Фармакология

3. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Противовоспалительными называют ЛВ, угнетающие патогенетические механизмы асептического воспаления в фазе альтерации, экссудации или пролиферации. Они уменьшают интенсивность и задерживают развитие асептического воспаления как аллергической природы, так и вызываемого воздействием физических (ожог, отморожение) или химических (кислоты, щелочи, др. раздражающие вещества) факторов. В лечении воспаления, вызываемого возбудителями бактериальных, вирусных или паразитарных инфекций, они могут использоваться как вспомогательные средства, но основой лечения септического (микробного) воспаления является этиотропная терапия, направленная на подавление жизнедеятельности возбудителей инфекционного (паразитарного) заболевания (процесса).

Противовоспалительные средства (ПВС) подразделяются на местно и резорбтивно действующие. К последним относятся 3 разновидности ПВС: стероидные (СПВС), нестероидные (НПВС) и ингибиторы протеолиза.

3.1.ФАРМАКОЛОГИЯ СТЕРОИДНЫХ ПВС

Стероидными ПВС являются глюкокортикоидные гормоны (гидрокортизон, кортизон) и их синтетические аналоги (преднизолон, дексаметазон). Они оказывают выраженное угнетающее влияние на все фазы воспаления. Ингибируя фосфолипазу А2 и препятствуя гидролизу фосфолипидов (рис. 20), глюкокортикоиды повышают вязкость липидного матрикса и уплотняют (стабилизируют) цитоплазматическую мембрану, что препятствует альтерации клеток и выходу лизосом из них. Стабилизируя мембраны лизосом, они затрудняют выход в окружающую ткань лизосомальных гидролаз, что тоже уменьшает повреждение клеток в очаге воспаления. Фазу экссудации глюкокортикоиды тормозят, уменьшая проницаемость капиллярных стенок. С одной стороны, это обусловлено ингибицией фермента гиалуронидазы, с другой,- торможением образования гуморальных факторов, увели- чивающих проницаемость капилляров: брадикинина, ПГЕ2, лейкотриенов. Уменьшение образования и снижение концентрации ПГЕ2 и лейкотриенов в очаге воспаления обусловлено ингибицией глюкокортикоидами фосфолипазы А2 (рис. 20). Глюкокортикоиды ингибируют также калликреин - фермент, обеспечивающий образование брадикинина из брадикининогена. Снижение концентрации брадикинина и ПГЕ2 уменьшает проницаемость капилляров и экссудацию, а понижение концентрации лейкотриенов (особенно В4) уменьшает кроме того хемотаксис лейкоцитов и макрофагов в очаг воспаления. Таким образом, глюкокортикоидные средства уменьшают как плазматическую, так и клеточную инфильтрацию очага воспаления. Тормозя синтез белков и ускоряя их катаболизм, глюкокортикоиды угнетают деление и развитие фибробластов, образующих грануляционную ткань, т.е. подавляют пролиферативную фазу воспаления.

Как средства, обладающие противовоспалительными и иммунодепрессивными свойствами, стероидные ПВС используются для лечения заболеваний, основой которых является гиперергическое воспаление: ревматизма, системной красной волчанки, склеродермии, узелкового периартериита, ревматоидного артрита, аутоаллергического гломерулонефрита, неспецифического язвенного колита. Лечение

190

проводится курсами от 2-3 недель до 2-3месяцев,после чего назначают поддерживающие дозы глюкокортикоидов. При этом СПВС могут вызывать многочисленные нежелательные эффекты. Нередко наблюдается стероидный диабет, обусловленный превращением аминокислот в кетокислоты и усилением образования глюкозы (неогликогенеза). Ввиду ингибиции системы фибринолиза повышается свертываемость крови и вероятность тромбообразования. Обладая минералокортикоидной активностью, кортизон, гидрокортизон и преднизолон вызывают задержку ионов Na в организме и гипокалиемию. Это повышает вероятность возникновения спазмов сосудов (напр., стенокардии) и сердечных аритмий. Увеличение экскреции ионов Са ведет к развитию остеопороза и деформации костей скелета (особенно у детей). Нарушая образование простагландинов и синтез белка в быстро обновляющихся эпителиальных клетках, СПВС нередко вызывают язвенные поражения слизистой оболочки желудка или обостряют течение имеющейся язвенной болезни. Серьезным осложнением глюкокортикоидной терапии может быть обострение и генерализация местной инфекции (результат замедленного развития защитного грануляционного вала вокруг очага местной инфекции) и синдром отмены, протекающий в форме острой надпочечниковой недостаточности. Опасность многих из этих осложнений ограничивает применение СПВС строго обоснованными показаниями.

