Обри ди Грей - Отменить старение

наложенные Бушем на исследования ЭСК и подкрепленные раздающимися из Конгресса США угрозами объявить ПЯСК вне закона, привели к тому, что совершенствованием этой методики и ее терапевтической адаптацией продолжало всего несколько групп американских ученых. Суд над Хвангом отпугнул и потенциальных инвесторов: никто не хотел еще раз изобретать велосипед, уже прокатившийся по Корее, и работу частных фирм перестала стимулировать конкуренция с создателями первых пациент-специфичных ЭСК, казалось, уже собиравшихся запатентовать свои уникальные методы.

Характерный пример. Одна из таких компаний, “Адвансед селл текнолоджи” (“АСТ”), уже не один год мужественно продолжала разработки в этой области, производя большие количества ЭСК и усиленно экспериментируя с ПЯСК (хотя многие ее достижения, похоже, преувеличены журналистами). Ее не останавливали даже бесконечные финансовые кризисы, порождаемые строптивостью инвесторов, вполне понятной, учитывая юридический климат той эпохи. В конце 2001 “АСТ” во весь голос заявила о первом “клонировании” человеческой бластоцисты, 45 хотя перенесла в яйцеклетку донора её же соматическое ядро (точнее говоря, ДНК одной из окружающих ее в норме клеток) и получила всего лишь шестиклеточный шарик. Два следующих года фирма посвятила главным образом совершенствованию своей методики, опубликовав множество статей (в основном на основе данных по коровьему материалу), посвященных объяснению причин низкого выхода производимых путем ПЯСК жизнеспособных бластоцист, и упорно стараясь адаптировать эту методику для биомедицинского использования на людях.

В конце 2003 “АСТ”, по утверждению ее научного директора Роберта Ланзы, вплотную подошла к решению всех технических проблем и собиралась приступить к производству жизнеспособных пациент-специфичных ЭСК и исследованию их пригодности для лечения конкретных патологий. Однако заявление Хванга о его 11 клеточных линиях заставило инвесторов резко сократить свои вложения в “аутсайдера” - удар, который усугубился потерей “АСТ” ее главного источника человеческих яйцеклеток. Этот материал подвергли глубокой заморозке, и работы фирмы по испытанию на нем ПЯСК прекратились.

Не менее печален случай профессора Алисон Мердок и доктора Миодрага Стойковича из “Центра жизни”, репродуктивной клиники и научного центра в Ньюкасл-апон-Тайне (Великобритания). Эти исследователи сумели получить путем ПЯСК первые человеческие бластоцисты с ДНК, взятой не от доноров яйцеклеток 46. Эти бластоцисты были, как и у “АСТ”, не вполне жизнеспособны, однако благодаря более благоприятному для таких работ британскому политическому климату группа добилась официального разрешения на дальнейшее изучение созданных путем ПЯСК ЭСК, т.е. со-

вершенствование своей методики. Однако первой появилась публикация об ошеломляющем успехе Хванга, на фоне которого создание всего трех начавших делиться, но еще не давших линий “рукотворных” клеток выглядело не заслуживающей внимания мелочью. В результате дальнейшие британские исследования были свернуты. Это решение, по словам Мердок, стоило их группе не менее года работы.

Такие же истории происходили и в других местах. Занимавшиеся ПЯСК группы в Швеции и даже в трех американских университетах, сумевших получить от частных фондов и штатов достаточно денег для организации независимых от федерального финансирования центров по изучению стволовых клеток, либо полностью прекратили свои работы, либо приостановили их, чтобы посмотреть, не окажутся ли их усилия излишней “мышиной возней” рядом с будущими успехами корейцев

Тем не менее, хотя потрясшая весь ученый мир канонада Хванга и оказалась на поверку лишь красивым фейерверком, она многих пробудила от спячки. Исследователи по всему миру и особенно в США начали всерьез размышлять над возможностями, которые мог бы дать им доступ к корейской методике. Она как будто позволяла получать плюрипотентные стволовые клетки, идеально подходящие пациентам с тяжелейшими возрастными патологиями – паркинсонизмом; последствиями инсульта; со слабым, покрытым рубцами сердцем; глазами, ослепшими из-за отмирания захлебнувшихся в собственных отходах светочувствительных клеток; конечностями, которые атрофируются, потому что электрические стимулы перестают проходить по нейронам или мышечным волокнам, постепенно разрушаемым неизбежной молекулярной деградацией. Лаборатории стали прикидывать будущие гранты. Студенты снова увидели в исследованиях стволовых клеток перспективы блестящей карьеры. Рассвет оказался обманом, но его лучи сумели пробудить дремлющие научные силы.

