metodNasledPat08

Гликогеноз V типа (болезнь Мак-Ардля, morbus McArdle)

встречается с такой же частотой, что и лимитдекстриноз (1%). Мутация вызывает блок фермента – мышечной фосфорилазы, что нарушает гликогенолиз, служащий источником фосфорного эфира глюкозы, распад которой в норме обеспечивает скелетные мышцы энергией. Но активность подобного энзима, локализованного в печени и гладкой мускулатуре, не страдает.

Течение относительно благоприятное. С детства при физической нагрузке появляются сильные боли и ригидность мышц, способность к мышечному напряжению снижена. Повреждения в обмене углеводов провоцируют нарушения в функционировании и проницаемости мембран миоцитов. Поэтому у половины больных наблюдается миоглобинурия. В скелетных мышцах гистологически регистрируются многочисленные гранулы гликогена, сдавливающие миофибриллы.

Гликогеноз VI типа (болезнь Херса, morbus Hers) встречается более чем в 25% случаев; обусловлен генетическим повреждением фосфорилазы печени (амилофосфорилазы), естественно, в органе накапливается гликоген, что сопровождается гепатомегалией, хотя течение доброкачественное. У больных малый рост, возможны кризы из-за гипогликемии, ацидоза.

Диагностику обеспечивает выяснение активности фермента в биоптатах печени.

Остальные типы гликогенозов встречаются крайне редко, описаны у отдельных больных.

Принципы лечения сходны: так как для всех вариантов данной патологии характерна гипогликемия, рекомендуется дробное питание (6-7 раз в сутки) с равномерным распределением углеводов в рационе. Лекарственная терапия симптоматическая, чаще используют гепатопротекторы, антиоксиданты, витамины.

Агликогенозы – заболевания, обусловленные нарушением синтеза гликогена из-за недостаточности гликогенсинтазы. Наследование по аутосомно-рецессивному типу. При этом гомополисахарид почти не депонируется. Самый характерный признак – резкая гипогликемия натощак, особенно после ночного перерыва в кормлении. Возникают рвота, судороги, потеря сознания, позднее – отставание умственного развития. Больные обычно погибают в раннем возрасте. Гликоген в гепатоцитах практически отсутствует, однако имеется их жировая дистрофия, что помогает диагностике. Частые кормления ослабляют симптомы болезни.

3.3.2.Мукополисахаридозы

Кболезням накопления принадлежат и мукополисахаридозы – группа наследственных заболеваний (табл. 4), вызванных избыточным отложением гликозоаминогликанов (ГАГ): гепаран-, дерматан-, кератан-, хондроитин-

31

специфической лизосомальной гидролазы, участвующей в последовательном расщеплении одного из ГАГ.

Как известно, ГАГ — гетерополисахариды, мономерами которых могут служить моносахариды, их аминопроизводные, подкисленные ацетатами, сульфатами, уроновыми кислотами. Обычно данные биополимеры, связываются с белками, образуя протеогликаны – важнейшие компоненты основного вещества соединительной ткани.

Замедление их своевременного гидролиза приводит к накоплению данных соединений, что провоцирует уже в течение первых трех лет жизни нарушение функционирования соответствующих органов и тканей: задержку роста, карликовость, развитие кифоза, сколиоза, веслообразных ребер, укорочение трубчатых костей, тугоподвижность суставов, увеличение черепа. Страдает ЦНС: замедление психического развития, часто возникают судороги, атаксия, глухота, дефекты зрения. Для больных детей характерны грубые черты лица (гаргоилизм), возможно возникновение пороков сердца, гепато-, спленомегалии.