3.2.ФАРМАКОЛОГИЯ НЕСТЕРОИДНЫХ ПВС

Нестероидные ПВС - многочисленная группа ЛВ, обладающих противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием. К ним относятся производные орто-оксибензойной или салициловой кислоты (Ac. acetylsalicylicum, Natrii salicylas), орто-аминобензойной или антраниловой кислоты (Ac. mephenamicum), пиразолона (Butadionum), производные индолуксусной (Indometacinum, s. Metindol), фенилуксусной (Diclofenaс-natrium, s. Voltaren), фенилпропионовой (Ibuprofenum) кислот и оксикамы (Piroxicam, Meloxicam).

Противовоспалительное действие НПВС обусловлено главным образом подавлением фазы экссудации, отчасти угнетением альтеративных процессов. В эксперименте показано их угнетающее влияние на пролиферацию, но в клинике этот эффект слабо выражен. НПВС уменьшают экссудацию, снижая проницаемость капилляров. Этот эффект — результат ингибиции нестероидными ПВС циклооксигеназы (рис. 20) и уменьшения синтеза простагландинов, особенно ПГЕ2, который является не только сильным стимулятором капиллярной проницаемости, но и усиливает влияние брадикинина и гистамина на проницаемость капилляров. Уменьшая плазматическую инфильтрацию, НПВС лишь слабо угнетают клеточную инфильтрацию очага воспаления, т.к. слабо ингибируют липооксигеназу и образование лейкотриенов. С уменьшением образования ПГЕ2 связано влияние НПВС на некоторые другие проявления воспаления: боль, гиперемию. НПВС не стабилизируют мембраны клеток и лизосом, но в той или иной степени ингибируют лизосомальные ферменты, с чем связывают их угнетающее влияние на фазу альтерации.

191

Ввиду преимущественно антиэкссудативного противовоспалительного эффекта НПВС используются при тех формах асептического воспаления, где выражена экссудация. Их применяют для лечения подагры, экссудативного плеврита, экссудативного гайморита. Они находят применение в лечении ревматизма, ревматоидного артрита. Хотя эффективность НПВС при этих заболеваниях меньше, чем глюкокортикоидов, вероятность и тяжесть осложнений при лечении НПВС также существенно меньше.

Вызываемые НПВС побочные эффекты можно разделить на 2 группы - присущие всем НПВС и характерные для отдельных групп. Общегрупповые осложнения связаны с типом и функциями угнетаемых ЦОГ. В развитии воспаления ведущая роль принадлежит индуцибельной циклооксигеназе (ЦОГ-2), активность которой повышается в 20 и более раз, в отличие от конститутивной формы циклооксигеназы (ЦОГ-1), обеспечивающей физиологическую регуляцию функций и активность которой возрастает всего в 2-3 раза. Большинство НПВС сильнее угнетают активность ЦОГ-1: пироксикам в 250, ацетилсалициловая кислота в 160, индометацин в 60, а ибупрофен в 15 раз более активны в отношении ЦОГ-1. Первая группа побоч- ных эффектов обусловлена угнетением активности ЦОГ-1. Поскольку эта изоформа циклооксигеназы находится, главным образом, в тромбоцитах и эндотелии сосудов (обеспечивает синтез тромбоксана А2 и простациклина соответственно), в эпителиальных клетках восходящей части и кортикальных участках петли Генле (регулирует почечный кровоток и реабсорбцию Nа+ и воды) и в эпителиальных клетках слизистой желудка (обеспечивает сохранение целостности слизистой желудка), общими для всех групп НПВС будут такие побочные эффекты как изъязвление слизистой желудка (ульцерогенность в наибольшей степени выражена у ацетилсалициловой кислоты, бутадиона, индометацина.), диспепсические расстройства в виде потери аппетита, тошноты, иногда рвоты, тяжести или болей в эпигастральной области, ухудшение свертывания крови, задержка Na+ и воды в организме. В настоящее время существуют более безопасные НПВС, являющиеся высокоселективными ингибиторами ЦОГ-2, например, Meloxicam или Movalis. Выраженность и частота осложнений, связанных с ингибицией ЦОГ-1, у них значительно меньше, чем у других НПВС.

