диссертации / 51

191

паразитарные инфекции у этих больных отмечались гораздо реже, примерно с одинаковой частотой (16,9% и 19,3% соответственно). Грибковые поражения кожи и слизистых были отмечены в 12% случаев, причем у 8 детей из 10 они выявлялись в комбинации с различными видами пиодермий, а у 2 пациентов были диагностированы нами в качестве самостоятельной нозологической формы (кандидоз крупных складок, слизистых оболочек ротовой полости и гениталий).

Для детей с гиперергическим вариантом заболевания бактериальные поражения кожи были не столь характерны (21,7%) и встречались практически с одинаковой частотой наряду с инфекционными осложнениями вирусной и паразитарной этиологии (17,4% и 17,9% соответственно). Только у 3 больных данной группы был отмечен кандидоз гладкой кожи в сочетании с инфекцией бактериальной природы.

Таким образом, нами установлены наиболее характерные клинические особенности течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей, проявляющиеся в различии факторов, провоцирующих рецидивы и обострения заболевания, наличии или отсутствии сезонности процесса, длительности ремиссий, преобладании тех или иных клинико-морфологических форм заболевания, присутствии клинических признаков вторичного гипокортицизма, а также в различии спектра и частоты встречаемости как сопутствующей патологии, так и инфекционных осложнений.

192

ГЛАВА 7. ОБОСНОВАНИЕ И ОЦЕНКА ДИФФЕРЕНЦИРОВАННОГО ПОДХОДА К ТЕРАПИИ РАЗЛИЧНЫХ КЛИНИКОПАТОГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ ТЯЖЕЛЫХ ФОРМ АТОПИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА У ДЕТЕЙ

7.1.Обоснование формирования терапевтических групп

Всоответствии с принятыми в нашей стране современными стандартами оказания комплексной специализированной медицинской помощи больным с тяжелыми формами АД системное лечение включает в себя различные виды иммуносупрессивного воздействия, такие как системные глюкокортикостероиды, фототерапия и циклоспорин А (CsA). В период выраженного обострения заболевания, сопровождающегося у больных значительным зудом кожи и нарушением сна, показано применение препаратов-блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов первого поколения. При лечении АД, осложненного вторичной инфекцией различной этиологии, применяют системные антибактериальные, противовирусные, противогрибковые и антипаразитарные препараты. Наружная терапия включает использование топических ГКС и их комбинаций с антибактериальными и противогрибковыми средствами при осложнении АД вторичной инфекцией, топических ингибиторов кальциневрина (препараты пимекролимуса и такролимуса), смягчающих и увлажняющих средств и традиционных местных препаратов с антисептическим и противовоспалительным действием (анилиновые красители, препараты нафталана, дегтя, III фракции

антисептикума Дорохова, ихтиола и др.) [80].

Однако применение в детской практике системных ГКС и различных режимов фототерапии имеет существенные ограничения в связи с высоким риском развития серьезных нежелательных, а порой и необратимых побочных эффектов при их использовании. Наиболее эффективным системным препаратом в терапии тяжелых форм атопического дерматита у детей является CsA (сандиммун неорал). Главным в механизме терапевтического эффекта CsA является подавление активности Т-клеток и снижение их антигенной

193

чувствительности в основном за счет блокирования интерлейкинового механизма. Будучи избирательным иммуносупрессором, CsA не подавляет защиты от вторичной инфекции, не вызывает зависимости и лишен многих побочных эффектов, присущих другим иммуносупресантам. При назначении препарата следует учитывать, что широкий диапазон используемых режимов циклоспориновой терапии требует оптимизации схем его применения при тяжелых формах АД у детей. Антигистаминные препараты 1-го поколения и топические ГКС эффективны при купировании островоспалительных симптомов заболевания, но не могут быть использованы в качестве средств, обеспечивающих надежный и долгосрочный контроль над его дальнейшим течением. Блокаторы кальциневрина для наружного применения не только устраняют основные симптомы АД, но могут быть использованы в качестве средств длительной поддерживающей терапии данного заболевания. Однако различные режимы и комбинации их использования как в терапии, так и в осуществлении длительного контроля при тяжелых формах АД у детей требуют дальнейшего изучения и разработки. Различные эмольенты являются средствами базового профилактического ухода и обеспечивают в первую очередь увлажнение и смягчение кожи больных АД. С позиций доказательной медицины не существует сведений о результативности лечения и эффективности применения традиционных наружных препаратов с антисептическим и противовоспалительным действием при этом заболевании.

