metodNasledPat08

41

Инфантильная (на еѐ долю приходится 15%) протекает остро, заканчиваясь смертью к 2 годам жизни от кахексии, инфекций или от аспирационных расстройств. Доминирует неврологическая симптоматика (отставание в психомоторном развитии); печень и селезѐнка увеличены. Последняя может занимать до 2/3 брюшной полости. Поражение ЦНС проявляется ларингоспазмом, затруднением глотания, косоглазием, гиперрефлексией, повышенной возбудимостью.

Ювенильная форма встречается преимущественно у выходцев из Швеции. Гепатоспленомегалия появляется на 1-ом году жизни, психические нарушения регистрируются в возрасте 4 – 8 лет. Возможны кифосколиоз, геморрагический синдром. Летальный исход обычно к 15 годам.

Взрослая, или хроническая составляет 80% всех случаев, подобно болезням Тея-Сакса и Ниманна-Пика распространена преимущественно в еврейских семьях (у евреев-ашкенази частота 1:850). Заболевание начинается в детском возрасте со сплено-, гепатомегалии, лимфоаденопатии, остеопороза костей, прогрессирует очень медленно. Разрушение костной ткани сопровождается патологическими переломами (чаще шейки бедра). Нейроны не поражаются, поэтому неврологические симптомы отсутствуют. Развивается геморрагический синдром: петехии и кровоподтѐки на коже, кровотечения из носа, кровавая рвота. Смерть наступает в 20-50 лет.

Диагностика, как правило, облегчена тем, что накопление глюкоцереброзида в фагоцитах придаѐт им характерный вид (клетки Гоше). В них цитоплазма похожа на скомканную папиросную бумагу или смятый щѐлк. Подобные образования фиксируются в больших количествах в тимусе, селезѐнке, лимфоузлах, печени, костном мозге, стенках сосудов. Нейроны головного мозга не содержат аномального липида, но часто наблюдается их

42

гибель. Используется определение сниженной активности глюкоцереброзидазы в лейкоцитах, пунктатах печени, селезѐнки.

Терапия острого течения носит симптоматический характер, хроническую форму пытаются лечить спленэктомией, ортопедическими методами, назначением препаратов, стимулирующих лейко- и тромбоцитопоэз, а также путѐм введения очищенного фермента, заключѐнного в липосомы.

Накопление галактозилцерамида в головном мозге из-за генетического повреждения галактозилцерамид-β-галактозидазы известно под названием болезни Краббе (morbus Krabbe), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тяжело протекающая патология, начинается в 4-6 месяцев: нарастает ригидность мышц, возникают гиперкинезы; различные раздражители провоцируют развитие судорог, появляется нистагм, возможна слепота. В терминальной стадии – расстройства речи, глотания, симптомы децеребрации. Прижизненный диагноз основан на определении активности поражѐнного энзима в лейкоцитах. Из-за редкой встречаемости терапия недостаточно разработана.

Метахроматическая лейкодистрофия (Leucodystrophia infantilis metachromatica, syndrome Scholz-Greenfield) – наследственный поздний инфантильный склероз мозга в сочетании со сфинголипидозом. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. На 2-3 году жизни нарушаются сон, осанка, исчезает речевая способность, развиваются глухота, спастические парезы, атаксия, умственная отсталость. Диагностике помогает обнаружение в нервных клетках скоплений галактозилсульфатидов из-за блока лизосомальной арилсульфатазы. Используют также тест Остина (после окраски мочи толуидиновым синим появляются под микроскопом золотистокоричневые тельца). Прогноз неблагоприятный. Эффективного лечения не разработано. Летальный исход в 2-3 года (табл. 5).

Болезнь Фабри, morbus Fabry (тригексозилцерамидный липидоз)

(табл. 5) – Х–сцепленный рецессивный тип наследования (женщины носители мутантного гена, болеют мужчины). Описана в 1898 году дерматологом И.Фабри. Частота встречаемости 1:40 000.

В основе лежит дефицит лизосомальной α-галактозидазы, что стимулирует накопление гликосфинголипидов (глоботризидцерамидов) – (галактозил–α–1-4–галактозил–β–1-4–гликозил–β–1-1–церамида), провоцирующих дисфункции клеток.

Начало заболевания обнаруживает себя в детстве периодическими приступами сильных болей в конечностях, парестезиями, высыпаниями на коже, позднее присоединяются гипертония, расширение левого желудочка, ишемия миокарда, поражаются роговица, сетчатка, развивается потеря слуха; нарастают почечная (протеинурия) и сердечная недостаточности, снижается IQ. Практически во всех органах происходит отложение гликосфинголипидов, что в 40 – 50 лет без лечения приводит к смерти от инфаркта, инсульта, уремии. Для установления диагноза используют биопсию кожи или лейкоциты, где и определяют снижение активности α-

43

галактозидазы. Единственный эффективный способ лечения – трансплантация печени.