К характерным лишь для отдельных групп осложнениям относятся угнетение кроветворения, лейкопения и агранулоцитоз (бутадион, индометацин), нарушения функций ЦНС (индометацин). Ацетилсалициловая кислота угнетает агрегацию тромбоцитов.

Все НПВС хорошо всасываются в ЖКТ. Максимальные концентрации достигаются через 1,5-4 часа. Более 50% салицилатов и 90-99% бутадиона, индометацина и диклофенака связывается с белками плазмы крови. Большинство НПВС выделяются медленно (1-2 суток) преимущественно в виде метаболитов и отчасти (до20%) в неизмененном виде. Медленная элиминация пироксикама (Т1/2=45 час) и высокая активность позволяют назначать его 1 раз в сутки (обычно в дозе 0,02). Суточные дозы других препаратов назначаются в 3-4 приема.

193

3.3.ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕОЛИЗА КАК ПВС

В качестве ПВС, действие которых основано на ингибиции протеолитических ферментов, используется Trasylol (Aprotininum, Contrykal) - лиофилизированный препарат из околоушных желез, Pantripinum и Gordox - аналогичные препараты из поджелудочных желез убойного скота. Содержат полипептиды, способные ингибировать трипсин, химотрипсин, калликреин, фибринолизин и др. протеазы. Понижая активность лизосомальных протеолитических ферментов, эти препараты уменьшают альтерацию клеток в очаге воспаления. Угнетающее влияние ингибиторов протеаз на альтеративную фазу воспаления наглядно проявляется при остром панкреатите. Если в физиологических условиях образование активного трипсина и химотрипсина из проферментов происходит в кишечнике, то при воспалении - в протоках самой поджелудочной железы. Это сопровождается самоперевариванием ткани железы и быстрым прогрессированием воспалительного процесса. Ингибируя трипсин и химотрипсин, трасилол и аналогичные ему препараты уменьшают интенсивность альтеративной фазы воспаления. В их противовоспалительном эффекте имеет значение также ингибиция калликреина, сопровождающаяся понижением образования брадикинина и капиллярной проницаемости.

Ингибиторы протеаз применяются для лечения острого и при обострениях хронического панкреатита, вводятся внутривенно. Могут повышать свертываемость крови и вызывать аллергические реакции.

3.4.МЕСТНО ДЕЙСТВУЮЩИЕ ПВС

Местным противовоспалительным действием обладают вяжущие, обволакивающие, мягчительные средства и некоторые ферментные препараты. Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи (см. гл.2, раздел 3).

При воспалительных процессах в полости рта, зева, гортани используется танин, алюмо-калиевые квасцы (Alumen) в виде 1-2% растворов (для полосканий), отвар коры дуба (Cortex Quercus) или настой листьев шалфея (Folia Salviae). При воспалительных процессах слизистых ЖКТ применяют танальбин (продукт взаимодействия казеина и галлодубильной кислоты (танина), или висмута нитрат основной (Bismuthi subnitras) внутрь в форме таблеток. При воспалительных поражениях кожи используются другие препараты висмута - Dermatolum и Xeroformium. Ксероформ вместе с дегтем (по 3,0) и касторовым маслом (100,0) входит в состав бальзамического линимента А.В. Вишневского. В качестве обволакивающего средства обычно используют слизь крахмала. Покрывая слизистые оболочки, слизь препятствует раздражению окончаний чувствительных нервов.

