Фармакология

ного изменения белковой молекулы, что сопровождается открытием ионного канала:

M + R D MRD MR* (* обозначен R с открытым каналом).

Открытие ионного канала обеспечивает перемещение катионов (Na+, Ca2+ ,K+) или анионов (Cl-) по градиенту концентрации через цитоплазмати- ческую мембрану. Это сопровождается смещением МП в сторону деполяризации (генерация ВПСП) или гиперполяризации (ТПСП) и соответственно возбуждением или торможением иннервируемой клетки.

Метаботропные рецепторы (mRs) - мономерные белки, полипептидная цепь которых образует 7 трансмембранных доменов (участков). Их поэтому называют 7ТМ-белками. Они известны также под названием “рецепторы, сопряженные с ГТФ-зависимыми (G) белками”, поскольку процесс их активации включает образование комплекса с тримерным (состоящим из α, β, γ субъединиц) G-белком. mRs могут активироваться медиаторами (ацетилхолином, дофамином, гамма-аминомасляной кислотой и др.), гормонами (адреналином, вазопрессином, кортикотропином и др.) или иными биорегуляторами, например, гистамином, ангиотензином 11, простагландинами, лейкотриенами и др.). Процесс активации mRs эндогенными регуляторами, например гормоном (H), включает образование комплекса HR, который (в отличие от самого рецептора R) способен образовывать комплекс с G-белком (HRG). В присутствии ГТФ G-белок этого комплекса диссоциирует на α- è βγ-субъединицы:

H + R + G D HR + GD HRGD H + R + βγ + α

GTP GDP

В зависимости от особенностей G-белка образующаяся при его диссоциации альфа-субъединица активирует (αs) или ингибирует аденилатциклазу (αi), что изменяет внутриклеточную концентрацию цАМФ, либо активирует (αq) фосфолипазу С (ФЛС) - фермент, гидролизующий фосфоинозитиды клеточных мембран, что ведет к образованию инозитол-1,4,5-трифос- фата (IP3) и диацилглицерина (ДАГ). Субъединица αo активирует или инактивирует п/з ионные каналы (Рис. 3).

IP3 является вторичным посредником, который может активировать IP3- Rs, локализованные в мембранах эндоплазматического ретикулума, высвобождая из этих органелл внутриклеточно депонированные ионы кальция. Са2+ и другие вторичные посредники (цАМФ, ДАГ) играют важную роль в преобразовании (трансдукции) химического сигнала (активирующего влияния биорегулятора) в изменение внутриклеточного обмена и функций клетки. Са2+ является побудителем мышечного сокращения, выделения медиатора нервными и секрета секреторными клетками. цАМФ, ДАГ и Са2+ повышают активность протеинкиназ (соответственно ПКА, ПКС и Са/каль- модулин-зависимой). Фосфорилируя многие функциональные белки клеток, эти ПК изменяют активность внутриклеточных ферментов (напр., фосфорилазы, липаз), транслоказ, чувствительность мембранных Rs к биорегуля-

20

торам, что влечет за собою существенное изменение функций клеток. Существует много веществ, в том числе ЛВ, которые, будучи чуже-

родными для организма человека и животных, имитируют действие эндогенных биорегуляторов, подобно им активируя те или другие рецепторы клеток. Перед эндогенными регуляторами многие из них имеют преимущество в том, что имитаторы (миметики, агонисты) нередко более активны, чем эндогенные регуляторы, т. к. обладают более высоким сродством (аффинитетом) к рецепторам, т. е. активируют их при меньшей концентрации, чем эндогенный регулятор, и в том, что действуют более продолжительно (т.к. не столь быстро метаболизируются), и/или более прицельно (избирательно), т.к. способны активировать не все подтипы однотипных рецепторов, а например, только ионофорные ГАМКÀ, но не метаботропные ГАМКÂ Rs. Такие имитаторы эндогенных регуляторов будут изменять функцию од-

Рис.3. Способы сопряжения G-белками метаботропных рецепторов с эффекторным их компонентом и роль вторичных посредников.