Диагностике помогают — обнаружение глюкозаминогликанурии (100200 мг/сут), определение активности специфических ферментов гидролиза в лейкоцитах, культуре фибробластов кожи; хорошо проводить пренатальную верификацию в амниотической жидкости. Обычно же медики ограничиваются анализом совокупности клинических проявлений, типичной рентгенологической картиной, гистологическими и лабораторными данными. Классическим вариантом мукополисахаридоза является синдром Пфаундлера-Хюрлера (morbus Pfaundler-Hurler) (табл. 4). У таких больных в печени, селезенке, хрящевой и других видах соединительной ткани откладываются легко растворимые в воде ГАГ (дерматан-, гепарансульфаты) из-за блока -идуронидазы. Особенно опасно накопление подобных гетерополисахаридов в мягкой мозговой оболочке, оно провоцирует развитие гидроцефалии. Клиническая картина: большая голова, запавшая переносица, гипертрихоз, гипертелоризм, лопатообразные зубы, большой язык, толстые губы, нос, щеки, короткая шея (гаргоилизм), рост до 120 см, деформация костей, кифоз, клешневидные руки, спланхномегалия, кариес, тугоподвижность суставов. В моче регистрируются гепарансульфаты, что помогает диагностике. При этом заболевании в процесс вовлекается практически любая ткань, повсюду распространены вакуолизированные клетки, содержащие лизосомы, переполненные ГАГ. Коллаген гиалинизируется, что приводит к деформации суставов, их тугоподвижности, сдавлению периферических нервов.

Как правило, дети умирают в возрасте 10-16 лет при явлениях гидроцефалии и от поражений сердца. Вследствие избыточной концентрации ГАГ в межуточном веществе и клетках стромы деформируются аортальный, реже митральный клапаны сердца, в интиме сосудов усиливается старение коллагена с параллельным сужением их просвета.

II тип синдром Хантера (syndrome Hunter) также похож по клинике на мукополисахаридоз I типа, но симптомы выражены слабее, появляются

32

позднее, продолжительность жизни больше. Наследование сцеплено с Х-хро- мосомой, рецессивное. Снижена активность L-идуронсульфатсульфатазы, что характеризуется накоплением гепаран - и дерматансульфатов, их

Примечание: А-Р - аутосомно-рецессивный тип наследования.

33

обнаруживают в моче.

Течение относительно доброкачественное, до двух лет выраженных клинических признаков может не наблюдаться. В этом возрасте характерны макроцефалия, паховые и пупочные грыжи, позже появляются утолщение ноздрей, губ, языка, задержка роста, гипертрихоз, контрактуры суставов, утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы, судороги, снижение слуха, диарея. Интеллект сохранен. Больные чаще всего погибают от сердечнососудистой недостаточности в возрасте до 20 лет.

Синдром Санфилиппо (syndrome Sanfilippo) наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выделяют 4 варианта (табл. 4). Преобладают психические расстройства: агрессивность, нарушения сна, речи, деменция. Соматические изменения проявляются слабо, однако продолжительность жизни не превышает 20 лет. Диагноз подтверждается обнаружением избытка гепарансульфата в различных органах (печени, селезенке, головном мозге и стенках артерий).

Для синдрома Моркио (syndrome Morquio) характерны множественные поражения скелета (кифосколиоз) с непропорционально низким ростом, вальгусной деформацией коленных суставов. Типична гипоплазия зубовидного отростка II шейного позвонка, осложняющаяся миелопатией этого отдела спинного мозга. Интеллект обычно не страдает, но характерны парезы, параличи. Наследование по аутосомнорецессивному типу, выделяют 2 подтипа (табл. 4). В тканях откладывается кератансульфат. Смерть часто наступает от сердечно-сосудистой недостаточности.

Мукополисахаридоз V типа (болезнь Шейе, syndrome Scheie)

встречается редко, дефектный ген расположен в сегменте 4р16. Особенностью течения является частое развитие стеноза аортального отверстия или недостаточности аортального клапана. Интеллект существенно не страдает. Клиническая и морфологическая картина соответствует в основном мукополисахаридозу I типа.

Синдром Марото-Лами (morbus Maroteaus-Lamy) фенотипически также сходен с мукополисахаридозом I типа (карликовый рост, кифосколиоз, тугоподвижность суставов, толстые губы), но интеллект не снижен, возможно помутнение роговицы. В тканях накапливается в основном дерматансульфат из-за блока N-ацетил-галактозамин-4-сульфат-

сульфатазы (арилсульфатазы). Отставание в росте начинается к 2-3 годам, полностью гурлеровский симптомокомплекс развивается к школьному возрасту. Больные погибают до 20 лет. В моче повышена экскреция дерматансульфата.

Эффективная терапия мукополисахаридозов до настоящего времени не разработана; используются симптоматическое лечение (гепатопротекторы, ноотропы, сердечно-сосудистые и противовоспалительные средства, витамины, антиоксиданты), физиотерапевтические процедуры (магнитотерапия, лазерная пунктура, курсы массажа).

