Фармакология

Комиссаров И. В., Абрамец И. И., Самойлович И. М., Харин Н. А., Кузнецов Ю.В.

ФАРМАКОЛОГИЯ

Введение в фармако- и химиотерапию

Издание 4-е переработанное и дополненное

Донецк

2004

Ф-124 ФАРМАКОЛОГ²Я: ВСТУП ДО ФАРМАКО- ² Х²М²ОТЕРАП²¯. Четверте видання, перероблене ³ доповнене./Ком³ссаров ². В., Абрамец ². ²., Самойлович ². М., Хар³н М. О., Кузнºцов Ю.В./ -Донецьк, 2004. - 293 с.

Пос³бник для студент³в, ³нтерн³в ³ л³кар³в, вивчаючих фармаколог³ю. В пос³бнику викладен³ сучасн³ в³домост³ про загальн³ законом³рност³ д³¿ л³карських речовин, фармаколог³чних засоб³в, д³ючих на нервову, серцево-судинну, дихальну травленневу, вид³лительну, репродуктивну, ³мунну ³ ³нш³ систем³ орган³зму, принципи ³ засоби корекц³³ порушень гормонально¿ регуляц³¿¿, в³там³нодеф³цитних стан³в, а також загальн³ принципи х³м³отерап³¿ ³ в³домост³ про х³м³отерапевтичн³ засоби - протимикробн³, протигельм³нтн³, протипухлинн³.

Òàáë. 30. Ìàë. 23.

ФАРМАКОЛОГИЯ: ВВЕДЕНИЕ В ФАРМАКО- И ХИМИОТЕРАПИЮ. Четв¸ртое издание, переработанное и дополненное./Комиссаров И. В.,

Пособие для студентов, интернов и врачей, изучающих фармакологию. В пособии изложены современные сведения об общих закономерностях действия лекарственных веществ и фармакологических средств, действующих на нервную, сердечно-сосудистую, дыхательную, пищеварительную, выделительную, репродуктивную, иммунную и другие системы организма, принципы и средства коррекции нарушений гормональной регуляции, витаминодефицитных состояний, а также общие принципы химиотерапии и сведения о химиотерапевтических средствах - противомикробных, противоглистных, противоопухолевых.

Òàáë. 30. Èëë. 23

ФАРМАКОЛОГИЯ: введение в фармако- и химиотерапию

Предисловие к четвертому изданию

Перед Вами пособие для самоподготовки по курсу фармакологии. В отличие от предыдущих изданий четвертое издание существенно переработано и дополнено в соответствии с последней официальной программой (2001 года). Дополнения и изменения обусловлены также появлением на фармацевтическом рынке новых медикаментов, в том числе зарубежных, и изъятием из употребления устаревших. В ряде разделов потребовалось включение новых данных о принципах и механизмах действия лекарств.

Âпособии рассмотрены общие закономерности действия лекарственных веществ и фармакология средств, воздействующих на нервную, сердечно-сосудис- тую, дыхательную, пищеварительную, выделительную, репродуктивную, иммунную и другие системы организма, принципы и средства коррекции нарушений гормональной регуляции, витаминодефицитных состояний, а также общие принципы химиотерапии и сведения о химиотерапевтических средствах - противомикробных, противоглистных, противоопухолевых.

Âэтом пособии Вы найдете ответы на 3 главных вопроса: какие лекарственные средства, с какой целью и почему могут или должны быть использованы для лечения или профилактики определенных заболеваний и патологических состояний. Для облегчения понимания этих вопросов каждому разделу предпослан краткий обзор морфологии и физиологических механизмов регуляции функций систем, органов, клеток, являющихся объектом воздействия лекарственных веществ рассматриваемой группы.

Пособие подготовлено преподавателями кафедры фармакологии ДонГМУ (проф. И. И. Абрамец, доц. И. М. Самойлович, к.м.н. Н. А. Харин, к.м.н. Ю.В. Кузнецов) под редакцией и при участии чл.-корреспон- дента НАН и АМН Украины профессора И. В. Комиссарова.

3

ВНИМАНИЕ

Лекарственные средства, которые следует научиться прописывать в указанных лекарственных формах, отмечены * .

Лекарственные вещества (ЛВ), включенные в пособие, отобраны с уч¸том требований программы (2004) и приказа МОЗ Украины (¹ 185, июнь 1998 г.), определившего перечень лек. средств отечественного и зарубежного производства, которые могут закупаться лечебными учреждениями на бюджетные ассигнования. Названия ЛВ даны в латинском написании: первым — наиболее распространенное в Украине, жирным шрифтом — международное название.