Из числа ферментных препаратов при лечении воспаления используются трипсин (Trypsinum crystallisatum), химотрипсин (Chymotrypsinum crystallisatum), рибонуклеаза. Их применяют местно при ожогах, пролежнях, ранах, гайморите и др. гнойно-некротических процессах для очищения воспаленной поверхности от некротических тканей, фибринозных пленок, сгустков крови и т. д. При воспалительных процессах слизистых трахеи, бронхов растворы этих препаратов вводят ингаляционно. Действие протеолитических ферментов основано на способности разрывать пептидные связи в белках и полипептидах. Рибонуклеаза деполимери-

194

зует РНК, разжижает гной, гнойную мокроту. При некоторых воспалительных заболеваниях (гайморит, отит, ирит, иридоциклит) трипсин кристаллический вводится внутримышечно, при экссудативном плеврите - в плевральную полость.

Средства и препараты

Indometacinum (Metindol) в табл. и капсулах по 0,025 (25 мг) и в свечах по 0,05.

*Diclofenaс-natrium (Voltaren, Ortophenum) в табл. по 0,025 (25 мг), суточ- ная доза - 75-150 мг.

Piroxicam â òàáë. ïî 0,01 (10 ìã).

Meloxicamum (Movalis) â òàáë. ïî 0,0075 (7,5 ìã).

Trasylolum (Aprotininum, Contrykal) во флаконах по 10, 30 и 50 тыс. ЕД в виде лиофилизированного порошка, который перед употреблением растворяется в изотоническом растворе натрия хлорида.

*Alumen (калия-алюминия сульфат) применяют в виде 1-2 % растворов для полосканий, промываний, примочек.

*Dermatolum (основная висмутовая соль галловой кислоты) применяют в форме мази (10 %), паст, присыпок.

4. СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИШЕМИЧЕСКИХ И РЕПЕРФУЗИОННЫХ ПОВРЕЖДЕНИЙ ОРГАНОВ

Помимо асептического воспаления и аллергических реакций замедленного типа одной из распространенных причин повреждения органов и тканей является ишемия. В подавляющем большинстве случаев ишемия обусловлена тромбозом артерий и артериол, который очень часто связан с атеросклероти- ческими поражениями сосудов. Ишемический некроз (инфаркт) возникает преимущественно в тех органах, клетки которых в качестве основного источника энергии используют процессы аэробного окисления субстратов - головной мозг и миокард. В этих органах происходит преимущественное окисление метаболитов глюкозы (мозг) и жирных кислот (миокард).

Нарушение кровообращения в мозге и миокарде приводит к быстрому угнетению процессов окислительного фосфорилирования вследствие дефицита кислорода и существенному снижению концентрации макроэргических фосфатов: АТФ и креатинфосфата. Это приводит к угнетению активности мембранных АТФаз, в первую очередь Nа+, Ê+-АТФазы цитоплазматических мембран, и накоплению Nа+ в цитоплазме клеток и потере К+, в результате чего возникает стойкая деполяризация клеток. В условиях деполяризации нейронов и миокардиоцитов в их мембранах активируются потенциалозависимые Са-каналы и в клетки из внеклеточной жидкости начинают поступать Са2+, которые действуют на Са2+-рецепторы мембран эндо- (нейроны) и саркоплазматического (миокардиоциты) ретикулума, вызывая массивное высвобождение Са2+. Кроме того, в условиях дефицита макроэргичеких фосфатов происходит угнетение активности Са2+-АТФаз мембран ретикулума и митохондрий, а также цитоплазмати- ческой мембраны и в значительной степени ослабляются процессы внутрикле-

195

точного связывания и выведения во внеклеточную жидкость Са2+. Наконец, происходит реверсия функции Na+/Ñà2+-обменника цитоплазматической мембраны, который в физиологических условиях обеспечивает выведение Са2+ из клетки. Но поскольку падает градиент Nа+ вследствие накопления Nа+ в цитоплазме клеток, Na+/Ñà2+-обменник начинает выводить из клеток Nа+, а в клетки поступают Са2+. Все эти процессы приводят к значительному увеличению концентрации Са2+ в цитоплазме нервных клеток и миокардиоцитов.