34

3.3.3. Гликопротеинозы

Гликопротеинозы - наследственные заболевания, в основе которых лежат нарушения в распаде гликопротеидов (гл. 8.2). Последние являются сложными белками, моносахаридные компоненты которых могут быть представлены нейраминовой кислотой, галактозой, L-фукозой и L-рамнозой и др.

L-фукоза входит в состав ряда сывороточных альбуминов. Еѐ отщепление от белковой части осуществляется с помощью лизосомального фермента α-L-фукозидазы.

Генетический дефект этого энзима приводит к накоплению в различных органах и тканях фукозосодержащих гликозамингликанов, гликолипидов и олигосахаридов, что провоцирует развитие тяжелого нейровисцерального заболевания фукозидоза, наследуемого по аутосомнорецессивному типу.

Клинические проявления характеризуются нарушением функций центральной нервной системы, слабоумием, резким понижением мышечного тонуса, судорогами, параллельно развиваются симптомы повреждения опорно-двигательного аппарата, включая деформацию позвоночника, изменения костей черепно-лицевого скелета (гл. 8.2).

35

Глава 4. Генные болезни липидов

4.1. Патология метаболизма холестерина

Метаболизм холестерина во многом определяется функционированием печени. В этом органе синтезируется основное количество липида, здесь же идѐт образование апопротеинов, которые, комплексируясь со стероидом, транспортируют его в плазме крови. Учитывая участие многочисленных ферментов в генезе, можно предположить высокую вероятность возникновения различных наследственных патологий.

В 1946 г. был описан синдром Смита-Лемми-Опица (syndrome Smith- Lemmi-Opitz), развитие которого обусловлено мутацией гена 7- дегидрохолестерол-редуктазы - энзима, работающего на одной из стадий синтеза холестерина. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Выявлено 95 дефектов, в основном - мононуклеотидные замены в соответствующем транскриптоне. Частота в европейских популяциях 1:20 – 30 тысяч.

Замедление образования данного липида сказывается, естественно, и на психическом, и на физическом развитии. Торможение последнего можно установить даже пренатально (до рождения). У новорождѐнных – микроцефалия, узкий лоб, деформация ушных раковин, косоглазие, птоз, короткий нос, расщелины мягкого и твѐрдого нѐба. Характерны аномалии конечностей: поли-, синдактилии, косолапость, вывих бедра; возможно выявление пороков развития почек, лѐгких, сердца. Страдает психо-речевое развитие, низкий коэффициент интеллектуальности.

Диагноз облегчается с помощью изучения метаболических нарушений: в плазме крови увеличено содержание 7-дегидрохолестерола, уменьшен уровень холестерола, регистрируется угнетение активности 7-

дегидрохолестерол-редуктазы.

Лечение до сих пор не разработано. В основном используется диетотерапия: введение холестеринсодержащих продуктов (яичных желтков, печени, сыра).

Однако среди наследственной патологии обмена вышеуказанного стероида чаще встречаются заболевания, характерным признаком которых являются неадекватно высокие цифры его в крови.

Семейная гиперхолестеринемия (syndrome Harbitz-Müller, hyperlipoproteinaemia typus II) (гл.4.3) – это генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь, клинически выражается в чрезвычайном накоплении холестерина в плазме крови, что обусловлено мутациями генов, кодирующих рецепторы ЛПНП или белка апоВ-100, взаимодействующего с данным стероидом. Идентифицировано 4 варианта повреждений, в результате которых могут нарушаться: 1) синтез (полное отсутствие рецептора); 2) транспорт (рецептор синтезируется, но не может перемещаться на поверхность клетки); 3) связывание (рецептор транспортируется к мембране, но не связывает ЛПНП); 4) кластеризация

36

(объединение в группы) - рецептор связывает ЛПНП в клетке, но не происходит эндоцитоза.

Уже в детстве появляются ксантомы на коже, сухожилиях, в юности развиваются симптомы атероматозного поражения аорты, коронарных сосудов, ишемической болезни сердца. Чаще всего пациенты умирают в возрасте до 30 лет от острой сердечной недостаточности (подробнее гл.4.3).