4.2.2. Болезнь Рефсума

Болезнь Рефсума (morbus Refsum) взрослых (табл. 5) – пероксисомная болезнь накопления фитановой кислоты, наследуется по аутосомнорецессивному типу (гл. 8.1). Полное отсутствие активности α-гидроксилазы фитановой кислоты из группы жирных кислот приводит к значительному повышению еѐ содержания в крови, накоплению в тканях. Этот тезаурисмоз уникален: аккумулируется соединение лишь экзогенного происхождения, что делает прогноз благоприятным при исключении из рациона его источников: хлорофиллсодержащих продуктов и мяса жвачных животных.

Клинические проявления: пигментный ретинит, гемералопия, птоз, атаксия, глухота, миоз, ихтиоз, периферическая нейропатия, гепатомегалия, остеопороз, стеаторея, снижение IQ. Заболевание проявляется к 50 годам.

Но другая клиническая форма, которая развивается у новорождѐнных, носит злокачественный характер. У пациентов регистрируются значительные нарушения со стороны пищеварительной системы, гепатомегалия, гипохолестеринемия. Ребѐнка необходимо кормить через зонд. Начиная с 6 месяцев, прогрессируют симптомы поражения психомоторного развития. Продолжительность жизни не превышает 2-х лет. В биоптатах печени обнаруживается инфильтрация нейтральными липидами. Лечение не разработано.

4.2.3. Болезни накопления холестерина

Болезнь Вольмана (morbus Wolman, генерализованный ксантоматоз, xanthomatosis familiaris primaria) развивается при отсутствии активности кислой липазы, сопровождается накоплением в тканях холестерина и его эфиров, а также триацилглицеролов. Наследуется по аутосомнорецессивному типу. Клинически (рвота, похудание, гепатоспленомегалия) сходна с симптомами болезни Ниманна – Пика. Начало заболевания - сразу после рождения, нарастает анемия, летальный исход к концу первого года.

Отложение липидов, сопровождающиеся увеличением печени, селезѐнки, лимфоузлов, придаѐт им жѐлтый цвет. Подобную окраску имеет кишечник. Прижизненная диагностика и терапия не разработаны.

Болезнь Ханд-Шюллер-Крисчена (morbus Hand-Schüller-Christian) –

наследственный грануломатозный тезаурисмоз холестерина. Имеет аутосомно-рецессивный или сцепленный с Х-хромосомой тип наследования. Характерна триада Крисчена: дефекты костей черепа, пучеглазие, несахарный диабет. Возможны также изменения в скелете, задержка роста, ожирение, гепато-, спленомегалия, и, конечно, отложение холестерина в тканях. Течение медленное. Терапия не имеет эффекта.

Для диагностики многих этих заболеваний используются методы биопсии кожи, почек, печени и даже мозга, а также изучение лейкоцитов на предмет поиска специальных включений, образующихся из-за накопления липидов во вторичных лизосомах. При световой микроскопии

44

идентифицируются пенистые клетки Ниманна-Пика в крови и Тея-Сакса – в поражѐнных органах, I-клетки – при муколипидозе II типа (гл. 8.2).

Клетки Гоше – это гистиоциты ретикулоэндотелиальных органов с характерной цитоплазмой в виде мятой папиросной бумаги. Электронная микроскопия биоптатов позволяет различать в растянутых лизосомах пластинчатые включения в виде штабелей зеброидных телец (при болезни Гоше), завитков (при болезни Тея-Сакса).

Рекомбинантные технологии вносят новые перспективы в дело лечения липидных тезаурисмозов. В настоящее время за 300 000 долларов в год пациенты с болезнью Гоше могут получать очищенную плацентарную форму отсутствующего у них энзима (β-глюкоцереброзидазу), что улучшает их состояние. В профилактике данных недугов применяют амниоцентез плодов в группах высокого риска. В США была реализована программа сплошного скрининга популяции высокого риска – евреев-ашкенази – на предмет носительства дефектных аллелей. Скрининг выявил в группе исключительно высокую частоту носительства – 1/30.

4.3. Гиперлипопротеинемии и другие дислипопротеинемии

Гиперлипопротеинемиями (ГЛП) называют нарушения образования, транспорта и утилизации липопротеинов (ЛП) (табл. 6), сопровождаемые повышением в плазме крови величин ХС и/или ТАГ. Это самые распространѐнные сдвиги в обмене веществ, особенно у европеоидов и негроидов.

Дислипопротеинемии (ДЛП) – более широкое понятие, включающее в частности, все ГЛП. К этой группе относятся также гиполипопротеинемии, алипопротеинемии и комбинированные расстройства (с избытком одних и дефицитом других ЛП).