Принятые сокращения

АТФ - аденозинтрифосфат АЦ - аденилатциклаза АХ - ацетилхолин

БАВ - биологически активное (ые) вещество (ва) ГАМК- гамма-аминомасляная кислота ГМК - гладкомышечные клетки ГП - голубое пятно ДА - дофамин

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт КУД - критический уровень деполяризации (порог возбудимости)

ЛВ - лекарственное вещество (средство) МОК - минутный объем кровотока МП - мембранный потенциал НА - норадреналин

ОПС - общее периферическое сопротивление (сосудов току крови) ОЦП - объем циркулирующей плазмы (крови)

ПД - потенциал действия ПК - протеинкиназа (А1С) РФ - ретикулярная формация Р-р - раствор

САД - системное артериальное давление ФДЭ - фосфодиэстераза ФЛС - фосфолипаза С

ЦНС - центральная нервная система ЯШ - ядра шва (среднего мозга)

Аббревиатуры мембранных рецепторов - см. табл. 3 и рис. 3.

4

ФАРМАКОЛОГИЯ: СОДЕРЖАНИЕ, ЗАДАЧИ, МЕТОДЫ

Словарь В. Даля определяет фармакологию как “часть врачебной науки о действии и употреблении лекарств, снадобий”, а фармацию (фармацевтику) как науку “о распознавании и приготовлении лекарств”.

Весьма точная дефиниция фармакологии, данная В. Далем, отражает однако сугубо медицинский, прикладной ее аспект. Современная фармакология рассматривается как наука медико-биологическая, призванная решать не только прикладные медицинские, но и общебиологические задачи. Еще в 1894 году И. П. Павлов отметил, что фармакология представляется пограничной отраслью между естественнонаучной основой медицины - физиологией и специально медицинским знанием - терапией. В общебиологическом плане, фармакология является частью физиологии. Физиология анализирует взаимоотношения организмов с разнообразными факторами внешней среды, которые воздействуют на организмы в качестве контактных (пища, механические раздражители) или дистантных (свет, звук и т.п.) раздражителей. Фармакология изучает часть этой проблемы - отношения организмов к химическим (контактным) раздражителям. Познание химических закономерностей функционирования живых организмов является общебиологической задачей фармакологии и физиологии.

Вместе с тем, фармакология - неотъемлемый элемент медицинских знаний прежде всего потому, что известные в фармакологии факты и установленные закономерности позволяют обосновать практическое применение химических веществ для лечения, профилактики или диагностики болезней, разработать методы контроля эффективности и безопасности применения лекарств, принципы совместного (комбинированного) их использования. Важной прикладной задачей фармакологии является изыскание новых лекарственных веществ (ЛВ) из числа химических соединений природного и синтетического происхождения. История медицины двадцатого столетия свидетельствует, что существенное расширение терапевтических возможностей современной медицины в значительной степени обязано созданию новых ЛВ. Их применение сделало возможным лекарственное лечение ранее неизлечимых болезней и открыло перспективы в лечении и ныне еще трудно излечимых заболеваний: злокачественных новообразований, вирусных инфекций, психических расстройств, атеросклероза.

Для решения естественнонаучных и прикладных задач фармакология использует метод экспериментального исследования. Именно в экспериментах на одно- и многоклеточных организмах, на высокоорганизованных животных, на изолированных переживающих органах этих животных, срезах тканей, изолированных клетках или органеллах методами экспериментальной фармакологии удается установить биологическую активность химического вещества, выявить клетки, органы и системы, функцию которых оно изменят, определить степень его фармакологической активности и токсич- ности, получить данные для суждения о механизмах (причинах) действия. Чтобы обосновать потенциальную пригодность вещества для лечения определенного заболевания, в фармакологии используют метод эксперимен-

5

тальной терапии. Сущность его в том, что лечебное (или профилактическое) действие вещества устанавливается в опытах на животных с искусственно вызванным заболеванием, причинно и/или патогенетически близким к болезни человека.

Однако окончательное заключение о пригодности вещества для профилактики, лечения или диагностики болезней возможно сделать лишь на основании клинических наблюдений и исследований действия этого вещества на больных людях. Эти исследования являются предметом клинической фармакологии, которая изучает также принципы индивидуализированного медикаментозного лечения, занимается разработкой методов контроля эффективности и безопасности действия лекарств у больных.

Таким образом, фармакология - медико-биологическая наука о действии химических веществ на организмы (одно- и многоклеточные) и о применении этих веществ в целях врачевания, т.е. в целях профилактики, ле- чения и диагностики болезней (человека и животных).