И сейчас, хотя карточный домик Хванга рухнул, а идеологически зацикленная и морально дезориентированная администрация Буша продолжает чинить специалистам по ЭСК всяческие препятствия, эта область исследований переживает настоящее возрождение. Мердок и “АСТ” снова занялись своими программами. Группы ученых по всему миру работают над совершенствованием методик ПЯСК с прицелом на открываемые этой процедурой новые научные и медицинские возможности. Интереснейшие результаты уже получены в Центре регенеративной медицины Эдинбургского университета в Шотландии (где клинические исследования во многом основаны на подходе, приведшем в 1996 к созданию овечки Долли), в Карловском институте (Швеция), Втором шанхайском медицинском университете (Китай), а также в нескольких финансируемых частными источниками

центрах США, включая Гарвардский институт стволовых клеток, Калифорнийский университет в Сан-Франциско, Институт стволовоклеточной биологии и медицины Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе.

Юридический климат тоже меняется. После Китая, Великобритании

иШвеции метод ПЯСК уже полностью легализовали Сингапур, Бельгия, Япония, Испания и Израиль. Он не преследуются законов и в США, несмотря на все усилия сенатора Браунбэка и его сторонников. Законопроект Браунбэка-Уэлдона дважды отвергался Конгрессом, хотя снова был внесен на его рассмотрение в 2005 под названием Акта о запрещении человеческого клонирования (S658/HR1357). Еще более впечатляет принятие обоими палатами с подачи Оррина Хатча двухпартийного Акта о расширении исследований стволовых клеток, который не вступил в силу только из-за президентского вето – первого за шесть лет правления мистера Буша. На подходе еще один законопроект Хатча – о развитии ПЯСК, хотя сроки голосования по нему еще не назначены.

Тем временем не дремлют и отдельные штаты США, прилагающие все усилия для преодоления финансовых и юридических препон, созданных федеральным законодательством. Работы с ПЯСК легализованы в Калифорнии, Коннектикуте, Нью-Джерси, Род-Айленде, Иллинойсе и Массачусетсе,

ихотя несколько штатов особо запретили эти исследования, многие другие разрешают ученым использовать излишек полученных при ЭКО бластоцист. В ноябре 2006 в Миссури чуть было не состоялся сбор подписей в пользу законодательной защиты права специалистов изучать ЭСК и ПЯСК, а пациентов – пользоваться основанной на этих методиках терапией, применяемой в других местах США.

Кроме того, штаты занимаются сбором средств, необходимых для развития собственных биотехнологических секторов. Наиболее известно в этом смысле Предложение-71 – сбор подписей в Калифорнии, приведший к созданию Калифорнийского института регенеративной медицины с акционерным фондом 3 млн. долларов для финансирования работ с ЭСК вообще и ПЯСК в частности. Реальное использование этих средств пока тормозится “антинаучными” судебными исками и вполне оправданными вопросами, касающимися контроля за расходованием денег и некоторых этических моментов, однако общая юридическая атмосфера в штате благоприятна, и губернатор Арнольд Шварценеггер недавно выделил Институту заем, позволивший, наконец, направить собранные доллары на разработку стволовоклеточной терапии.

Хотя пример Калифорнии наиболее известен, он далеко не единственный и даже не первый. Зачинателем этого движения выступил штат НьюДжерси, еще в 2004 начавший создание собственного фонда для финанси-

рования исследований ЭСК. С декабря 2005 там выделено в общей сложности 5 млн. долларов на гранты 17 институтам, изучающим стволовые клетки из эмбрионов и других источников, а также 23 млн. долларов на создание Нью-Джерсийского института стволовых клеток. Аналогичная работа началась в Коннектикуте, Иллинойсе, Мэриленде, Массачусетсе (несмотря на провалившуюся попытку губернатора наложить на сбор средств вето) и Вашингтоне.

Тем временем, несмотря на отсутствие поддержки, враждебное законодательство и сохраняющуюся неопределенность, отпугивающие многих инвесторов, зашевелился и частный сектор. Один из самых ярких примеров тут – фирма “АСТ”. Заслуживает упоминания и “Джерон корпорейшен”, биотехнологическая компания, знаменитая своими работами по “ферменту молодости” (теломеразе) и сейчас ищущая способы его отключения для подавления ракового роста (подробнее об этом в гл.12). Эта фирма усовершенствовала методы разведения человеческих ЭСК без питающих клеток и испытывает на животных шесть их различных линий. Знаменательно, что уже весной 2007 она собиралась начать первые испытания на людях таких “зачатков” нейронов для лечения травм спинного мозга.