R- рецептор, G - ГТФ-зависимые регуляторные белки; эффекторы: Ас - аденилатциклаза, PLCфосфолипаза С, Chan.- ионный канал. Вторичные посредники: cAMP - цикл. аденозинмонофосфат, IP3- 1,4,5- инозитолтрифосфат, DAGдиацилглицерин. Протеинкиназы: сАМР-зависимая (PKA), DAGзависимая (РКС), Са/кальмодулин-зависимая (СаМК).

Мембранные рецепторы: адренорецепторы (a1, a2, b1, b2, b3), аденозиновые (А1,À2), ангиотензиновые(AТ), брадикининовые (В1, Â2), вазопрессиновые (V1,V2); рецепторы гамма-аминомасляной кислоты (GABAB), гистамина (H1,H2), глутаминовой кислоты (метаботропные, mGlu), дофамина (D1, D5 è D2-D4); лейкотриенов (LT), М-холинорецепторы ( М1 - Ì5 ), рецепторы окситоцина (ОТ), простагландинов (DP, IP, EP, FP, TP), субстанции Р и др. нейрокинов (NK1-3), серотонина (5-гидрокситриптамина: НТ1À, ÍÒ1Â, ÍÒ1Ñ, ÍÒ2A-C), энкефалинов (опиатные: мю, каппа, дельта). Повышение (+) и понижение (-) активности, содержания в клетке или проницаемости ионов К+, Ca2+.

21

них клеток (напр., имеющих ГАМКÀ-Rs), не влияя на функцию других (напр., имеющих ГАМКÂ-Rs), тогда как эндогенный регулятор (ГАМК) изменяет функцию и тех и других. Еще более широкое применение находят ЛВ, которые являются блокаторами Rs. Занимая в молекуле рецептора участок, с которым должен взаимодействовать эндогенный биорегулятор, такие “конкурентные” блокаторы препятствуют активации рецепторов биорегулятором, исключая возможность его регулирующего влияния на клетки. Именно таким способом атропин (блокатор М-холинорецепторов) устраняет влияние парасимпатических нервов на органы, а ранитидин (блокатор H2-Rs) препятствует секреции желудочного сока, стимулируемой эндогенным гистамином.

Некоторые ЛВ противодействуют влиянию эндогенного регулятора на клетки, взаимодействуя с ион-проводящим участком (доменом) рецептораканала или G-белком метаботропных рецепторов (не с распознающим биорегулятор участком или белком). Такие блокаторы рассматриваются как неконкурентные антагонисты эндогенного биорегулятора. Так, пентамин блокирует “внутренние” ионные каналы Н-холинорецепторов нейронов вегетативных ганглиев.

Мембранные Rs инсулина, факторов роста клеток, цитокинов состоят из нескольких субъединиц, образующих по одному ТМ-домену. Часть составляющих рецептор субъединиц взаимодействует с биорегулятором и это сопровождается конформационными изменениями других субъединиц, которые при этом приобретают протеинкиназную (тирозинкиназную или Ser/ Thr-киназную) активность и способность фосфорилировать внутриклеточ- ные ферменты. Так, тетрамерный рецептор инсулина, связывая 2 молекулы гормона и приобретая свойства тирозинкиназы, в 10 и более раз повышает активность гликогенсинтетазы.

Не мембранные рецепторы представлены зависимыми от некоторых гормонов (тиреоидных, кортикостероидных, гормонов половых желез) и витаминов (А и Д) растворенными в цитозоле белками, имеющими ДНК-свя- зывающий домен. Такой белок в комплексе с его активатором проникает через мембрану ядра клеток и, взаимодействуя с ядерной ДНК, регулирует процессы транскрипции, ускоряя или замедляя рибосомальный синтез белков в клетке. Некоторые экзогенные вещества, например преднизолон, дексаметазон, имитируют свойства кортикостероидных гормонов, а синестрол - свойства эстрогенов. Напротив, тамоксифен является блокатором рецепторов эстрогенов, способным нарушать образование комплекса эндогенного эстрогена (17-бета-эстрадиола) с рецепторами эстрогенов. Это позволяет использовать такой “антиэстроген” при лечении рака молочных желез и при раке матки (эндометрия), поскольку рост эпителиальных клеток этих органов стимулируется эстрогенными гормонами.