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

Объектом изучения фармакологии являются биологически активные вещества (БАВ). Это химические вещества, которые растворяются в жидкостях и средах организма и изменяют его биологические функции. Вещества, которые не растворяются, не рассматриваются в качестве “биологи- чески активных”, хотя могут изменять функции организма, например, механическим способом (осколок стекла, частица металла и т.п.).

Все БАВ условно делятся на яды и фармакологические вещества. Ядами называют вещества, повреждающие жизнедеятельность организма, нарушающие его здоровье (вызывающие отравление). Напротив, термин “фармакологическое вещество” подразумевает, что вещество способно нормализовать функции, нарушенные болезнью, восстанавливать здоровье. Формулируя более строго, фармакологическими веществами (средствами) называют вещества с установленной фармакологической активностью, потенциально пригодные для лечения, профилактики или диагностики болезней

èподлежащие клиническому изучению (испытанию). Если, например, установлено, что вещество стойко понижает системное артериальное давление, то оно потенциально пригодно для лечения гипертонической болезни

èможет рассматриваться как фармакологическое (но не лекарственное!) средство.

Лекарственным веществом (средством) или медикаментом (лекарством) называют фармакологическое вещество (средство), прошедшее клинические испытания и разрешенное к применению для лечения, профилактики или диагностики болезней уполномоченным на то органом страны (Фармакологический центр МОЗ Украины). Лекарственным становится не всякое фармакологическое средство, а лишь то, которое на основании тщательных доклинических и клинических исследований признается правительственным органом страны пригодным для диагностики, профилактики, или лечения болезни и вносится в Государственный реестр лекарственных средств.

6

Любые лекарственные вещества (ЛВ), если применяются в избыточ- ных количествах, дозах, вызывают отравление, т.е. являются ядами. Многие, не являющиеся лекарственными, БАВ являются промышленными, сельскохозяйственными, бытовыми и прочими ядами.

Степень близости лекарственного вещества к яду находит отражение в официнальном (фармакопейном) подразделении ЛВ на “ядовитые” (Venena; список А), сильнодействующие (Heroica; список Б) и прочие. Для веществ списка А характерен небольшой интервал между дозами, в которых они оказывают лечебное действие, и дозами, вызывающими отравление.

Лекарственные вещества подразделяются на фармакотерапевтические и химиотерапевтические средства. Первые предназначаются для коррекции функций органов и систем человека и животных, когда их функции нарушены в результате болезни; вторые - для подавления жизнедеятельности бластоматозных клеток, гельминтов или микроорганизмов, паразитирующих в организме человека и животного. В практике все лекарственные вещества, как фармако-, так и химиотерапевтические, используются в виде лекарственных препаратов. Это понятие относится к лекарственному веществу в определенной лекарственной форме, т.е. в определенном состоянии, обеспе- чивающем удобство применения и биодоступность (см. ниже) ЛВ. Наиболее часто применяемыми лекарственными формами являются таблетки, инъекционные растворы, мази.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ. ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Практическое применение химических веществ для лечения, профилактики и диагностики болезней возможно потому, что БАВ, воздействуя на организм, могут вызывать определенные фармакологические эффекты.

Фармакологическим эффектом называют возникающие при воздействии фармакологического вещества изменения функций организма, системы (напр., нервной, сердечно-сосудистой и т.п.), органа (сердца, почек и т.д.), клетки (миокардиоцитов, нейронов и т.п.), субклеточной структуры (ядра, митохондрий, цитоплазматической мембраны и т.д.). Фармакологи- ческий эффект может быть объективно зарегистрирован (визуально, инструментально) или выявлен как субъективно воспринимаемое изменение состояния (боль, сонливость и т.п.).

ЛВ редко вызывают один фармакологический эффект; часто возникает множество эффектов. Так адреналина гидрохлорид усиливает сердечную деятельность (кардиостимулирующий эффект), повышает системное артериальное давление (вазопрессорный), расширяет бронхи (бронхорасширяющий), увеличивает концентрацию глюкозы в крови (гипергликемизирующий). Применяя ЛВ при определенной форме патологии, как правило, желательно получить какой-то один фармакологический эффект. Например, при бронхоспазме желательно вызвать бронхорасширение, а при гипогликемической коме важен гипергликемизирующий эффект адреналина. Тот фармакологический эффект ЛВ, который желателен (целесообразен) с те-

7

рапевтической точки зрения при данной форме патологии, называют главным эффектом (главным действием) ЛВ. Другие фармакологические эффекты, которые при этом обязательно будут сопутствовать главному, но терапевтически нецелесообразны (не желательны) при данной патологии, называют побочными эффектами.