Основные принципы диагностики: результаты медико-генетического обследования, признаки атеросклероза в необычно раннем возрасте, увеличение в плазме крови содержания общего холестерина и его транспортных форм (ЛПНП).

Лечение затруднено. Диета, лекарственные препараты неэффективны. Одно из радикальных средств – трансплантация печени. Делаются попытки использования генной инженерии. После гепатэктомии в выделенные клетки печени с помощью ретровирусного вектора вводят нормальный ген рецептора ЛПНП. Затем через воротную вену трансгенные гепатоциты отправляют к печени. Эффективность подобного лечения зависит от доли прижившихся клеток: если начнут функционировать около 30%, прогноз для жизни улучшается.

Семейный дефицит лецитинхолестеролацилтрансферазы (ЛХАТ). В

основе лежит блок вышеуказанного энзима, который осуществляет перенос ненасыщенной жирной кислоты от лецитина на свободный ХС с образованием ЭХС. Данный фермент регулирует содержание уровня ЭХС и ФХ в мембранах многих клеток. Заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу.

Клинические симптомы включают тетраду признаков: гиперлипидемию, потемнение роговицы, анемию, протеинурию. Повреждение оболочки глаза связано с диссеминированными множественными инфильтратами во всех слоях стромы. Анемия нормохромная, в костном мозге обнаруживаются пенистые клетки. В моче определяются гиалиновые цилиндры. Нарушения эритропоэза и почечной функции обусловлены аккумуляцией свободного ХС в мембранах клеток костного мозга и гломерул.

Диагноз ставится на основании повышенных величин ТАГ и свободной формы ХС в сыворотке крови. Патогномоничным является чрезмерное уменьшение цифр ЭХС во всех классах ЛП. В крови наблюдается рост уровня фосфолипидов (ФЛ) за счѐт фосфатидилхолина (ФХ).

С целью предупреждения почечной недостаточности больным рекомендуют диету с низким содержанием жиров.

Болезнь Вольмана см. гл. 4.2.

4.2. Тезаурисмозы липидов

Среди наследственных болезней накопления (тезаурисмозов) особая роль принадлежит нарушениям катаболизма сфинголипидов, входящих в состав плазмолемм клеток головного мозга и большинства остальных тканей (гл.7). В основе подобных соединений лежит аминоспирт – сфингозин, к

37

гидроксильным и аминогруппам которого присоединены другие компоненты (ВЖК, моносахариды и их модификации, фосфаты).

К производным сфингозина относят церамиды, ганглиозиды, цереброзиды,

сфингомиелины и другие. Особенности структур, локализации отдельных сфинголипидов в мембранах, уровень соответствующего ферментного блока определяют разнообразие нозологических форм тезаурисмозов.

4.2.1. Сфинголипидозы

Сфинголипидозы с поражением ЦНС можно разделить на две группы:

1)с преимущественным нарушением метаболизма миелина, содержащегося в белом веществе;

2)с повреждением, в основном, обмена цереброзидов серого вещества. Маркерным признаком сфинголипидозов следует считать

неврологическую симптоматику: прогрессирующее слабоумие, вегетативные расстройства, поражение опорно-двигательного аппарата, кожи, сетчатки глаз. Продолжительность жизни больных резко снижена. Большинство тезаурисмозов могут иметь несколько вариантов, отличающихся по времени начала, клиническим проявлениям, тяжести течения. Фенотипическое разнообразие связывают с уровнем остаточной активности энзима, специфичностью его субстрата, распределением в тканях (табл.5).

Все ганглиозидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, встречаются крайне редко. Их принято обозначать буквами латинского алфавита, где G – ганглиозид, m, d, t – количество остатков сиаловой кислоты (моно-, ди-, три-). Цифры в формуле означают число молекул гексозы: 1- тетра-, 2 – три -, 3 – дигексоза.

Ганглиозидоз Gm(1)2 (syndrome Derry) наследуется по аутосомнорецессивному типу. Причина – дефицит В и С изоферментов β- галактозидазы с последующим накоплением Gm1 в головном мозге, что провоцирует глубокое слабоумие, слепоту, атаксию; обнаруживается аккумуляция данного ганглиозида и в других внутренних органах, причѐм одновременно растѐт количество кератансульфата. Прогноз неблагоприятен. Летальный исход в 1-10 лет. Лечение из-за редкой встречаемости не разработано (табл. 5).