Некоторые ученые пытаются найти чисто технические пути, позволяющие освободить науку от надуманной моральной дилеммы, связанной с использованием бластоцист для изучения и лечения человеческих болезней. Предлагаются различные способы изъятия из таких клеточных комков ЭСК, не лишая человеческие эмбрионы потенциальной способности развиваться в полноценных младенцев. Один из вариантов – партеногенез, т.е., строго говоря, размножение без оплодотворения. Он предусматривает искусственное удвоение генов яйцеклетки (которая исходно содержит только половину их необходимого нам набора, поскольку вторая добавляется при зачатии сперматозоидом), становящейся в результате способной к “девственному” делению и образованию бластоцисты с ЭСК для собственного донора. Другой подход - использование полученных в ЭКО-клиниках эмбрионов с дефектами, препятствующими их развитию в плод, или даже индукция таких дефектов в ДНК пациента перед созданием на ее основе методом ПЯСК бластоцисты. Это тоже лишает ее возможности дать человека. Недавно фирма “АСТ” разработала еще один метод – получение линий ЭСК из единственной клетки, отделяемой от бластоцисты, которая в данном случае остается вполне способной к нормальному развитию (это уже иногда делается для генетического тестирования ЭКО-эмбрионов перед их имплантацией)47. Наконец, можно также заставить взрослые стволовые клетки приближаться по своим свойствам к эмбриональным - путем обработки ростовыми факторами и другими химическими посредниками. Этот способ вообще

не предусматривает использования в тех же целях “омолаживающей силы” яйцеклеток 48.

Я не сомневаюсь в ценности подобных работ, однако главным образом потому, что они способствуют изучению биологии стволовых клеток. Полученные в результате данные облегчат нам использование ЭСК и ПЯСК, когда, наконец, с научных скакунов спадут юридические путы, и они помчат нас к заветной мечте – практическому раскрытию всех заложенных в этих клетках колоссальных возможностей. Описанные выше специфические методики вряд ли пригодятся для лечения конкретных болезней или регенерации наших тканей, утративших с возрастом способность к самовосстановлению. Для этого просто-напросто будут доступны более простые и надежные способы. Они полезны скорее как политический маневр, далекий от магистрального развития науки и собственно человеческих потребностей. Их реальная ценность – временное освобождение ученых от бестолковых политических препятствий на пути превращения ЭСК, в том числе их полученных путем ПЯСК пациент-специфичных линий, в отработанные методики борьбы с болезнями и старостью.

К счастью, по поводу этих перспектив со мной согласны почти все мои коллеги, причем не только биогеронтологи, но и медики, и биологитеоретики. Специалисты по грантам в Национальных институтах здравоохранения США с удовольствием выделят средства на исследования ЭСК и ПЯСК всем, кто готов ими заниматься: достаточно лишь снять нынешние президентские ограничения. Любой человек, не зашоренный ложными представлениями о нашей моральной ответственности перед комочком недифференцированных клеток, признает необходимость интенсивнейших работ с ЭСК - в рамках разумных этических правил, а не надуманных запретов, порожденных путаницей, страхом и сиюминутными политическими интересами.

Разумеется, на пути к непосредственному использованию ЭСК в медицине еще остаются чисто научные препятствия. Нам нужны гораздо более надежные методики получения ЭСК и их превращения в конкретные типы клеток, способные выполнять весь диапазон функций, свойственных их “коллегам”, прошедших дифференцировку под руководством хитроумных программ развития, действующих внутри человеческого организма. Зарождающаяся область регенеративной медицины уже добилась удивительных успехов с использованием трансплантатов, выращенных из взрослых клеток и тканей пациента. Более того, тканевые биоинженеры подходят к созданию целых органов, засевая различными клетками биодеградируемые “строительные леса”, которые направляют их рост, приводя к образованию сложных функциональных структур, а сами затем рассасываются 49. Людям

уже пересаживают нормально действующие мочеиспускательные каналы, полученные из бесклеточного тканевого каркаса трупного происхождения, покрытого эпителием, выращенным из клеток пациента. Срок службы таких протезов достигает семи лет. Собаки породы бигл успешно используют сконструированные аналогичным способом функциональные мочевые пузыри, а кролики – эректильную ткань пениса. Но, конечно, наиболее впечатляет протез коровьих почек, выращенный с помощью ПЯСК (источник ДНК – ухо реципиента). В данном случае ЭСК, размножаясь, заполнили все уголки сложного биодеградируемого каркаса и дали пригодные для пересадки органы. Такие искусственные почки вполне нормально работали, фильтровали кровь и выделяли жидкость, близкую по химическому составу к обычной моче.