Транспортные молекулы разнообразны. Наиболее известен гемоглобин, транспортирующий кислород и двуокись углерода. Транспортные функции гемоглобина нарушаются окисью углерода и сероводородом. Молекулярным субстратом действия многих ЛВ являются транслоказы (транспортеры), осуществляющие перенос веществ (глюкозы, аминокислот) или ионов через мембраны клеток против концентрационного градиента. К числу транслоказ принадлежит натрий-калиевый насос или мембранная Na+, Ê+ -АТФаза,

22

протонная помпа (Н+/Ê+-АТФаза), Са-АТФаза сарколеммы и саркоплазматического ретикулюма мышечных клеток и другие переносчики. Ингибиция протонной помпы омепразолом снижает образование хлористоводородной кислоты обкладочными клетками желудка. Фуросемид уменьшает реабсорбцию Nа+,Ê+ è Cl-эпителиальными клетками почечных канальцев в результате ингибиции котранспортера этих ионов, что лежит в основе его мо- чегонного действия. Ингибируя транслоказу аминокислот и нарушая их перенос через цитоплазматическую мембрану микробных клеток, фузидин нарушает рост и размножение некоторых микроорганизмов. Некоторые транслоказы функционально сопряжены с Rs гормонов. Так, взаимодействие инсулина с инсулиновыми рецепторами гепатоцитов или мышечных клеток облегчает перенос глюкозы внутрь этих клеток.

Молекулярными мишенями действия синаптотропных ЛВ нередко являются транслоказы медиаторов. Они представлены димерным белком или несколькими белками, работающими кооперативно при обязательном участии ионов натрия. Эти транслоказы осуществляют возврат (“обратный захват”) медиатора, высвобожденного в синаптическую щель нервным импульсом, обратно в аксон путем активного переноса через пресинаптическую мембрану. Ингибитором транслоказы норадреналина, нарушающим его обратный захват и усиливающим влияние адренергических нервов на органы, является кокаин. Обратный захват дофамина подавляется номифензином, а серотонина - флуоксетином. Имипрамин (имизин) ингибирует транслоказы и норадреналина, и серотонина. Ингибиторы обратного захвата этих медиаторов используются в качестве антидепрессантов.

Помимо транспортеров, перемещающих медиатор через аксональную мембрану внутрь аксонов, существуют транслоказы, переносящие медиатор внутрь синаптических пузырьков. Этот тип транслоказ не зависим от Na+, но зависит от концентрации АТФ.

Сократительные белки представлены прежде всего актомиозином, который в присутствии ионов кальция обеспечивает сокращение (укорочение) клеток гладких и поперечнополосатых мышц. Актомиозиноподобные белки участвуют в образовании мембран синаптических пузырьков, накапливающих медиаторы. Из таких же белков образованы нити митотического веретена. Ингибиция сократительных белков колхицином делает невозможным мышечное сокращение, импульсное высвобождение медиатора из везикул, расхождение хромосом при делении клетки.

Понятие “информационные молекулы” относится в первую очередь к ДНК и РНК, участвующих в транскрипции и трансляции генетической информации. Алкилирующие вещества (хлорэтиламины, этиленимины, производные нитрозомочевины), способные необратимо (с образованием ковалентных связей) взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, задерживают рост и подавляют деление клеток, в связи с чем используются в качестве цитостатиков для воздействия на клетки злокачественных опухолей, для подавления функций иммунокомпетентных клеток.