В мозге существует еще один дополнительный механизм, приводящий к повышению внутриклеточной концентрации Са2+. В условиях гипоксии происходит деполяризация аксонных терминалей глутаматергических нейронов и массивное высвобождение глутамата во внеклеточную жидкость синаптических щелей. Глутамат активирует постсинаптические ионофорные глутаматные рецепторы - НМДА, АМПА и каинатные. Ионные каналы НМДА и некоторых подтипов АМПА глутаматных рецепторов обладают Са2+-проводимостью более высокой, чем потенциалозависимые Са2+-каналы.

Таким образом, ведущим пусковым механизмом, вызывающим гибель клеток в условиях ишемии является повышение внутриклеточной концентрации Са2+. Наиболее ранним проявлением повреждения клеток является увеличение их объема (набухание), которое связано с накоплением в цитоплазме клеток Nа+ è Ñl-. В дальнейшем происходит разрушение цитоскелета нейронов и миокардиоцитов, активация Са2+-зависимых ферментов фосфолипаз и протеаз (фосфолипазы А2 и кальпаинов), которые вызывают повреждения практически всех клеточных органелл.

Возобновление кровообращения вызывает в очаге ишемии (инфаркт или ишемический инсульт) отсроченные повреждения клеток, которые называют реперфузионными. Повышение концентрации кислорода в тканях после их ишемии приводит к образованию высокореакционных супероксидных и гидропероксидных радикалов (О2- è Í2Î2-), которые вызывают перекисное окисление липидов и дополнительное повреждение мембран нейронов и миокардиоцитов. В физиологических условиях также происходит образование этих радикалов, однако они тот час нейтрализуются естественными антиоксидантами - токоферолом, аскорбиновой кислотой, глутатионом. При ишемии тканей концентрация в них естественных антиоксидантов существенно уменьшается, поэтому резко ослабляется нейтрализация супероксидных и гидропероксидных радикалов и происходит их накопление в тканях.

С учетом основных патогенетических механизмов развития ишемических и реперфузионных повреждений мозга и миокарда возможны следующие направления терапии этих заболеваний.

1.Восстановление кровообращения в очагах ишемии. Для этой цели используют антикоагулянты прямого и непрямого действия, а также фибринолити- ческие средства (см. раздел 5)

2.Уменьшение обусловленной деполяризацией повышенной ионной проводимости цитоплазматических мембран. Эта задача решается путем назначения блокаторов потенциалозависимых ионных каналов. Блокаторы потенциалозависимых Nа+-каналов и вещества, ускоряющие инактивацию каналов и фиксирующие

196

их в этом состоянии уменьшают перегрузку клеток Nа+, что способствует сохранению в клетках АТФ и препятствует реверсии работы Nа+/Ñà2+-обменника. Из препаратов для этой цели могут быть использован лидокаина гидрохлорид (см. Гл. 2, раздел 3) и мексилетин.

Блокаторы потенциалозависимых Са2+-каналов уменьшают поступление Са2+ из внеклеточной жидкости в цитоплазму миокардиоцитов и нейронов. Ограничение поступления Са2+ в цитоплазму клеток вызывает уменьшение высвобождения Са2+ из цистерн сарко- и эндоплазматического ретикулума. Результатом блокады потенциалозависимых Са2+-каналов является существенное уменьшение обусловленного ишемией повышения внутриклеточной концентрации Са2+ и ослабление Са2+-зависимых процессов повреждения клеток. Более высокая терапевтическая активность верапамила (см.) по сравнению с другими препаратами этой группы обусловлена тем, что в используемых дозах верапамил наряду с кальциевыми блокирует также потенциалозависимые Nа+-кана- лы. Однако верапамил плохо проникает через гемато-энцефалический барьер. Поэтому для лечения ишемического инсульта используют высоколипофильные блокаторы потенциалозависимых Са2+-каналов способные проникать через ге- мато-энцефалический барьер и накапливаться в мозге. Такими свойствами обладает структурный аналог нифедипина - нимодипин.

