Я.Мусил - Современная биохимия в схемах

ПРИМЕРЫ СВЯЗЕЙ МЕЖДУ ДВУМЯ СИСТЕМАМИ

Две системы могут быть связаны тремя основными способами.

Последовательно: элементы следуют один за другим. Связанные между собой элементы по своей реакции на входное воздействие (передаточной функции) могут быть заменены на один элемент, включающий в себя произведение передаточных функций последовательно связанных элементов.

Параллельно: передаточная функция системы, состоящей из двух элементов, связанных параллельно, соответствует сумме передаточных функций связанных элементов.

Через обратную связь:

1. Отрицательную - часть выходного сигнала х2 передается через элемент F2 на вход системы таким образом, что величина входного сигнала при этом понижается до (x1 — х2 ).

2. Положительную - часть входного сигнала х2 передается через элемент F2 на вход системы таким образом, что величина входного сигнала при этом повышается до (x1+Δх2).

F1, F2 - передаточные функции системы.

КОНТУР РЕГУЛИРОВАНИЯ (УПРАВЛЕНИЯ)

Большинство терминов, используемых для объяснения регуляторных механизмов, взято из технических наук. Та же самая терминология используется в так называемом автоматическом регулировании, т.е. в автоматическом поддержании некоторых физических (или химических) величин в предварительно определенных границах. Регулируемый механизм называется управляемой системой, а механизм, выполняющий регулирование, называется блоком управления или регулятором. Эти две части образуют контур регулирования. Регулируемая величина, т.е. такая величина, которая изменяется при отклонении системы от заданного состояния (например, стационарного), обозначается х. Из схемы видно, что в данном случае представлен контур регулирования с отрицательной обратной связью, в котором выходной сигнал х вычитается из входного сигнала w.

Сигнал ошибки хw - это разница между действительной х и требуемой w величиной. Он должен быть как можно меньше либо равным нулю. Требуемое значение регулируемой величины задается системе управления посредством управляющей ве-

личины w. Отсюда следует, что xw = w—х. Возможны случайные и непреднамеренные изменения регулируемой величины под воздействием различных возмущений z.

Сигнал управления YR - это величина, которая так воздействует на управляемую систему, что

обеспечивает минимальное отклонение системы от заданного состояния.

201

РЕГУЛЯТОРЫ В БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМАХ

Первый фермент в мультиферментных системах является обычно регулятором. Поскольку аллостерические ферменты часто участвуют в регулировании (регуляторные ферменты), роль сигнала управления (а) играет эффектор (положительный - активатор, отрицательный - ингибитор),

Кинетика ферментативных реакций в присутствии эффектора характеризуется графически: 1) сигмоидной кривой, 2) изменением наклона кривой в присутствии эффектора. Таким образом, закон

ПРИМЕРЫ РЕГУЛЯТОРОВ

Аденилаты (AMP, ADP, ATP) относятся к хорошо известным регуляторам биологических систем.

Для протекания реакций, катализируемых ферментами, наиболее важными факторами являются общее количество аденилатов и взаимная связь между индивидуальными компонентами. AMP функционирует как положительный эффектор, стимулируя активность ферментов. Это отражает ключевое положение AMP в регуляции превращения субстратов и энергии в живых организмах.

AMP стимулирует активность: а) фосфофруктокиназы; б) цитратсинтазы; в) изоцитратдегидрогеназы; г) фумаразы. АТР ингибирует все вышеперечисленные реакции (в особенности б и в).

СКОРОСТЬЛИМИТИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ

Серия последовательных реакций может включать одну реакцию, которая лимитирует процесс. Эта реакция называется контролирующей или скоростьлимитирующей реакцией. Ферменткатализируемая реакция, протекающая при насыщающей концентрации субстрата в условиях стационарного состояния, может быть скоростьлимитирующей реакцией. При выполнении перечисленных условий регуляторную роль в серии последовательных ферментативных реакций может проявлять реакция с самым низким значением Vmax.

