Фармакология

тельные пути (ингаляционно), внутрикожно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, перидурально, субарахноидально, внутрикостно и некоторыми другими реже используемыми путями.

Вводимые энтерально ЛВ всасываются относительно медленно (2060 мин). Слабые кислоты, например ацетилсалициловая, всасываются преимущественно в желудке, в кислой среде которого они находятся в неионизированной форме, а слабые щелочи, к которым принадлежит большинство алкалоидов и других органических аминов, — в тонком кишечнике, где среда щелочная. Ионы из просвета кишечника в кровь перемещаются обычно с помощью переносчиков (напр., Fe2+ ) или путем активного транспорта (Na+, Cl-). Поскольку для некоторых ионов (Mg2+, SO42-) в эпителиальных клетках слизистых оболочек ЖКТ нет таких транспортных систем, эти ионы не всасываются. Другие ионы не всасываются из ЖКТ потому, что образуют с фосфатами пищи нерастворимые соли (AlPO4) Многие ЛВ разрушаются в кислой среде желудка (бензилпенициллин и некоторые другие антибиотики бета-лактамы) или пищеварительными ферментами (инсулин и др. ЛВ белковой природы) и не должны вводиться энтерально.

Через неповрежденную кожу, поскольку она имеет толстый слой ороговевшего эпителия, покрытого снаружи жировой пленкой, всасываются только неполярные жирорастворимые вещества (метилсалицилат, тетраэтилсвинец). Некоторые ЛВ лучше всасываются слизистыми полости рта (нитроглицерин), носа (адиурекрин) или влагалища (нистатин), чем слизистыми ЖКТ. ЛВ, которые являются газами, летучими жидкостями или используются в форме аэрозолей, вводятся ингаляционно, что обеспечивает их быстрый эффект (1-2 мин), т.к. в этом случае ЛВ диффундируют через тонкую (около 5 мкм) стенку альвеол, а их общая площадь составляет у взрослого около 90 кв.м.

ЛВ быстро попадают в общий кровоток (через 2-3 мин) и после внутривенного введения. При подкожном и внутримышечном введении ЛВ попадают в межтканевые и межклеточные пространства откуда путем диффузии и фильтрации через стенки капилляров поступают внутрь венозных концов капилляров, затем в венозную и артериальную систему. Поэтому действие их развивается через 10-15 мин. Внутримышечно чаще вводятся ЛВ, выпускаемые в форме масляных растворов и взвесей.

Помимо перечисленных факторов и условий, всасывание ЛВ зависит от лекарственной формы, в которой оно применяется. Так скорость всасывания ЛВ, вводимого в/м или п/к в виде водного, масляного растворов или суспензии будет наибольшей в первом и наименьшей в последнем случае.

1.2. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Под распределением ЛВ понимают поступление их из капилляров (из общего кровотока) в межклеточные пространства и внутрь клеток (если они способны проникать в них).

Распределение зависит в первую очередь от особенностей гистогематических барьеров, которые в большинстве органов представлены стенкой капилляров. Растворенное в плазме крови ЛВ фильтруется через пористую стенку капилляров и поступает в межклеточные пространства органов, если размер его молекул не превышает диаметра пор (2 нм). Большинство ЛВ

10

легко проходят через поры стенки капилляров, но полимерные вещества (декстран, поливинилпирролидон), молекулярная масса которых более 25 кДа, как и белки крови, не проходят через поры капилляров. В некоторых органах гистогематические барьеры представлены не только стенкой капилляров, но и тесно прилегающими к ним снаружи клетками, например клетками астроглии, образующими вместе с капиллярной стенкой гематоэнцефалический барьер. В этом случае молекулы ЛВ диффундируют в клетки, а затем в интерстициальное пространство. Поэтому гематоэнцефалический барьер проницаем для неполярных липофильных ЛВ, но трудно преодолим для полярных и ионизированных (прозерин, адреналин, бензилпенициллин и др.).