23

2.3. НАПРАВЛЕННОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

В основе большого разнообразия вызываемых ЛВ фармакологических эффектов лежит всего несколько типовых молекулярных процессов, описанных выше. Суть их состоит в том, что ЛВ повышает, понижает или полностью подавляет активность ферментов, функционирование ионных каналов, мембранных или не мембранных рецепторов, транспортных молекул, сократительных белков, существенных для функционирования клеток. В связи с этим ЛВ изменяют присущую данным клеткам (органам, системам) функцию лишь в двух направлениях: в сторону повышения или в сторону понижения. Однако, практическому врачу важно знать не только общую направленность действия ЛВ, но и учитывать тот уровень функции от которого (или до которого) повышается или понижается функция клеток, органов, систем. Если принять среднестатический уровень их функционирования за физиологическую норму, то ЛВ могут повышать пониженную функцию клеток, органов и систем до нормального уровня (тонизирующее действие ЛВ), или сверх нормального (возбуждающее действие) либо понижать повышенную функцию до нормального (седативное действие) или ниже нормального уровня (угнетающее действие). Наконец, ЛВ может полностью подавлять функцию клетки, органа, системы (парализующее действие ЛВ).

2.4. ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ, ПРЯМОЕ И КОСВЕННОЕ ДЕЙСТВИЕ ЛВ

Избирательностью действия называют способность ЛВ изменять функцию одних клеток (органов, систем), не изменяя функции других. Избирательность (селективность) основана на том, что ЛВ может изменять функцию только тех клеток, которые имеют молекулярный субстрат его действия. Иначе говоря, клетки, имеющие молекулярные мишени действия для како- го-то ЛВ, являются клетками-мишенями для этого ЛВ. Функция клеток, в субклеточных структурах которых нет молекулярного субстрата действия данного ЛВ, этим веществом не изменяется, даже если клетки соседствуют в пределах одного органа. Так, в радужной оболочке глаза тесно переплетаются гладкомышечные волокна, одни из которых образуют круговую мышцу радужки, другие - радиальную, но только волокна радиальной мышцы имеют адренорецепторы. Поэтому при повышении концентрации адреналина в крови (при его инъекции или в момент испуга) сокращаются только волокна радиальной мышцы и зрачок расширяется.

Однако, ЛВ изменяют функцию клеток-мишеней при условии, что оно достигает этих клеток в процессе распределения. Например, вводимый в

кровь адреналин изменяет функцию всех внутренних органов, клетки которых имеют адренорецепторы (сосудов, сердца, бронхов, радиальной мышцы радужки, селезенки, печени), но не влияет на функцию нервных клеток мозга, хотя многие из них имеют адренорецепторы. Адреналин не проникает через гематоэнцефалический барьер, но если животному ввести адреналин в желудочки мозга, можно наблюдать изменения функции ЦНС.

Таким образом, избирательность действия ЛВ определяется закономерностями как фармакодинамики, так и фармакокинетики.

24

Поскольку между клетками и органами существуют определенные ана- томо-физиологические взаимоотношения, ЛВ нередко изменяют функцию клеток и органов, которых оно не достигает и/или с молекулярными мишенями которых не взаимодействует. В связи с этим в фармакодинамике используют понятие “прямого” и “непрямого” (косвенного) действия ЛВ. Если ЛВ изменяет функцию клеток, взаимодействуя с молекулярным субстратом этих клеток, говорят о прямом действии ЛВ (на данные клетки, орган, систему). В случаях, когда ЛВ, действуя на какие-то клетки прямо, изменяет функцию других клеток (органов), с которыми первые связаны нервными или гуморальными связями, говорят о косвенном действии ЛВ. Давно известно, что эфир, фторотан и другие средства, используемые для наркоза (общей анестезии) расслабляют скелетные мышцы, хотя прямо на мышечные клетки не действуют. Вызываемое ими расслабление мышц является следствием угнетения и паралича мотонейронов спинного, продолговатого и среднего мозга, которые иннервируют скелетные мышцы. Адренокортикотропный гормон (кортикотропин) подавляет процессы, протекающие в оча- ге воспаления, тоже косвенно, усиливая образование и высвобождение корой надпочечников глюкокортикоидных гормонов, которые оказывают прямое влияние (противовоспалительное) на клетки в очаге воспаления.