Таким образом, основным препятствием на пути стволовых клеток в наше потрепанное годами и болезнями тело остается политика – и с этим надо бороться.

Помогите науке и медицине

Надеюсь, что почти все читатели этой книги – граждане демократических государств. Некоторые живут в странах, где ученые уже могут заниматься терапией с использованием ЭСК во вполне разумных этических и юридических рамках. Пусть они примут мои поздравления. Однако и все остальные могут способствовать развитию этой области, требуя от политиков своих стран увеличить финансирование соответствующих исследований.

Вероятно, большинство моих читателей проживает в США – государстве, которое до сих пор вносит максимальный вклад в прогресс мировой науки, привлекает массы молодых ученых, жаждущих как можно полнее раскрыть свои способности, и обладает правительственными и частными средствами, более чем достаточными – при снятии нынешних ограничений – для развития исследований стволовых клеток. Национальные институты здравоохранения США рвутся, образно говоря, снять ногу с тормозов, мешающих им использовать свои фонды, и нажать на акселератор – причем посильнее.

Ваш голос поможет научному процессу двигаться в магистральном направлении, перекрытом сейчас для специалистов. Пишите письма, присоединяйтесь к лоббистским группам, интересуйтесь положением дел в своем штате и позицией его конгрессменов. Голосуйте за предложения, способствующие изучению стволовых клеток, и за поддерживающих науку политиков. Прекрасную теоретическую информацию и советы, которые помогут вам поддерживать прогрессивное законодательство, предлагает Коали-

ция за развитие научных исследований на сайте http://www.CAMPadvocacy. org. В ваших силах приблизить день, когда эксперименты на животных приведут к появлению клинических методов лечения, а в конечном итоге и к омоложению стариков путем обновления их организма его собственными клетками, вернувшими себе младенческую плюрипотентность. Ученым нужна помощь всех сознательных граждан для скорейшего перенесения новейших медицинских достижений из лабораторий в жизнь страдающих пациентов. Помните: такая поддержка окупится сторицей, когда вам самим или вашим близким потребуется помощь современной науки.

12

ЯДЕРНЫЕ МУТАЦИИ И ПОЛНАЯ ПОБЕДА НАД РАКОМ



Если не считать небольшого количества ДНК в митохондриях, практически вся она содержится в ядре наших клеток. Ядерная ДНК, как и митохондриальная, с годами накапливает повреждения, которые теоретически чреваты бесчисленными проблемами со здоровьем. Однако, на мой взгляд, лишь одна из этих проблем – рак – возникает в течение периода, который мы сейчас считаем нормальной продолжительностью человеческой жизни. Следовательно, для окончательной победы над раком необходимо обезвредить ядерные мутации. И именно это составляет самый амбициозный компонент SENS – поиск путей к полному избавлению людей от злокачественного роста.

 В предыдущих главах, особенно в главе10, я уже постарался пробудить ваш интерес к теломерам и теломеразе. И я уверен, что вы хотите узнать о них побольше, поскольку, когда на вопрос о своих занятиях я отвечаю “борьбой со старением”, самой обычной реакцией (помимо вполне предсказуемого: “Надо поторопиться!”) является возглас: “А-а, теломерами”. Действительно, теломеры и теломераза играют очень важную роль в SENS. Однако, скорее всего, не ту, о которой большинство из вас догадывается.

Как уже не раз мною подчеркивалось, “инженерный” подход к борьбе со старением принципиально отличается от традиционных взглядов на возрастные

процессы и на то, что с ними делать. Он уделяет основное внимание конкретным повреждениям, которые накапливаются в стареющем организме, а не метаболическим механизмам, ведущим к его деградации.

Такой прагматичный подход делает проблему решаемой. Геронтологи старой школы занимались потенциальными причинами старения, имя которым легион. В результате одна лишь мысль о необходимости контролировать все эти процессы парализовала волю к конкретным действиям. Они требовали детального понимания огромного количества сложнейших взаимодействий, вмешательство в любое из которых, с одной стороны, затруднительно, а с другой, чревато нежелательными побочными эффектами.

