновалова связаны с пораж. стриопаллидар.сист. Отсюда клиника и лечение.