202

ИНДУКЦИЯ И РЕПРЕССИЯ

Эти процессы были изучены и выяснены на примере Escherichia coli (Моно, Жакоб). В стандартном штамме Е. соli галактозиды (лактоза) обычно не вступают в метаболизм. Следовательно, в этом микроорганизме отсутствуют ферменты, принимающие участие в метаболизме лактозы (галактозилаза, лактозопермеаза, трансацетилаза). Если в средудобавляетсялактоза,индуцируется синтез всех трех ферментов, необходимых для ее метаболизма. Механизм этого процесса объясняется следующим образом: в хромосоме Е. coli присутствуют структурные гены (z, у, а), кодирующие эти три фермента. Эти гены включаются соседним операторным геном (о), Операторный ген находится под влиянием двух факторов - репрессора и индуктора. Репрессор может существовать в двух формах - активной Р и неактивной Р'. Активная форма способна реагировать с операторным геном и препятствовать транскрипции структурных генов. Репрессор представляет собой белок, образованный транскрипцией регуляторного гена i и состоит из четырех субъединиц (каждая субъединица содержит 345 аминокислот и имеет молекулярную массу 37000). На поверхности репрессора существуют две бороздки, через которые белок может взаимодействовать с участками обеих цепей ДНК (содержащими около 27 пар оснований с характерной центральной симметрией, которая ответственна за вращательную симметрию, обеспечивающую связывание репрессора) и ингибировать транскрипцию. С другой стороны, репрессор может взаимодействовать с низкомолекулярной молекулой - индуктором. Благодаря этому взаимодействию репрессор превращается в неактивную форму Р' (возможно, это происходит в результате изменения конформации). Эта неактивная форма уже не может взаимодействовать с операторным геном и, следовательно, препятствовать транскрипции структурных генов. Это происходит в том случае, когда должен начаться синтез фермента. Транскрипция начинается в районе ДНК, который называется промотором (последовательность оснований этого участка уже известна). В этом участке связывается РНК-полимераза и начинается транскрипция (синтез мРНК). Для синтеза необходим сАМР, который образует активный комплекс со специфическим белком (САР-белок, активирующий катаболитный ген) и стимулирует транскрипцию. Отсутствие сАМР препятствует началу транскрипции. Истинным индуктором в Е. coll служит 1,6-алло- лактоза, изомер лактозы. Она синтезируется из лактозы реакцией, катализируемой β-галактозида- зой. Принцип регуляции с помощью индукции и репрессии является примером клеточной экономии. Клетка синтезирует только те белки (ферменты), которые необходимы в данных условиях. Такой тип регуляции часто встречается в микроорганизмах.

203

КОМПАРТМЕНТАЦИЯ (ПРОСТРАНСТВЕННОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ) - ВАЖНЕЙШИЙ ФАКТОР РЕГУЛЯЦИИ БИОЛОГИЧЕСКИХ СИСТЕМ

В живых объектах не все метаболические процессы протекают в одном и том же месте (например, в цельной клетке). Цикл лимонной кислоты является центральным процессом метаболизма, однако ферменты этого цикла локализованы внутри митохондриального матрикса и доступность субстратов зависит от их транспорта через мембрану митохондрии.

В этом плане весьма важна связь между превращением ацетил-СоА (или ацил-СоА) и лимонной кислотой. Ацетил-СоА присутствует в цитоплазме (где он используется в процессах синтеза, но не синтезируется сам). Поступает он в цитоплазму из митохондрий, где синтезируется либо окисли-

тельным декарбоксилированием пирувата, либо окислением ацил-СоА в виде цитрата. Цитрат синтезируется в результате реакций ацетил-СоА с ок-

салоацетатом (ОА). В цитоплазме ацетил-СоА высвобождается при расщеплении цитрата (цитратомыляющим ферментом) и используется в реакциях синтеза. Его партнер, оксалоацетат, может,

при определенных условиях, служить субстратом для глюконеогенеза.

РЕГУЛЯЦИЯ ОБРАТИМЫХ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ПРОЦЕССОВ

В большинстве случаев биохимические процессы протекают только в одном направлении. Однако некоторые из них (например, гликолиз-глюконео- генез, окисление-биосинтез жирных кислот), по-ви- димому, обратимы. В действительности в их регуляции имеются некоторые особые черты. По крайней мере частично, реакции протекают в раз-

личных частях клетки. При взаимодействии ферментов с одними коферментами происходят прямые реакции, а при взаимодействии тех же ферментов с другими коферментами - обратные реакции. Ветвь метаболизма обычно включает один дополнительный фермент, образующий «необратимую петлю» (например, фосфоенолпируваткарбоксикиназу в глюконеогенезе, ацетил-СоА-карбокси- лазу в синтезе жирных кислот). Причем белковая часть этих одинаково действующих ферментов может быть различной (изоферменты).