Таким образом, общепринятая на сегодняшний день концепция лечения детей с тяжелыми формами АД требует доработки и корректировки с учетом определенных нами особенностей двух основных клинико-патогенетических вариантов заболевания.

Разрабатывая тактику лечения пациентов с нормоергическим вариантом заболевания (83 ребенка с тяжелой степенью поражения кожи), мы пришли к выводу о нецелесообразности применения у них препарата иммуносупрессивного действия CsA в связи с отсутствием иммунных IgEопосредованных механизмов в патогенезе данного варианта АД. Напротив,

194

учитывая преобладание неспецифических иммунных механизмов и стойкое угнетение процессов естественной резистентности на фоне разнонаправленных нарушений иммунного гомеостаза, а также частое присоединение вторичной бактериальной инфекции, выявленное нами у 81% детей данной группы, мы решили включить в схему лечения этих больных иммуномодулирующий препарат нового поколения альфа-глутамил-триптофан (торговое название тимоген). Он является синтетическим дипептидом на основе химически модифицированного аналога природного гормона тимуса. Альфа-глутамил- триптофан обладает иммуностимулирующим действием, оказывает регулирующее влияние на реакции клеточного и гуморального иммунитета за счет усиления дифференцировки и пролиферации предшественников Т- лимфоцитов, увеличения экспрессии маркеров дифференцировки Т-клеток, нормализации количества Т-хелперов, цитотоксических Т-лимфоцитов и их соотношения, восстановления иммунорегуляторного индекса. Кроме того, альфа-глутамил-триптофан усиливает неспецифическую резистентность организма, повышает функциональную активность фагоцитарных клеток при острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваниях.

Важной клинической особенностью пациентов с нормоергическим вариантом заболевания, учитываемой при разработке тактики лечения, являлись различные психосоматические нарушения и вегето-сосудистые расстройства, выявленные нами у детей данной группы в 86,7% и 75,9% соответственно. Бронхиальная астма различных типов, диагностированная нами у 10 человек данной группы, не находилась в состоянии обострения и не требовала медикаментозной терапии.

С учетом выявленных клинико-патогенетические особенностей больные с нормоергическим вариантом АД были разделены нами на 2 терапевтические группы: основную (34 ребенка) и группу сравнения (32 ребенка). Среди детей основной группы было 16 мальчиков и 18 девочек в возрасте от 3,5 до 16 лет (медиана 7 лет и 3 месяца) и средним значением ks до лечения 73 балла. Среди детей группы сравнения было 15 мальчиков и 17 девочек в возрасте от 3 лет 2

195

месяцев до 16,5 лет (медиана 7 лет и 5 месяцев) и средней величиной ks до лечения 71 балл. Группы 1 и 2 были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести проявлений АД до начала лечения, спектру и частоте сопутствующей патологии и инфекционных осложнений.

Пациенты обеих групп в соответствии со стандартами оказания комплексной специализированной медицинской помощи больным с тяжелыми формами АД получали как системную, так и местную базовую терапию, кроме того, все больные основной группы получали альфа-глутамил-триптофан.

Системное лечение всех больных включало антигистаминные препараты первого поколения, назначаемые в возрастной дозировке внутримышечно или per os 2 раза в день в течение 5-7 дней. Седативные препараты использовались в соответствии с рекомендациями специалистов-психоневрологов в зависимости от возраста детей, выраженности психо-эмоциональных расстройств и проявлений вегетативной дистонии (от легких успокаивающих средств до антидепрессантов). Антибактериальные препараты (цефалоспорины 3 и 4 поколения, макролиды и др.) назначались в зависимости от возраста больных внутримышечно или per os при распространенных формах бактериальных осложнений основного заболевания. Кроме того, по необходимости использовались препараты, улучшающие функциональную деятельность ЖКТ (пищеварительные ферменты, пробиотики, желчегонные, спазмолитические и другие средства).

Местная терапия заключалась в тушировании экскориаций, полостных элементов, эрозий, корочек и трещин водными растворами анилиновых красителей (1% раствор метиленового синего, 3% раствор перманганата калия), применении увлажняющих средств на участках сухой кожи (крем Унны на физиологическом растворе) и использовании топических ГКС 2 и 3 класса активности в пораженных участках кожи общей длительностью до 2 недель как в виде монотерапии, так и в комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми наружными средствами при локализованных инфекционных осложнениях АД.