Gm2 – ганглиозидозы включают по меньшей мере 7 форм в зависимости от мутаций в различных локусах генов, регулирующих активность гексозаминидаз A или B. Наиболее часто регистрируются у евреев-ашкенази.

Продуктами накопления при этих недугах являются ганглиозиды Gm2, нейтральные гликосфинголипиды, глобазиды и олигосахариды, содержащие N-ацетилгалактозамин. Особенно токсичен при болезнях Занд-Хоффа и ТеяСакса лизоганглиозид, который вероятно служит ингибитором протеинкиназы С, обеспечивающей с помощью фосфорилирования белков взаимосвязь между нейронами.

Тип I (болезнь Тея – Сакса, morbus Tay – Sachs) (табл.5) –

прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, обычно заканчивающееся смертью в 2 – 3 года вследствие отѐка головного мозга.

38

Основные клинические признаки: мышечная гипотония, апатия, гиперакузия, задержка психомоторного развития, судороги, параличи, деменция, слепота, глухота. Характерны «кукольное лицо», макроцефалия, кахексия. В нервной ткани накапливается ганглиозид.

Тип II (болезнь Занд-Хоффа, morbus Zand-Hoff) обусловлен полным блоком гексозаминидаз A и B (табл. 5). По клинике и тяжести течения сходен с болезнью Тея – Сакса, кроме того регистрируется увеличение почек, печени, селезѐнки. Мозговая ткань страдает от избытка того же ганглиозида. Смерть в том же возрасте.

Церамидный липидоз (липогрануломатоз, болезнь Фарбера, morbus Farber) (табл.5) – очень редкое заболевание с накоплением 2-х типов сфинголипидов: ганглиозида Gm3 и церамида вследствие блокады лизосомального фермента церамидазы. Наследование по аутосомнорецессивному типу.

Течение неуклонно прогрессирующее, с пиками летальности на 2 – 4-м или 6 – 12-м годах жизни. Клинические проявления включают врождѐнную хриплость голоса, затруднение глотания, задержку психофизического развития, появление сгибательных контрактур, приступы судорог, высыпание множества подкожных узлов, гепатоспленомегалию, лимфоаденопатию, поражение сердца и лѐгких.

В целях диагностики используют биоптаты тканей (печени, миокарда, селезѐнки, лѐгких), где обнаруживают избыток церамида и ганглиозида Gm3. Терапия не разработана. Другие варианты ганглиозидозов встречаются крайне редко. Эффективных способов лечения не разработано.

Сфингомиелиноз (болезнь Ниманна – Пика, morbus Niemann – Pick)

(табл.5) включает группу заболеваний, сопровождающихся накоплением сфингомиелина и продуктов его неполного распада в печени, селезѐнке, лимфоузлах, головном мозге. Выделяют 4 типа данной патологии, причѐм для I и II характерно подавление активности сфингомиелиназы (фосфолипазы М), а в других - это явление не регистрируется.

Тип I - инфантильная форма, составляет 80% всех случаев, встречается преимущественно в еврейских семьях. Начинается в раннем возрасте с симптомов поражения ЖКТ (срыгивание, рвота), к 6 месяцам выявляются гепато-, спленомегалия, кожа принимает характерную буровато-тѐмную окраску, прогрессирует слабоумие, утрачивается моторика, развиваются пневмонии, которые в основном и являются причиной смерти.

Типы III и IV клинически сходны, первые симптомы обнаруживаются на 1 – 6 году жизни, летальный исход наступает в подростковом возрасте. Диагноз подтверждается обнаружением клеток Ниммана-Пика (крупных округлых бледных клеток с небольшим ядром) в пунктатах печени, селезѐнки, костного мозга, лимфоузлов. Попытки лечения неэффективны, даже спленэктомия, пересадка костного мозга.

Глюкозилцерамидный липидоз (болезнь Гоше, morbus Gausher) (табл. 5)

39

глюкозилцерамида (глюкоцереброзида), что обусловлено снижением или отсутствием активности лизосомной глюкозилцерамид - β –D – глюкозидазы (глюкоцереброзидазы). Наследование по аутосомно-рецессивному типу. По течению выделяют три формы.

40