Распространенным способом косвенного действия является рефлекторное действие ЛВ. В этом случае ЛВ возбуждает окончания отростков афферентных нейронов в коже, слизистых и серозных оболочках, во внутренних органах. Возникающие в окончаниях афферентов нервные импульсы поступают к нейронным ансамблям (нервным центрам) ЦНС и оттуда по эфферентным нейронам соответствующей рефлекторной дуги достигают и изменяют функцию клеток органа, отдаленного от места первичного воздействия ЛВ. Так, раздражение окончаний чувствительных веточек тройнич- ного нерва в слизистой носоглотки, которое вызывается вдыханием аммиака, рефлекторно угнетает дыхательный центр продолговатого мозга и сокращение дыхательных мышц (межреберных, диафрагмы), что сопровождается временной задержкой дыхания.

3. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ

Ряд факторов, которые изменяют фармакодинамику и/или фармакокинетику лекарственных веществ, могут влиять на их действие. Эти факторы многообразны. Фармакологические эффекты ЛВ могут изменяться в зависимости от вида животного, пола, дозы, от массы тела и возраста, пути введения ЛВ, от индивидуальных особенностей организма, от характера пищи в период назначения ЛВ, от исходного функционального, в том числе патологического, состояния человека, от времени суток, повторного и комбинированного применения ЛВ, от психологической готовности реагировать на воздействие ЛВ. Ниже рассмотрены важнейшие из перечисленных факторов.

25

3.1. ДОЗА. ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ ОТ ДОЗЫ

Дозой называют количество ЛВ, введенного или поступившего в организм, либо предназначенного для введения. Чаще всего дозу выражают в граммах и его долях. Дозу жидких ЛВ можно выражать в миллилитрах. Дозу некоторых лекарственных препаратов выражают в условных “единицах действия (ЕД)”.

От количества ЛВ, введенного в организм, т.е. дозы, зависит концентрация его в плазме крови, в межклеточной жидкости и в биофазе, а концентрация ЛВ в биофазе определяет степень (величину) фармакологического эффекта (см. раздел 2.1).

Для того, чтобы в биофазе создалась минимальная концентрация ЛВ, при которой становится возможным взаимодействие молекул ЛВ с функционально значимыми молекулами клетки, необходимо, чтобы доза ЛВ превышала некоторую пороговую величину. При увеличении дозы сверх пороговой фармакологический эффект возрастает в тем большей степени, чем больше доза, однако по-разному для разных ЛВ.

Если бы ЛВ не подвергалось предсистемной элиминации и полностью достигало биофазы, зависимость между дозой и эффектом совпадала бы с той, которая существует между концентрацией в биофазе и эффектом, т.е. графически выражалась бы прямоугольной гиперболой (рис 4,а). Однако процессы фармакокинетики накладывают свой отпечаток на соотношение между дозой и концентрацией ЛВ в биофазе, почему зависимость между дозой и эффектом нередко бывает параболической (рис. 4,в). Например, гликозиды наперстянки с их высокой способностью адсорбироваться на белках плазмы, будут мало изменять функцию сердца (например, силу и частоту сокращений) при увеличении дозы до тех пор, пока не насытятся белки

Рис.4. Количественная (А) и качественная (Б) зависимость между дозой

(Д) и величиной фармакологического эффекта (Е).

Обозначения: гиперболическая (а), сигмоидная (б) и параболическая (в) зависимость эффекта от дозы; диапазон терапевтических (1), токсических (2) и летальные (3) дозы.

крови, но после этого уже небольшое увеличение дозы приведет к значи- тельному возрастанию эффекта (параболическая зависимость). Для ЛВ “фа-

26

зового действия” нередко наблюдается прямо пропорциональная зависимость эффекта от дозы.