Главный эффект обычно лежит в основе терапевтической эффективности ЛВ, но совсем не обязательно отождествляется с терапевтическим эффектом. Так, нормализация внешнего дыхания при бронхиальной астме (устранение приступа удушья), достигаемая применением адреналина, обусловлена не только расширением бронхов, но также снижением бронхиальной секреции и торможением высвобождения гистамина и других посредников аллергических реакций немедленного типа.

Любой фармакологический эффект (поведенческий, функциональный, биохимический) может быть измерен, т.е. охарактеризован количественно. Оценивая величину эффекта (абсолютную, в процентах от исходного уровня, или в процентах от максимально возможного) или частоту его возникновения (в альтернативной форме: да - нет в группах, напр., из 10-ти животных) можно определить величину ЕD50, которая в зависимости от способа оценки (градуально или альтернативно) соответствует дозе, вызывающей 50 % максимально возможного эффекта, либо дозе, вызывающей данный эффект у 50 % животных.

Фармакологические эффекты могут возникать как на месте применения ЛВ, так и в отдаленных от мест его введения областях тела. Причи- ной отдаленных эффектов могут быть как особенности механизма действия (см. косвенное действие), так и перенос вещества с места введения. Особенно важным является транспорт с кровью. В связи с этим различают два основных вида действия ЛВ: местное и резорбтивное.

Местным называют действие ЛВ на месте его применения (аппликации, введения). Нанесенный на поверхность кожи скипидар вызывает местный эффект: покраснение и припухлость участка кожи, соответствующего месту приложения. Чтобы местно воздействовать на нервный ствол, ЛВ необходимо инъецировать вглубь ткани (новокаин при проводниковой анестезии).

Под резорбтивным действием понимают совокупность фармакологи- ческих эффектов, возникающих после всасывания и поступления ЛВ в общий кровоток. Резорбтивное действие ЛВ складывается из множества параллельно и последовательно протекающих процессов, которые можно объединить в 2 группы: фармакодинамические и фармакокинетические.

8

Глава 1

ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

1. ФАРМАКОКИНЕТИКА И БИОДОСТУПНОСТЬ ЛВ

Под фармакокинетикой лекарств понимается совокупность факторов и процессов, определяющих концентрацию ЛВ в плазме крови, вблизи поверхности или внутри клеток, т.е. в местах первичного действия ЛВ (в биофазе). К фармакокинетическим процессам относятся всасывание, распределение и элиминация ЛВ.

1.1. ВСАСЫВАНИЕ ЛВ И ФАКТОРЫ, ЕГО ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ

Всасывание есть поступление ЛВ с места введения (аппликации) в общий кровоток. По пути в капилляры ЛВ преодолевает “биологические барьеры”. Они представлены мембранами разных типов: пористыми (стенка капилляров), липопротеидными (цитоплазматические мембраны эпителия альвеол, слизистых оболочек) и липопротеидными , имеющими транспортные системы, осуществляющие перенос ЛВ через мембрану (напр., эпителиальных клеток слизистой кишечника). Соответственно всасывание осуществляется путем фильтрации, диффузии или активного транспорта. Иногда всасывание ЛВ осуществляется путем пиноцитоза.

Важнейшим механизмом всасывания является диффузия. Ее скорость

(R) зависит от толщины мембраны (d), площади диффузии (S), концентрации ЛВ с наружной (С1) и внутренней (С2) стороны мембраны и от константы скорости диффузии (К) следующим образом:

K * S(C1 − C2)

R =

d

Поскольку К определяется физико-химическими свойствами вещества, то нерастворимые в средах организма ЛВ, не диффундируют (К=0) и, следовательно, не всасываются. Вещества-неэлектролиты диффундируют че- рез непористые мембраны пропорционально их растворимости в жирах, а всасывание электролитов определяется растворимостью в липидах неионизированной (незаряженной) формы вещества. Ионы могут всасываться только путем активного транспорта или фильтрации. В зависимости от места, куда вводится ЛВ, условия для всасывания путем фильтрации, активного транспорта или диффузии различны. Поэтому скорость и полнота всасывания зависят от способов и путей введения ЛВ.

Различают энтеральный (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральный (минуя ЖКТ) способы введения. Энтерально ЛВ вводят “внутрь” (через рот, per os) либо через прямую кишку (per rectum). Парентеральное введение может быть инъекционным или неинъекционным и осуществляется путем введения через кожу (аппликация на кожу, ионофорез), через слизистые (сублингвально, интраназально, интравагинально), через дыха-

9