196

Методика применения альфа-глутамил-триптофана у пациентов 1 основной группы зависела от их возраста. Альфа-глутамил-триптофан в форме дозированного спрея (25 мкг/доза) использовался интраназально, 1 раз в сутки, ежедневно в течение 10 дней у детей от 3 до 6 лет – по 1 дозе в один носовой ход, от 7 до 14 лет – по 1 дозе в каждый носовой ход. У детей старше 14 лет 0,01% раствор альфа-глутамил-триптофана назначался в/м, 1 раз в сутки, по 100 мкг (1мл) ежедневно в течение 10 дней.

При обосновании и разработке дифференцированного подхода к лечению гиперергического клинико-патогенетического варианта АД, диагностированного нами у 235 пациентов с тяжелой степенью заболевания, и характеризующегося преобладанием специфических иммунных механизмов гиперпродукции общего и специфических IgE на фоне выраженных нарушений цитокинопосредованной регуляции гуморального ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток по Th2зависимому пути, мы считали главной патогенетически обоснованной стратегией применение различных режимов системного и местного иммуносупрессивного воздействия. В качестве селективного системного иммуносупрессора нами был использован CsA (сандиммун неорал), местное иммуносупрессивное действие обеспечивалось назначением топических ингибиторов кальциневрина (такролимус мазь 0,03% и пимекролимус крем

1%).

В то же время мы учитывали характерные клинические особенности, в частности сочетание АД с атопической бронхиальной астмой, выявленное нами у 83 больных с данным патогенетическим вариантом заболевания. Причем у 62 детей астма средней и тяжелой степени находилась в состоянии обострения, с частотой клинически значимых обострений в среднем 4,85 на одного больного,

что требовало назначения ингаляционных ГКС и короткодействующих β2агонистов. Это позволило нам применить у этих детей биологическую иммуносупрессивную терапию с использованием рекомбинантного гуманизированного моноклонального анти-IgE-антитела – препарата

197

омализумаб (торговое название ксолар). Данный препарат блокирует взаимодействие IgE с высокоаффинным FcεRI-рецептором и уменьшает количество FcεRI-рецепторов на дендроцитах, базофилах и мастоцитах. Он снижает содержание свободного IgE в сыворотке крови и блокирует начальную презентацию антигена, дополнительную продукцию IgE, уменьшает количество провоспалительных клеток (эозинофилов, В-лимфоцитов, T-хелперов и Т- цитотоксических лимфоцитов), что показано при сочетанном течении АД и бронхиальной астмы.

Базовая системная и наружная терапия была аналогична описанной выше базовой терапии пациентов с нормоергическим вариантом заболевания.

В связи с вышеизложенным пациенты с гиперергическим клиникопатогенетическим вариантом АД были разделены с учетом разработанных нами лечебных методик на 4 терапевтические группы.

Первую (основную) группу составили 40 детей (17 мальчиков и 23 девочки) в возрасте от 3 до 17 лет (медиана 7 лет и 6 месяцев) со средним значением ks до лечения 74 балла, получавших наряду с вышеупомянутой базовой системной терапией CsA в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель с последующим снижением дозы до 2,5 мг/кг/сутки на период до 12 недель лечения. Наружно на очаги поражения вместо топических ГКС первые 2-4 недели применялась 0,03% мазь такролимуса 2 раза в день с последующим переходом на использование в очагах АД 1% крема пимекролимуса дважды в день в течение последующих 8-10 недель лечения. Также у пациентов данной группы местно использовались увлажняющие средства (крем Унны) и водные растворы анилиновых красителей.

Во вторую группу (группу сравнения) были включены 38 детей (18 мальчиков и 20 девочек) в возрасте от 3 лет 1 месяца до 16,5 лет (медиана 7 лет и 4 месяца) со средней величиной ks до лечения 76 баллов, получавших точно такую же терапию, как и пациенты основной группы, за исключением наружного применения топических ингибиторов кальценеврина. У этих больных в очагах АД использовалась базовая местная терапия.

198

Третья (основная) группа лечения включала в себя 32 ребенка (14 мальчиков и 18 девочек) в возрасте от 6 лет 1 месяца до 16,5 лет (медиана 9 лет и 5 месяцев). У всех пациентов атопическая бронхиальная астма средней и тяжелой степени была в стадии обострения с частотой клинически значимых обострений в среднем 5,0 на одного больного, для купирования использовались ингаляционные формы кортикостероидов (ИГКС), средняя доза которых составляла 503 мг/сутки по флутикозону, и при необходимости короткодействующие β2-агонисты. Среднее значение коэффициента SCORAD (ks) в целом по группе до лечения составило 75 баллов. Наряду с базовой системной терапией, все дети этой группы получали омализумаб подкожно каждые 2 или 4 недели в течение 12 месяцев, доза препарата зависела от исходной концентрации IgE в сыворотке крови и массы тела каждого больного, но не превышала 600 мг. Наружно у пациентов данной группы лечения вместе с базовой наружной терапией (антисептические и увлажняющие средства) был применен местный селективный иммуносупрессор такролимус в форме 0,03% мази, наносившийся на островоспалительные очаги АД 2 раза в день в сроки до 4 недель лечения. После купирования острых воспалительных явлений 0,03% мазь такролимуса применялась в качестве поддерживающей терапии на местах бывшего воспаления и поражения кожи дважды в день 2 раза в неделю до 12 месяцев.