Скорость фильтрации через пористую стенку капилляров зависит от соотношения гидростатического и онкотического давления крови. Из артериолярного конца капилляров, где гидростатическое давление превышает онкотическое, жидкая часть крови и растворенное в ней ЛВ выходит в интерстиций. При падении системного артериального давления (коллапс, шок) резко снижается гидростатическое давление в капиллярах и поступление ЛВ в интерстиций. Поскольку величина онкотического давления плазмы зависит от концентрации в ней белков, изменение концентрации последних (голодание, кровопотеря) также изменяет распределение ЛВ. Кроме того белки плазмы крови (особенно альбумины и кислые гликопротеины) адсорбируют многие ЛВ. Степень адсорбции разных ЛВ может составлять от 5 % до 90 % и более. Чем большая доля ЛВ адсорбируется белками плазмы, тем меньше свободная фракция ЛВ, способная поступать в межклеточные пространства органов и тканей. Таким образом, белки плазмы способны депонировать ЛВ, изымая часть введенного ЛВ из свободной фракции. С другой стороны, из такого депо свободная фракция ЛВ пополняется, когда она уменьшается в результате элиминации (см. ниже) ЛВ. В роли депо липофильных ЛВ выступает также жировая ткань (Табл.1).

11

1.3.ЭЛИМИНАЦИЯ - СОВОКУПНОСТЬ БИОТРАНСФОРМАЦИИ

ÈВЫВЕДЕНИЯ ЛВ. БИОДОСТУПНОСТЬ ЛВ

Элиминация (удаление; в буквальном переводе - ликвидация) ЛВ осуществляется двумя способами: путем биотрансформации ЛВ и путем выведения их из организма.

В результате биотрансформации ЛВ биохимически модифицируются, превращаются в другие вещества. Существует метаболическая биотрансформация, в результате которой ЛВ разрушаются на более простые молекулы, и биосинтетическая трансформация, при которой ЛВ образует соединения (конъюгаты) с другими молекулами. Метаболическая биотрансформация осуществляется путем окисления, восстановления, декарбоксилирования, дезаминирования, деметилирования или гидролиза ЛВ. Биосинтети- ческая трансформация ЛВ обеспечивается ацетилированием, метилированием (переметилированием), сульфированием, образованием эфиров ЛВ с серной или глюкуроновой кислотами. Обычно ЛВ претерпевает как метаболическую, так и биосинтетическую трансформацию, в результате чего образуются 2-3 и более метаболитов. Новокаин, например, и гидролизуется, и ацетилируется.

Особенно интенсивно процессы биотрансформации ЛВ осуществляются в печени, поскольку гепатоциты имеют разветвленную систему эндоплазматического ретикулюма, шероховатые и гладкие мембраны которого содержат разнообразные ферменты (так называемые микросомальные), в том числе мощную окислительную систему флавопротеид - цитохром Р-450, окисляющую многие чужеродные для организма вещества (ксенобиотики).

Результатом биотрансформации ЛВ обычно является образование метаболитов, обладающих большей полярностью или ионизированных, луч- ше растворимых в воде и быстрее выводимых из организма. Как правило, такие метаболиты фармакологически менее активны и менее токсичны, чем исходное ЛВ, хотя известны примеры образования в процессе биотрансформации фармакологически более активных соединений (имипрамин - дезметилимипрамин и др.) и более токсичных. Некоторые ЛВ являются «пролекарствами». Они, например, омепразол (см.), не активны сами по себе, но в организме биотрансформируются в фармакологически активные вещества.

Выведение ЛВ (и их метаболитов) осуществляется преимущественно почками путем фильтрации через стенку капилляров клубочков. Некоторые ЛВ, являющиеся органическими кислотами или основаниями, выделяются почками путем активной экскреции. Если такие ЛВ не реабсорбируются в канальцах почек, они выводятся очень быстро (пенициллины, некоторые красители и рентгенконтрастные вещества). Многие ЛВ и их метаболиты (с молек. массой около 400 Да и более) в значительной степени выделяются с желчью. В зависимости от способности всасываться в кишечнике они либо снова поступают в общий кровоток, либо выводятся с экскрементами. Ряд ЛВ, например спирт этиловый, выделяются легкими. Отдельные ЛВ выводятся из организма железами: потовыми, слюнными, молочными, секреторными клетками слизистых оболочек желудка (морфин) или кишечника (фенолфталеин).