204

cAMP (3',5'-AMP)

Согласно существующей точке зрения, действие

ряда гормонов (инсулин, глюкагон, STH, простагланднны и т.д.) осуществляется через посредниче-

ство циклического 3',5'-АМР, В плазматической мембране находится фермент (аденилатциклаза),

катализирующий превращение АТР в циклический 3',5'-АМР. Этот фермент либо активируется, либо ингибируется гормоном. Лишь сАМР, свободно проникающий внутрь клетки, передает действие гормонов и, следовательно, является вторым переносчиком. Таким образом, регуляция метаболических процессов достигается изменением концентрации одного из адениновых нуклеотидов. сАМР разрушается фосфодиэстеразой, которая ингибируется метилксантинами (теофиллин, кофеин). Таким путем повышается внутриклеточная концентрация сАМР и усиливается действие гормонов. Не исключена возможность, что сАМР является универсальным медиатором гормонального действия.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Некоторые гормоны (особенно стероидные гормоны) могут проникать внутрь клеток-мишеней, при этом особые белки участвуют в их транспорте через мембрану. Гормоны связываются с рецептором в цитоплазме и проникают в ядро в виде активного комплекса. В ядрах может существовать специфический акцептор, взаимодействующий с активным комплексом, и, по аналогии с индукцией (дерепрессией), этот акцептор начинает транскрипцию и трансляцию. В ходе этого процесса образуются молекулы РНК. Предполагают, что гормоны скорее всего вызывают увеличение скорости синтеза самой РНК, а не увеличение скорости синтеза РНК-полимеразы.

УВЕЛИЧЕНИЕ ПОТОКА ИНФОРМАЦИИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ

Гормоны, производимые эндокринными клетками, являются соединениями различной химической природы. Однако с точки зрения теории регуляции они представляют собой сигналы, поступающие в сложную систему. Реальная концентрация гормонов в биологической среде является результатом алгебраического сложения процессов, включающих их распределение (диффузию), связывание с белками крови (кортизон неспецифично связывается с альбумином и специфично с транскортинглобулином), а также метаболизм и уровень биосинтеза. Гормоны могут действовать на любые клетки организма, но наиболее важно их действие на тканимишени. Эндокринная система имеет несколько ступеней организации. При этом переход к каждой следующей ступени в иерархической лестнице сопровождается увеличением образования гормонально активных соединений. Это обеспечивает, кроме всего прочего, постепенное увеличение потока информации.

205

Некоторые сокращенные обозначения соединений и единиц, используемые в книге

Следующие сокращенные обозначения, часто встречающиеся в биохимической литературе, использованы в этом издании «Современной биохимии в схемах». Перечень не является полным; ряд сокращений приведен в тексте в скобках после полного назва-

206

Литература

Bennett T.P., Graphic Biochemistry I and II, McMillan Comp., New

Buddecke E., Grundriss der Biochemie, W. de Gruyter, Berlin, 1973. Давидсон Дж., Биохимия нуклеиновых кислот, Мир, М., 1976.

Грин Д., Гольдбергер Р., Молекулярные аспекты жизни, Мир, М., 1968.

Малер Г., Кордес Ю., Основы биологической химии, Мир, М., 1970.

Мардашев С.Р. Биохимические проблемы медицины, Медицина, М., 1974.

Masopust J., Dolezalova V., Zaklady immunochemickych vysetrovacich

metod, USOL, Praha, 1976.

Metzler D.E., Biochemistry, Academic Press, New York, 1977.

Musil J., Novakova O., Kunz K., Biochemie v obrazech a schematech, Avicenum, Praha, 1976.

Nejedly В., Vnitrni prostredi, klinicka biochemie a praxe, Avicenum, Praha, 1974.

Orten M.I., Neuhaus 0.W., Biochemistry, Mosby Comp., Saint Louis, 1970.

Santavy F., Biochemie, Avicenum, Praha, 1975.

VodrazkaZ., Obecna a fysikalni chemie pro lekare a biology, Avicenum, Praha, 1972.

Wagner O., Richter A.F., et al., Biochemie, Ucebni texty vysokych Skol, SNTL, Praha, 1970.

White A., Handler P., Smith E., Principles of Biochemistry, McGraw Hill Book Co, New York, 1973.

Winters R.W., Engel K., Dell R.B., Acid-Base Physiology in Medicine, London Сотр., 1969.

Wissenschaftliche Tabellen, Dokumenta Geigy, C. Thieme Verlag, Stuttgart, 1975.

Zaklady lekarske chemie a biochemie. Ucebni texty vysokych Skol, SPN, Praha, 1969.

208

Содержание

209

210