Наиболее часто встречающаяся реальная зависимость между дозой и эффектом есть некоторая промежуточная между крайними формами. Графически она выражается сигмоидой (большей или меньшей крутизны), поскольку сигмоида включает элементы гиперболы, параболы и прямой. Анализ сигмоиды показывает, что только в некотором диапазоне (от 20 % до 80 %) можно ожидать прямо-пропорционального дозе возрастания эффекта (рис. 4,б).

Таким образом, с увеличением дозы фармакологический эффект коли- чественно изменяется. Однако с увеличением дозы эффект может изменяться и качественно. Так, в определенном диапазоне доз барбамил вызывает сон, а при увеличении доз наблюдается наркоз возрастающей глубины и продолжительности.

При дальнейшем увеличении дозы сверх той величины, которая вызывает максимальное изменение функции определенного органа (системы), наблюдается появление нежелательных изменений в виде нарушения функции жизненно важных органов и систем: сердца, почек, кровообращения, дыхания, т.е. развиваются токсические эффекты. Выраженность этих токсических эффектов возрастает с увеличением дозы и может достичь такой степени, которая оказывается несовместимой с жизнью организма. ЛВ в таких дозах вызывает смерть (летальный эффект). Соответственно разли- чают дозы терапевтические, токсические и летальные (рис. 4Б).

Диапазон терапевтических доз сильно колеблется у разных ЛВ. Для ЛВ списка “А” и “Б” устанавливается верхний предел терапевтических доз, которые приведены в Фармакопее как юридически установленные пределы под названием “высшая разовая доза” и “высшая суточная доза”.

3.2. ЗАВИСИМОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ ОТ ВОЗРАСТА

Приведенные в статьях Фармакопеи высшие разовые дозы предназна- чены для взрослых людей в возрасте от 20 до 60 лет. Лицам до 20 лет и старше 60 лет необходимо назначать ЛВ в дозах, составляющих лишь часть дозы “взрослого”.

Три обстоятельства лежат в основе этого. Во-первых, у детей масса тела, а следовательно объем распределения ЛВ, меньше, чем у взрослого. Поэтому для создания равной концентрации ЛВ в крови, в интерстициальной и внутриклеточной жидкости, нужна меньшая доза ЛВ. В старческом и преклонном возрасте в связи с меньшей способностью тканей удерживать воду объем распределения также уменьшается.

Во-вторых, кинетика ЛВ у детей и лиц старше 60 лет сильно отлича- ется от фармакокинетики у лиц 20-60 летнего возраста. У детей различия в фармакокинетике особенно сильно выражены в период новорожденности (28 дней после рождения), а также у грудных детей (до 1 года) и в раннем детском возрасте (до 3 лет).

У новорожденных кожа лишена рогового слоя и через нее легко проникают не только липоидорастворимые вещества, но даже электролиты, например, борная кислота. Напротив, транспортные системы эпителиальных

27

клеток кишечника у детей первого года жизни плохо развиты, что замедляет всасывание некоторых веществ (аминокислоты, сахара, витамины). Активность метаболизирующих и конъюгирующих ферментов печени, участвующих в биотрансформации ЛВ низка у новорожденных, почему процессы биотрансформации у них протекают, как правило, медленнее. Салицилаты, например, биотрансформируются с той же скоростью как у взрослых только к 12-ти годам. Ввиду недостаточной зрелости выделительной и особенно концентрационной функции почек многие ЛВ задерживаются у новорожденных значи- тельно дольше, чем у взрослых. Ввиду замедленной биотрансформации и выведения элиминация многих ЛВ происходит у новорожденных медленнее, а период полужизни ЛВ существенно удлиняется (табл. 4). Сильно различаются и процессы распределения. У детей в крови меньше альбуминов и меньшая доля ЛВ адсорбируется, но возрастает свободная фракция. Гематоэнцефали-

Таблица 4

Период полуэлиминации (в часах) некоторых ЛВ у новорожденных и взрослых

ческий барьер у новорожденных и даже у детей раннего возраста (до 3 лет) несовершенен и проницаем для многих веществ. Поэтому в мозг детей из крови поступают ЛВ, которые у взрослых не проникают в ткань мозга. У пожилых людей элиминация ЛВ замедляется в связи с уменьшением числа функционирующих нефронов (на 1/3 в возрасте 70-80 лет), понижения почечного кровотока и изменения биотрансформации, например, интенсивности ацетилирования.