Противовозрастная биоинженерия во многом освобождает нас от таких сложностей. Мы даем метаболизму делать свое необходимое, хотя и грязное дело, а сами ищем пути устранения или обезвреживания сравнительно небольшого количества возникающих в результате обменных процессов конкретных изменений – иными словами, молекулярных повреждений – структуры стареющего организма. Речь идет всего о семи классах таких проблем, решение которых вполне возможно и само по себе вряд ли способно привести к каким-либо отрицательным эффектам. Все, с чем мы боремся – изначально инертные, но потенциально патогенные особенности постаревшего организма, абсолютно не нужные нам в молодости, а значит, и вообще никогда в жизни.

Однако в этой логике есть слабое место и масштабы его поистине раблезианские. Речь идет о возрастных повреждениях ядерной ДНК. Если митохондриальная ДНК, обсуждавшаяся в главах 5 и 6, отвечает только за работу “энергетических станций” клетки, внутри которых находится, то ядерная представляет собой общую инструкцию по построению и функционированию всего нашего организма. Белки 1, которые ею кодируются, являются не только важнейшими структурными компонентами человеческого тела, из которых состоит все – от хрусталика глаза до сердечной мышцы и километров кровеносных сосудов – но и ферментами, т.е., крошечными машинками, обеспечивающими практически все жизненно необходимые процессы – от обезвреживания токсинов до синтеза клеточных мембран и передачи химических сигналов между клетками. Повреждение ДНК означает порчу нашей генетической программы: ее безупречные инструкции становятся “нечитабельными” для ферментов, которые в норме превращают (транскрибируют) эту информацию в конкретные распоряжения, передаваемые на клеточные “фабрики” по производству белков.

Причем дефекты генов с возрастом накапливаются. Ядерная ДНК непрерывно атакуется повреждающими факторами. В каждой нашей клетке она ежедневно получает около миллиона “ударов”, наносимых самыми разнообразными агентами, от ультрафиолетового излучения и средовых токсинов до свободнорадикальных побочных продуктов нормального метаболизма. Причем, даже

только что синтезированная ДНК не всегда свободна от изъянов: при размножении клеток копирующие их генетическую информацию механизмы могут допускать ошибки, способные привести к более ли менее серьезным последствиям для нашего здоровья.

Многие такие дефекты быстро исправляются специальной клеточной системой контроля за качеством ДНК, однако некоторые по самой своей природе, так сказать, не подлежат ремонту. Другие повреждения потенциально устранимы, но сохраняются, поскольку на это не хватает времени из-за слишком быстрого клеточного деления, ведущего к их копированию. Такие стойкие изменения генетического материала называются мутациями. Если они отсутствуют в яйцеклетках и сперматозоидах, то не наследуются нашими потомками, однако сохраняются в многочисленном “потомстве” других клеток нашего организма, то

идело становящихся первоисточниками неустранимых генных дефектов. Повреждается не только собственно ядерная ДНК, но и так называемые эпи-

генетические структуры хромосом – связанная с ДНК ее белковая обкладка. Она играет важную роль в экспрессии наследственной информации, определяя, какие гены будут считываться, а какие оставаться отключенными. В результате, обладая одинаковой по составу ДНК, одни клетки дифференцируются в гепатоциты, другие в мышечные волокна, третьи в нейроны и т.п. Следовательно, повреждения эпигенетических структур хромосом потенциально чреваты не менее широким диапазоном функциональных клеточных аномалий, чем генные мутации. Включая или выключая, усиливая или ослабляя “не то, что надо”, такие эпимутации нарушают состав и работу клетки. Поскольку оба типа хромосомных дефектов эквивалентны по своим результатам, я позволю себе небольшую терминологическую вольность – исключительно для простоты изложения. Идет ли речь о повреждении генов или эпигенетических структур, я в обоих случаях буду по мере возможности использовать слово “мутация”.

Поскольку такие дефекты возникают случайно и не исправляются, со временем происходит их накопление. Следовательно, по определению, в рамках которого действует наша биоинженерная стратегия, речь идет именно о “возрастной” деградации нашего организма. Отсюда следует, что наша задача – либо устранять, либо обезвреживать эти повреждения, не давая им постепенно развиваться в клинические патологии.

Не полежит ремонту

Дочитав до этой строчки, вы, возможно, уже ожидаете, что я предложу устранять мутации – по аналогии с удалением обсуждавшегося выше возрастного “мусора” типа КПГ, нежелательных клеток и засоряющих лизосомы метаболических отходов. Даже если дефектные гены не работают, про-