12

Элиминация сильно зависит от пути введения ЛВ и лекарственной формы (Табл.1). При некоторых способах введения (внутрь, п/к, в/м) ЛВ элиминирует уже в процессе всасывания “на путях” в систему кровообращения (предсистемная элиминация). При оральном введении биотрансформация ЛВ особенно выражена, поскольку ЛВ в оттекающей по венам желудка и кишечника крови проходит через печень (“эффект первого прохождения”).

Все эти условия (путь введения, лекарственная форма, особенности всасывания, распределения и предсистемной элиминации) определяют “биодоступность ЛВ”. Биодоступность отражает ту долю введенной дозы ЛВ, которая поступает в общий кровоток и межклеточные пространства, образует свободную фракцию и определяет действенную, т.е. способную изменять функции клеток и органов, концентрацию ЛВ в биофазе.

Общим результатом элиминации (биотрансформации и выведения) является уменьшение количества ЛВ и его концентрации в плазме крови. Измеряя концентрацию ЛВ в плазме через определенные интервалы времени после введения и анализируя фармакокинетические кривые (зависимость концентрации от времени), можно рассчитать константу скорости элиминации (Кel), время полуэлиминации (полувыведения, полужизни) ЛВ и другие фармакокинетические параметры.

1.4.ФАРМАКОКИНЕТИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

Через какое-то время после введения определенной дозы ЛВ в крови создается максимальная его концентрация. Отношение введенной дозы (Д) к его максимальной концентрации (Сî) Ä/Ñî = Vapp. Vapp есть “кажущийся объем распределения”, который для одних ЛВ может быть близок к реальному объему внеклеточной жидкости, а для других сильно от него отличаться.

Реальный объем внеклеточной жидкости составляет у взрослого человека около 25 % массы тела (6,5-7,5 % -объем плазмы крови и 15-20 % - объем межклеточной жидкости), т.е. 0,25-0,3 л на кг массы тела. Если рас- считанный выше описанным способом Vapp близок реальному объему внеклеточной жидкости, то такие ЛВ (напр, антибиотики стрептомицин, гентамицин) плохо проникают в клетки органов человека. У ЛВ, которые легко проникают в клетки (напр, антибиотики рифампицин или тетрациклины), Vapp значительно выше объема внеклеточной жидкости. Очевидно, что определение кажущегося объема распределения может помочь в выборе, например, антибиотика, который может губительно воздействовать на внутриклеточно обитающие микроорганизмы, вызвавшие инфекционное заболевание.

Максимальная концентрация ЛВ в плазме крови удерживается недолго и быстро или медленно снижается в результате элиминации ЛВ. Скорость снижения концентрации, т.е. зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени (считая с момента достижения Сo) на графике в координатах концентрация-время (С — t) лишь для немногих ЛВ (напр., этанола; Рис.1А) оказывается прямолинейной, отвечающей уравнению кинетики нулевого порядка:

13

Ñt = Co - Kel•t ,

ãäå Ct - концентрация в каждый момент времени, Kel - постоянная (константа элиминации), t - время (мин., часы). Для многих ЛВ та же графическая зависимость имеет форму экспоненты (Рис.1А), соответствующей уравнению кинетики первого порядка:

Ct = Coe-Kel*t ,

где e - основание натуральных логарифмов.

В логарифмическом выражении то же уравнение имеет вид

ln Ct = ln Co - Kel•t ,

а с учетом соотношения между натуральными и десятичными логарифмами (lg A = 0,4343ln A) последнее можно записать как lg Ct = lg Co - b•t ,

ãäå b = 0,4343Kel .