Четвертую группу (группу сравнения) составили 30 пациентов (14 мальчиков и 16 девочек) в возрасте от 6 лет 8 месяцев до 16,8 лет (медиана 10 лет и 3 месяца) с тяжелой степенью АД (средняя величина ks до лечения – 74 балла) и атопической формой бронхиальной астмы средней и тяжелой степени тяжести с частотой клинически значимых обострений в среднем 4,7 на одного больного. Для купирования приступов удушья все дети получали ИГКС в сочетании, при необходимости, с короткодействующими β2-агонистами. Вместе с препаратами базовой системной терапии все пациенты контрольной группы получали CsA в дозе 5 мг/кг/сутки в течение 2 недель с последующим применением пульсовой схемы поддерживающей терапии, заключающейся в

199

приеме обычной дозы 5 мг/кг/сутки каждый 5 день лечения на протяжении 12 месяцев наблюдения. Местно у больных данной группы для редукции воспалительных явлений АД в очагах поражения нами использовались различные формы топических ГКС 2 и 3 классов активности общей продолжительностью не более 2 недель, при необходимости в комбинации с антибактериальными и/или противогрибковыми средствами совместно с базовыми препаратами наружной терапии (анилиновые красители и крем Унны).

Терапевтические группы были сопоставимы по полу, возрасту, степени тяжести проявлений АД до начала лечения, спектру и тяжести сопутствующей патологии.

Таким образом, мы обосновали и разработали дифференцированный подход к лечению различных клинико-патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей, на основе которого были выделены соответствующие терапевтические группы больных.

7.2. Оценка клинической эффективности проводимой дифференцированной терапии у больных с различными клиникопатогенетическими вариантами тяжелых форм атопического дерматита

При анализе результатов дифференцированной терапии больных с различными клинико-патогенетическими вариантами АД нами рассчитывались показатели, рекомендованные в доказательной медицине (Evidence-Based Medicine, ACP Journal Club) [112]. В нашей работе благоприятным исходом считали наличие клинических улучшений, оцениваемых по шкале SCORAD: клиническая ремиссия (kS 0-5 баллов), значительное улучшение (kS 6-10 баллов), улучшение (kS 11-20 баллов). Отсутствие эффекта от проводимой терапии констатировалось при kS более 20 баллов. Эффект от проводимой терапии оценивали через 2, 4 и 8 недель от начала лечения у детей 1 и 2 групп с нормоергическим вариантом АД и через 2, 4, 8 и 12 недель от начала терапии у детей 1 и 2 групп с гиперергическим вариантом заболевания. У пациентов 3 и 4

200

групп с гиперергическим патогенетическим вариантом АД в сочетании с бронхиальной астмой оценку эффективности предложенных нами лечебных мероприятий проводили через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии.

В таблице 26 представлены результаты оценки эффективности дифференцированной терапии по каждой терапевтической группе детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания.

Таблица 26

Результаты лечения по шкале SCORAD

у детей с нормоергическим клинико-патогенетическим вариантом АД

У пациентов 1 и 2 групп наиболее выраженная динамика в отношении регресса основных симптомов заболевания была отмечена нами в первую неделю лечения. Уменьшение зуда начинало проявляться на 4-7 день, а к началу 2 недели зуд был полностью купирован у подавляющего большинства больных (75-85%). Заметное уменьшение эритемы, экссудации и мокнутия отмечалось к 7-10 дню терапии. Более медленно подвергались регрессу явления лихенизации и папулезной инфильтрации: их полное разрешение отмечалось нами спустя 2-3 недели от начала терапии. Полного купирования проявлений инфекционных осложнений у пациентов обеих групп удалось достичь в течение первых 2 недель лечения.

Через 2 недели от начала терапии ее клиническая эффективность была выше в 1 терапевтической группе. Так, клиническая ремиссия была достигнута