Классификация липопротеинов. Существует несколько классификаций ЛП, основанных на различиях в их свойствах: гидратированной плотности, скорости флотации, электрофоретической подвижности, а также на различиях в апопротеиновом составе частиц.

Наибольшее распространение получила классификация, основанная на поведении отдельных ЛП в гравитационном поле в процессе ультрацентрифугирования. Используя набор солевых плотностей, можно изолировать отдельные фракции ЛП: ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП.

Различная электрофоретическая активность по отношению к глобулинам плазмы крови положена в основу другой классификации ЛП, согласно которой различают ХМ (остаются на старте аналогично γ-глобулинам), β-ЛП, пре-β-ЛП, α-ЛП, занимающие положение β-, α1- и α2-глобулинов соответственно. Электрофоретическая подвижность фракций ЛП, выделенных путѐм ультрацентрифугирования, соответствует подвижности отдельных глобулинов, поэтому иногда используют их двойное обозначение: ЛПОНП (пре-β-ЛП), ЛПНП (β-ЛП), ЛПВП (α-ЛП). Следует помнить, что изолированные различными методами ЛП не являются полностью идентичными, поэтому рекомендуется использовать терминологию,

45

соответствующую методу выделения. Состав и функции различных липопротеинов плазмы крови представлены в таблице 6.

На схеме 4 представлен общий обзор функций липопротеинов. Экзогенный путь пищевых липидов (жиров, холестерола) проходит через стадию образования хиломикронов (1), эндогенных – через синтез ЛПОНП (3). Хиломикроны содержат апопротеин В-48 и в крови получают апо С-II и апо Е от ЛПВП.

Все липопротеины эндогенного пути вместо апо В-48 включают белок В- 100, синтезируемый в печени. Липопротеинлипаза действует на обоих путях (реакции 2 и 4), образуя остаточные ХМ (ремнанты), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП, которые захватываются рецепторами гепатоцитов (реакции 5 и 8) и других тканей. Предшественники ЛПВП образуются в печени (реакция 9). ЛПВП3, обогащаясь ХС в крови, обратимо превращаются в ЛПВП2 (реакции 6 и 7) под действием ферментов ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацилтрансфераза) и печѐночной ТАГ-липазы. Белок, переносящий ХС, транспортирует ЭХС с ЛПВП на ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП (реакции 10, 11, 12), которые доставляют его в печень. Таким образом, ЛПВП играют главную роль в переносе ХС из периферических тканей в

46

печень, где он становится доступным для синтеза жѐлчных кислот и последующего выведения из организма.

Схема 4. Функции липопротеинов в транспорте липидов.

Примечание: жирным шрифтом показана судьба белковых компонентов ЛП.

Функции основных аполипопротеинов:

-апо В-100 – основной апопротеин ЛПОНП, синтезируется в печени;

-апо В-48 – главный апопротеин хиломикронов;

-апо С-II – активатор ЛП-липазы;

-апо Е – белок, взаимодействующий с рецепторами клеток;

-апо А – активатор ЛХАТ.

Нарушения обмена липопротеинов широко распространены и являются причинами или проявлением 30 различных болезней.

47

Роль данных заболеваний в медицине определяется тем, что они длительно могут протекать бессимптомно, но, в конце концов, сильно влияют на вероятность, скорость развития и тяжесть таких страданий, как атеросклероз, панкреатит и их осложнения. Ранний диагноз и налаженная терапия могут реально удлинить жизнь пациентов и улучшить еѐ качество.

Установлено, что до 1/3 ГЛП являются наследственными (первичными), причѐм среди генетически обусловленных встречаются как моногенные менделирующие формы, так и полигенные, которым свойственно мультифакториальное наследование с пороговым эффектом по некоторым экзогенным факторам, например, составу питания.

Величины ЛП в крови зависят от совместного действия различных генов (транскриптонов ЛПЛ, ЛХАТ и других ферментов, генов апопротеинов и т.д.). Большая часть из них характеризуются множественным аллелизмом.

ГЛП были основательно изучены и классифицированы на 5 основных типов (6 подтипов) в конце 60-х годов Д.С.Фредериксоном (D.Fredrickson). Дополненная Ж.Бомоном классификация в начале 70-х годов была принята ВОЗ (табл. 7), включает ранее описанные наследственные болезни липидов.