Если элиминация ЛВ соответствует кинетике первого порядка (одно- частевая модель), то экспоненциальная зависимость концентрации ЛВ в плазме от времени в полулогарифмической (!) шкале приобретает форму

Рис.1. Изменения концентрации этилового алкоголя в плазме крови че- ловека (..., мг/л) после внутривенной инфузии его 15%-го раствора (А) и концентрации карбацетама в плазме крови крыс (х-х, нг/мл) после его орального введения в дозе 12,5 мг/кг (А); Б- та же зависимость концентрации карбацетама от времени в полулогарифмической шкале.

Особенно важно знание времени полувыведения (t1/2). Так как за один период полувыведения элиминирует 50 % введенной дозы, за 2 периода - 75 % (50 %+25 %) и т. д., то практически полное удаление ЛВ (94-97 %%)

14

осуществляется за 4-5 периодов полувыведения. Когда желательно, чтобы действие ЛВ продолжалось ограниченное время, например, при лечении бессонницы снотворными бензодиазепинами, выгоднее использовать триазолам, t1/2 которого 5 часов, чем нитразепам, t1/2 которого около 25 часов, но оба предпочтительнее диазепама (t1/2 около 70 часов). Напротив, для профилактики судорожных приступов эпилептической болезни, имеющей хроническое течение, рациональнее применять диазепам, чем 2 других бензодиазепина.

Для поддержания в плазме эффективной концентрации ЛВ с очень коротким периодом полуэлиминации (до часа) необходимы либо частые повторные инъекции (большинство пенициллинов, гепарин и др.), либо капельная их инфузия (дофамин, норадреналин, нитропруссид натрия).

Если интервал между введением разовой дозы меньше 4. t1/2, ЛВ накапливается (кумулирует) в организме. Когда ЛВ назначается с интервалом, который равен t1\2, его общее накопление равно полуторам разовым дозам. Таким образом, ЛВ с большим периодом полувыведения могут при повторных введениях обусловливать материальную кумуляцию (см. ниже), создавая высокие (токсические) концентрации ЛВ в плазме. Применение таких ЛВ нуждается в особом режиме дозирования, который основан на использовании “насыщающих” и “поддерживающих” доз. Например, насыщающая доза сердечного средства дигоксина - 15 мкг/кг массы тела. Для больного весом 70 кг она составляет 0,000015.70 = 0,00105 г (практически 1 мг, т.е. 4 таблетки по 0,25 мг в сутки). Поддерживающая доза, если ее вводить че- рез каждые 40 часов (t1/2 дигоксина), должна составлять 0,5 мг, а суточная поддерживающая доза может быть рассчитана так: (0,5. 24) : 40 = 0,3 мг (практически в сутки одна таблетка, содержащая 0,25 мг).

Общий клиренс отражает ту часть (фракцию) кажущегося объема распределения, которая “очищается” от ЛВ в единицу времени. Знание общего, почечного и печеночного клиренса необходимо при назначении ЛВ пациентам, у которых имеется нарушение выделительной функции почек или обезвреживающей функции печени. Элиминация ЛВ у таких больных замедлена, а клиренс снижен.

Описанные явления характеризуют фармакокинетические процессы при резорбтивном применении ЛВ. При местном использовании можно выделить поступление в биофазу (обычно в результате диффузии) и элиминацию.

2. ФАРМАКОДИНАМИКА И ИЗБИРАТЕЛЬНОСТЬ ДЕЙСТВИЯ ЛВ

Фармакодинамикой ЛВ называют объединяемую причинно-следствен- ными связями последовательность процессов, ведущих к возникновению фармакологических эффектов. Эту последовательность, в которой предыдущий процесс является причиной следующего, в общей форме можно представить так: взаимодействие молекул ЛВ с молекулами клетки, важными для ее функционирования, - изменение функции субклеточной структуры (цитоплазматической мембраны, саркоплазматического ретикулюма, митохондрий и т.п.) - изменение функции клетки (напр., миокардиоцитов) - изменение функции органа (напр., сердца) - изменение функций системы

15

(напр., сердечно-сосудистой) - изменение функций организма. Существенно, что изначальным процессом, который является первопричиной последующих фармакологических эффектов на субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях, является взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма.

2.1. ПЕРВИЧНАЯ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ РЕАКЦИЯ

Физико-химическое взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, ведущее к развитию фармакологических эффектов, называют первичной фармакологической реакцией (ПФР).