3.Уменьшение поступления Са2+ в нейроны.

Специфическим для лечения ишемического инсульта является использование конкурентных и неконкурентных блокаторов ионофорных глутаматных рецепторов. Использование веществ этой группы обусловлено тем, что блокаторы ионофорных глутаматных рецепторов либо препятствуют их активации, либо нарушают функции внутренних катионных каналов этих рецепторов. Это приводит к уменьшению поступления Са2+ в цитоплазму нейронов и ослаблению Са2+-индуцируемо- го высвобождения Са2+ из внутриклеточных хранилищ, что в значительной степени ослабляет ишемическое повышение внутриклеточной концентрации Са2+ в нейронах. Это новая группа фармакологических веществ, большая часть из которых проходит клинические испытания. Ряд фирм выпускают лекарственные вещества такого типа действия. К их числу относят блокатор ионных каналов НМДА глутаматных рецепторов декстрометорфан, конкурентный блокатор НМДА глутаматных рецепторов селфотел.

4.Предотвращение свободнорадикального повреждения клеточных мембран. Для уменьшения реперфузионных повреждений клеточных мембран, в основе которых лежат процессы перекисного окисления липидов, используют препараты антиоксидантов. Основные свойства антиоксидантов, к числу которых относят токоферол, аскорбиновую кислоту, мексидол, глутатион, определяются их способностью химически нейтрализовать высокореакционные свободные радикалы и предотвращать повреждения цитоплазматической мембраны и мем-

бран органелл (см. разд. 8).

5. Оптимизация энергообразования и поддержание запасов АТФ и креатининфосфата в условиях ишемии – реперфузии миокарда. Кардиопротекторы этого типа увеличивают содержание АТФ угнетая окисление свободных жирных кислот и усиливая использование глюкозы в качестве более продуктивного

197

источника энергии. Этими свойствами обладает триметазидин (Preductal), ингибирующий β-окисление жирных кислот, и милдронат, уменьшающий транспорт этих кислот в митохондрии в результате ингибиции фермента ³- бутиробетаин-гидроксилазы. В эксперименте профилактическое длительное введение милдроната предупреждает вызываемое изадрином нарушение метаболизма миокарда и повреждение клеток сердца.

6.Уменьшение отека мозга.

Для уменьшения отека мозга используют средства дегидратационной терапии - быстродействующие мощные петлевые салуретики - фуросемид и осмотические диуретики - маннит для инъекций (см. гл.6, разд. 6.1 и 6.2).

Средства и препараты

Nimodipinum ( Nimotop S) в табл. по 30 мг и флаконах по 50 мл раствора, содержащих 10 мг препарата для в\в капельного введения из расче- та 1-2 мг в час. Внутрь назначают по 30-60 мг 4-6 раз в день.

Mildronatum выпускается в капсулах по 0,25 и в форме 10% раствора в амп. по 5 мл. Внутрь назначают по 2-4 капсулы в сутки, в вену вводят ампульный раствор 1 раз в сутки. Курс лечения – 10 – 20 дней.

Mexidolum – синтетиче ский антиоксидант и антигипоксант. Выпускается в амп. по 2 мл 5% раствора. Вводится в/м или в/в по 100 – 200 мл 1-3 раза в сутки.

См. также : антикоагулянты и фибринолитики (раздел 5), антиагреганты и антиоксиданты (раздел 8), пирацетам и др. ноотропы (гл. 4, разд. 2.6)

5. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЕЩЕСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ДЛЯ КОРРЕКЦИИ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ КРОВИ

В настоящем разделе будут рассмотрены лекарственные вещества, влияющие на систему свертывания крови, стимуляторы и ингибиторы эритро-

èлейкопоэза.