Типы первичных гиперлипопротеинемий

Первичная гиперлипопротеинемия типа I (гиперхиломикронемия, семейная гипертриацилглицеролемия, индуцированная жирами гиперлипопротеинемия, болезнь М.Бюргера-О.Грютца, morbus M.Barger – O.Grütz) описана в 1932 г. и обусловлена наследственным аутосомнорецессивным дефектом ЛПЛ; наиболее распространѐнная. В крови увеличено содержание ХМ из-за блока их катаболизма при нормальном или несколько повышенном уровне ЛПОНП (табл. 7). Установлено, что замедлена скорость гидролиза ТАГ, включающих длинноцепочечные жирные кислоты. Накопление ХМ в крови может быть обусловлено: нарушением структуры этих частиц из-за генетического дефекта любого из белков, участвующих в метаболизме ХМ, ингибированием ЛПЛ в жировой ткани, что уменьшает интенсивность распада нейтральных жиров, входящих в состав хиломикронов.

Клиника проявляется в детском возрасте. Наиболее характерные признаки: гепатоспленомегалия, приступы абдоминальной колики, явления панкреатита; последнее может быть причиной летального исхода. При увеличении содержания ТАГ в плазме крови до 17,5 ммоль/л развиваются эруптивные ксантомы (диффузные отложения липидов без определѐнной локализации), которые легко рассасываются при нормализации цифр ТАГ. При данном типе ГЛП атеросклероз не встречается.

Диагностические лабораторные критерии типа I:

1.Образование сливкообразного слоя над прозрачной плазмой или сывороткой при стоянии в течение 16-24 часов в холодильнике.

2.Значительное увеличение цифр ТАГ в плазме крови при нормальном или слегка повышенном уровне ХС. Молярное отношение ХС/ТАГ меньше 0,09 (в норме 4,0-5,0).

48

3.При электрофорезе плазмы крови в полиакриламидном геле обнаруживается интенсивная полоса ХМ на старте, в некоторых случаях полосы β- и α-ЛП не видны.

4.Аналитическое ультрацентрифугирование регистрирует рост

количества ХМ плазмы и уменьшение величин ЛПНП и ЛПВП. Облегчение состояния наступает при резком ограничении пищевых жиров,

и такая диета продлевает жизнь больного.

Первичная гиперлипопротеинемия типа II (гипербеталипопротеинемия, семейная гиперхолестеролемия, множественная бугорчатая ксантома, syndrome Harbitz-Müller, hyperlipoproteinaemia typus II) (гл.4.1).

Аутосомно-доминантная. Данный тип ГЛП делят на два подтипа:

-подтип II а характеризуется увеличенным содержанием ЛПНП при нормальном уровне ЛПОНП;

-подтип II б – повышенные цифры ЛПНП и ЛПОНП (табл. 7).

Генетические дефекты (гл. 4.1), обусловливающие сдвиги в рецепторных механизмах, приводят к нерегулируемому образованию ХС внутри клеток и к замедлению утилизации плазменных ЛПНП.

Концентрация ХС в плазме крови у гомозигот со II типом обычно превышает 13,0 ммоль/л (в норме до 5,0 ммоль/л), а у гетерозигот она колеблется от 7,75 до 13,0 ммоль/л.

Клинически эта патология выражается появлением симптомов ИБС и инфаркта миокарда в сравнительно молодом возрасте; а также бугорчатых ксантом у детей и взрослых. У гомозигот все проявления усилены и ускорены. Специфическим признаком данного типа ГЛП является раннее (до 45 лет) появление липоидной дуги роговицы (lipaemia retinalis).

В популяциях среди практически здоровых лиц тип II встречается довольно часто.

Диагностические лабораторные критерии типа II а:

1.Плазма после длительного стояния в холодильнике остаѐтся прозрачной.

2.Цифры ХС в плазме увеличены, изредка очень сильно; содержание ТАГ нормальное; молярное соотношение ХС/ТАГ всегда больше 3,5.

3.Электрофорез выявляет интенсивно окрашенную полосу β-ЛП, а полоса пре-β-ЛП либо отсутствует, либо имеет нормальный вид; ХМ не определяются.

4.При ультрацентрифугировании фиксируется рост цифр ЛПНП, а количество ЛПОНП обычно не изменено. Значения ЛПВП вариабельны.

Диагностические лабораторные критерии типа II б:

1.Плазма после длительного стояния в холодильнике остаѐтся прозрачной, либо равномерно мутной без образования сливкообразного слоя сверху.

2.Уровень ХС в плазме повышен, иногда значительно; регистрируется умеренный рост вклада ТАГ. Величина коэффициента ХС/ТАГ варьирует.

49

3.При электрофорезе полоса β-ЛП интенсивно окрашена, полоса пре-β- ЛП усилена, ХМ не фиксируются.

4.Ультрацентрифугирование подтверждает подъѐм значений ЛПНП и ЛПОНП, отсутствие ХМ, вклад ЛПВП без изменений либо снижен при

высоких цифрах липидов крови. Терапия не разработана.

Примечания: АР - аутосомно-рецессивный; АД – аутосомно-доминантный тип наследования

50