Силы, обеспечивающие взаимодействие молекул ЛВ с молекулами организма, могут быть слабыми, достаточными лишь для растворения ЛВ в какой-нибудь физико-химически однородной среде (фазе) организма или клетки, но могут быть и весьма значительными, достаточными для образования водородных, ионных и даже ковалентных связей, за счет которых молекулы ЛВ и молекулы организма образуют относительно стабильные комплексы и даже соединения. В соответствии с этим различают ЛВ неспецифического (“фазового”) и ЛВ специфического (“молекулярного”) действия.

ЛВ фазового действия способны образовывать слабые (низкоэнергетические) связи с молекулами какой-то фазы организма (плазмы крови, межклеточной жидкости, первичной мочи и т.д.) или клеток (липидный матрикс цитоплазматических и других мембран клеток, цитозоль), равномерно распределяться в этой фазе и изменять ее свойства: осмотическое или онкотическое давление (первичной мочи, плазмы крови), вязкость и текучесть (липидного матрикса мембран), диэлектрические свойства мембран клеток. Изменяя свойства фазы, такие ЛВ (солевые слабительные, осмотические диуретики, плазмозамещающие жидкости, ингаляционные наркозные средства) вызывают характерные для них фармакологические эффекты.

ЛВ специфического действия физико-химически взаимодействуют с определенными функционально значимыми молекулами протоплазмы клеток (ферментами, рецепторами, транспортерами и т.д.). Возможность взаимодействия молекул ЛВ и молекул клеток обеспечивается строгим структурным соответствием (комплементарностью) взаимодействующих молекул и сопровождается образованием множества связей: ван-дер-ваальсовых, водородных, электростатических и, реже, ковалентных. Способность молекул ЛВ образовывать связи с функционально значимыми молекулами клетки называется сродством (аффинностью). Чем больше аффинитет ЛВ, тем выше его способность к взаимодействию, т.е. ЛВ с высоким аффинитетом образует связи с определенным типом функционально значимых молекул уже при низких концентрациях ЛВ в биофазе.

Указанное взаимодействие протекает по законам химической кинетики:

k+1

[L] + [M] D [LM]

k—1

и зависит, помимо упомянутого выше структурного соответствия, от концентраций (количества в единице объема) ЛВ (L) и функционально значи- мых молекул (M). Поскольку число, а cледовательно и концентрация, функционально значимых молекул (напр., какого-то фермента) в клетке относи-

16

тельно постоянны, то именно от концентрации ЛВ в биофазе зависит ПФР. Чем выше молярная концентрации ЛВ ([L]) в биофазе, тем большее коли- чество функционально значимых молекул вовлекается во взаимодействие с ЛВ и тем сильнее изменится функция клетки, т.е. тем большим окажется вызываемый лекарственным веществом фармакологический эффект. При “оккупации” веществом всех однотипных функционально значимых молекул в клетке эффект должен быть максимальным. В соответствии с законом действующих масс, зависимость между величиной фармакологического эффекта и концентрацией ЛВ в биофазе описывается прямоугольной гиперболой, идентичной изотерме абсорбции (при соотношении взаимодействующих молекул 1:1 и обратимости процесса взаимодействия).

2.2.МОЛЕКУЛЯРНЫЕ СУБСТРАТЫ И ТИПОВЫЕ МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Функционально значимые молекулы, взаимодействие с которыми ЛВ изменяет свойства субклеточных структур и клеток, называют также молекулярным субстратом или молекулярными мишенями действия ЛВ. Молекулярным субстратом действия ЛВ обычно являются молекулы клеточной протоплазмы: белки, глико- и липопротеиды, фосфолипиды, нуклеиновые кислоты. В функциональном отношении это ферменты, ионные каналы (ионофоры), мембранные и внутриклеточные циторецепторы, сократительные и регуляторные белки, транспортные и информационные макромолекулы.