5.1.ЛЕКАРСТВЕННАЯ КОРРЕКЦИЯ СИСТЕМЫ

СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Остановка кровотечений обеспечивается тромбообразующей системой, которая функционально связана с тромболитической системой. Обе эти системы находятся в динамическом равновесии, которое нарушается в условиях патологии. При повреждении сосудов запускаются процессы агрегации тромбоцитов и свертывания крови, приводящие к образованию тромбов. С помощью фибринолитической системы тромбообразование локализуется в месте повреждения сосудов; последующее растворение тромба восстанавливает проходимость сосуда. При нарушении равновесия между тромбообразованием и фибринолизом могут возникнуть либо распространенный тромбоз (тромбэмболический синдром), либо кровоточивость (гипокоагуляционный синдром). Поэтому ЛВ, используемые для коррекции системы свертывания крови, можно классифицировать следующим образом:

198

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбэмболического синдрома:

1.средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты);

2.средства, снижающие свертывание крови (антикоагулянты);

3.фибринолитические средства.

II. Средства, повышающие свертывание крови (гемостатики), по способу применения делятся на:

1.резорбтивнодействующие;

2.местнодействующие;

àпо механизму на:

3.активаторы свертывания (коагулянты);

4.ингибиторы фибринолиза.

Антиагреганты

Антиагреганты - ЛВ, препятствующие агрегации тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов как одно из звеньев процессов свертывания крови запускается при повреждении эндотелия сосудистой стенки. Этот процесс регулируется системой тромбоксан А2 (ÒÕÀ2) - простациклин (ПГI2). ÒÕÀ2 вызывает агрегацию тромбоцитов и выраженную вазоконстрикцию. ТХА2 образуется в тромбоцитах, стимулирует мембранный фермент фосфолипазу С, способствует повышению внутриклеточной концентрации инозитолтрифосфата, который высвобождает из внутриклеточных депо Са2+. Последние активируют молекулы клеточной адгезии и прилипание тромбоцитов к эндотелию. Помимо тромбоксана агрегация тромбоцитов стимулируется АДФ, норадреналином и адреналином, серотонином, тромбином, коллагеном, простагландином (ПГ) Е2.

Простагландин I2 (простациклин) препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает расширение сосудов. ПГI2 образуется в эндотелии сосудов и какое-то его количество циркулирует в крови. ПГI2 стимулирует аденилатциклазу в мембране тромбоцитов и клеток эндотелия, что сопровождается повышением внутриклеточ- ного содержания цАМФ, активацией протеинкиназы А, снижением внутриклеточ- ной концентрации Са2+ и ростом величины заряда клеток. Агрегация тромбоцитов угнетается также АМФ, ПГЕ1, гепарином, аденозином, метилксантинами.

К числу антиагрегантов относятся средства, угнетающие циклооксигеназу (Ac. acetylsalicylicum), средства, угнетающие фосфодиэстеразу (Dipyridamolum, Pentoxyphyllinum) и средства разного типа действия (Parmidinum).

Ацетилсалициловая кислота (см. гл. 4, разд 1.2; рис. 20) угнетает активность циклооксигеназы, что приводит к нарушению образования ТХА2 è ÏÃI2. При систематическом введении небольших доз препарата активность циклооксигеназы тромбоцитов не восстанавливается, поскольку тромбоцитыбезъядерные клетки и синтез de novo циклооксигеназы в этих клетках не возможен. Это приводит к длительному угнетению образования ТХА2 в тромбоцитах. В эндотелиальных клетках активность циклооксигеназы и, следовательно, синтез ПГI2 восстанавливается че- рез несколько часов. Таким образом, на фоне систематического введения небольших доз ацетилсалициловой кислоты преобладает действие ПГI2, приводящее к угнетению агрегации тромбоцитов.

Ингибиторы фосфодиэстеразы цАМФ пентоксифиллин (трентал) и дипири-

199