Наконец, в-третьих, в детском и пожилом возрасте количество и свойства тех функционально значимых молекул в клетках, которые являются молекулярным субстратом действия ЛВ, может отличаться от таковых у взрослых.

Отсюда возникает проблема дозирования ЛВ детям, а также лицам пожилого или старческого возраста. Последним фармакотерапевтические средства (кроме витаминов) обычно назначают в дозах, составляющих 2/3 дозы, применяемой у людей 20-60-летнего возраста.

При расчете доз ЛВ списка “А” и “Б” детям их ориентировочно определя-

28

Однако правильнее пользоваться справочными данными, составленными на основании практического определения оптимальных доз каждого ЛВ методами клинической фармакологии.

3.3. ИНДИВИДУАЛЬНАЯ ЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ К ЛВ

Феномен индивидуальной чувствительности к ЛВ легко выявляется при учете фармакологического эффекта: при введении эффективной дозы ЛВ достаточному числу животных большинство из них отвечает на воздействие ЛВ определенной (“стандартной”) реакцией, но наблюдаются и такие, на которых ЛВ в той же дозе (на единицу массы) не оказывает видимого влияния, и есть особи, у которых наблюдаются токсические или летальный эффекты. Встречаемость таких особей подчиняется законам вариационной статистики и описывается нормальным распределением Гаусса.

Индивидуальная чувствительность к ЛВ является отражением индивидуальных генетически предопределенных особенностей количества и свойств функционально значимых молекул (ферментов, ионных каналов, циторецепторов и т.д.) в клетках данной особи, особенностей всасывания, распределения, активности метаболизирующих и конъюгирующих ферментов,

àследовательно, - особенностями элиминации ЛВ.

Óлиц с индивидуально повышенной чувствительностью и (или) пониженной выносливостью (идиосинкразией) к ЛВ существует потенциальная опасность возникновения у них нежелательных (побочных или токси- ческих) реакций на ЛВ. Идиосинкразия к ЛВ может определяться особенностями генного аппарата (особенностями генотипа) либо особенностями жизни данного индивида (особенностями фенотипа).

Нередкой причиной идиосинкразии к ЛВ является ранее перенесенные человеком заболевания печени, почек, травма мозга, воспаление мозговых оболочек. ЛВ у такого человека плохо инактивируются в печени или необычно медленно выводятся почками, либо легко проникают через гематоэнцефалический барьер. С другой стороны, у некоторых людей в результате мутаций в генном аппарате их предков может отсутствовать тот или иной ген, что ведет к выпадению синтеза определенного белка. Если по этой причине отсутствует синтез фермента, который обеспечивает метаболизм определенного ЛВ, то биотрансформация этого ЛВ у данного индивида будет необычно медленной и оно будет действовать сильнее, чем у про- чих людей. Такие энзимопатии часто лежат в основе идиосинкразии к ЛВ. Так, у некоторых людей (среди европейцев у одного на 170 000) в крови полностью отсутствует псевдохолинэстераза или имеется низко активная форма этого фермента (с частотой 1:3200) в результате чего эти люди обнаруживают повышенную чувствительность к дитилину, новокаину, которые инактивируются при участии псевдохолинэстеразы. У ряда лиц, живущих в странах Средиземноморья, имеется генетически обусловленная недостаточ- ность (снижение на 80 % от нормы) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, что делает эритроциты мало устойчивыми к влиянию гемолизирующих факторов. У лиц с такого типа энзимопатией ряд ЛВ (сульфаниламиды, левомицетин, фуразолидон и др.) вызывают гемолитическую анемию и желтуху.

29