Ферменты имеются в цитозоле, но чаще локализуются в субклеточных структурах: в цитоплазматической мембране (аденилатциклаза и др.), в криптах митохондрий (ферменты дыхательной цепи и окислительного фосфорилирования), в микросомах, в лизосомах (гидролазы) или в ядре (ДНК-

17

и РНК-полимеразы, лигазы). Некоторые ферменты, например псевдохолинэстераза, являются белками плазмы крови. ЛВ могут активировать или ингибировать ферменты, изменяя тем самым обмен веществ и функцию клеток, либо свойства тканей. Так, стрептокиназа, активирующая фермент, который превращает профибринолизин в фибринолизин, увеличивает концентрацию последнего в крови, понижает свертываемость крови и обеспечи- вает “растворение” тромбов. Напротив, кислота аминокапроновая подавляет активность (ингибирует) фибринолизина и повышает свертываемость крови. Ингибицией ферментов обусловлены эффекты многих ЛВ (Табл.2).

Потенциалозависимые (п/з) ионные каналы - белковые макромолекулы пронизывающие толщу цитоплазматической мембраны и способные пропускать ионы по градиенту концентрации при изменении мембранного потенциала (МП). В большинстве нервных и мышечных клеток МП определяется на уровне -70 - -80 мВ. При уменьшении МП до -40 - -30 мВ ионные каналы открываются и пропускают ионы натрия и/или кальция по градиенту их концентрации внутрь клеток, а ионы К+ наружу. Возникающие входя-

Рис.2. Схема, иллюстрирующая потенциалозависимый канал в покое (1), в активированном (2) и инактивированном (3) состоянии. Соответственно: 1- канал не функционирует, т.к. воротный механизм (предположительно - заряженная группа белковой молекулы, образующей канал) закрыт; 2- канал открыт (в результате уменьшения МП) и пропускает катионы (J); 3- канал не пропускает ионов ввиду изменения пространственного положения другой заряженной группы. Вещество (ЛВ, обозначено треугольником) может ускорять и облегчать инактивацию (4), блокировать открытый канал (5), облегчать активацию (6а) или затруднять инактивацию (6б).

18

щие и выходящие токи, алгебраически суммируясь, определяют форму и амплитуду потенциала действия (ПД), являющегося электрическим выражением возбужденного состояния клетки.

Взаимодействуя с п/з ионными каналами, ЛВ могут облегчать, затруднять или прекращать (блокировать) обусловленные изменением МП активацию (открытие) или инактивацию этих каналов. Новокаин и другие местноанестезирующие и некоторые противосудорожные средства, облегчают инактивацию п/з натриевых каналов, понижая возбудимость нервных клеток и затрудняя генерацию и проведение ПД (рис.2). Верапамил и нифедипин являются блокаторами п/з кальциевых каналов L-типа.

Рецепторы клеток (циторецепторы, Rs) - мономерные или мультимерные (состоящие из нескольких субъединиц) белки, которые взаимодействуют с молекулами определенного биорегулятора, отличая его от прочих, и преобразуют энергию этого взаимодействия в изменение ионной проницаемости мембран либо в изменение внутриклеточного обмена веществ. Существуют две основных разновидности Rs: мембранные, т.е. встроенные в цитоплазматическую мембрану или мембраны внутриклеточных органелл (напр., эндоплазматического ретикулума), и не встроенные в мембрану ядерные Rs. Мембранные Rs подразделяются на рецепторы канального типа (ионофорные, ионотропные, iRs) и метаботропные (mRs).

Встроенные в поверхностную мембрану клеток рецепторы-каналы состоят из двух и более субъединиц (обычно являются пентамерами). Полипептидная цепь каждой субъединицы четырежды пронизывает мембрану и вся совокупность трансмембранных сегментов образует внутренний ионный канал. Этот класс рецепторов активируется исключительно медиаторами (Табл.3) и осуществляет быструю передачу сигнала с нервной на другие клетки. Процесс активации складывается из первоначального образования комплекса медиатор-рецептор (MR) и последующего конформацион-

Таблица 3

Важнейшие ионофорные рецепторы (управляемые медиаторами ионные каналы) цитоплазматических мембран клеток

19