диссертации / 51

241

непродолжительный эффект. Однако в летнее время при отдыхе на море отмечалось улучшение со стороны кожного процесса.

В возрасте 7 лет на фоне простудного заболевания развился приступ удушья, диагностирована атопическая бронхиальная астма. Аллергоанамнез и наследственность отягощены: у отца – диффузный нейродермит, у матери – атопическая бронхиальная астма. Обострение или ухудшение в течение АД отмечается преимущественно в осенне-зимний и весенний периоды времени и в

большинстве случаев связаны с нарушением гипоаллергенной диеты

(употребление экзотических фруктов и цитрусовых, шоколада, мёда, куриных яиц, морской рыбы, креветок, плесневых сыров, продуктов домашней консервации и др.). Домашняя пыль, перо подушек, перхоть и шерсть домашних животных, сухой корм для рыбок провоцируют приступы бронхиальной астмы и обострения кожного процесса.

В настоящее время обострения со стороны кожи и приступы бронхиальной астмы связаны с погрешностями в питании и воздействием разнообразных аэроаллергенов. Отмечается улучшение в течении кожного процесса в летнее время. Для купирования приступов БА обычно используются ингаляционные глюкокортикостероиды (пульмикорт) и короткодействующие

β2-агонисты (сальбутамол).

При поступлении патологический кожный процесс островоспалительного характера, распространенный, симметричный,

локализуется на коже волосистой части головы, лице, шее, туловище, верхних и нижних конечностях. Представлен парциальной эритродермией с выраженной ярко-красной отечной эритемой и папулезной инфильтрацией кожи, лихенизацией кожи лица, шеи, туловища, локтевых и подколенных сгибов. В очагах поражения отмечаются многочисленные экскориации,

серозно-геморрагические корочки, явления вторичного гипокортицизма.

Беспокоят выраженные зуд и болезненность кожных покровов. Бронхиальная астма в периоде обострения с ежедневными приступами.

242

При обследовании: kS – 92,7 балла; общий IgE – 624 МЕ/мл,

специфические IgE-антитела – парциальная гиперпродукция преимущественно к аллергенам животного происхождения (бытовые, эпидермальные, пищевые животные); эозинофилы – 4,38×10 9/л; СD3+ – 77,9%, СD4+ – 45,4%, СD20+ – 29,5%, СD30+ – 25,3%, ИРИ – 2,4; IL-4 – 41,1 пг/мл, IL-5 – 27,9 пг/мл, IL-10 – 23,4 пг/мл, IL-13 – 33,7 пг/мл, TNF-α – 127,1 пг/мл; концентрация МИФ – 30,6

нг/мл, спонтанное высвобождение МИФ – 12,8 нг/мл, МИФ после стимуляции конковалином А – 54,9 нг/мл, индекс клеточной миграции – 23,5%; НСТ-тест,

индуцированный зимозаном, – 49,5%, индекс стимуляции – 7,1%; TLR2 и TLR4

на моноцитах – 61,2 УЕФ и 60,7 УЕФ, лимфоцитах – 13,6 УЕФ и 20,5 УЕФ и гранулоцитах – 55,3 УЕФ и 70,1 УЕФ; NO – 68,5 мкмоль/л; анти-ОАД-

антитела – 2274 усл. ед. При исследовании ФВД (ФЖЕЛ – 91,3%, ОФВ 1 – 76,6%, ОФВ1’ – 83,9%, ЖЕЛ – 96,0%) – выраженные признаки бронхиальной обструкции, проба с вентолином положительная. Частота клинически значимых приступов БА – 7 раз в неделю.

На основании результатов комплексного клинико-лабораторного обследования у больного А.Г., 16 лет, нами определена тяжелая степень атопического дерматита, протекающая в виде парциальной эритродермии кожных покровов, эритематозно-сквамозная с лихинификацией клинико-

морфологическая форма, гиперергический клинико-патогенетический вариант заболевания с парциальным типом гиперпродукции специфических IgE

преимущественно к аллергенам животного происхождения, бронхиальная астма тяжелой степени в стадии обострения.

На фоне дифференцированной терапии (омализумаб по 450 мг п/к 1 раз каждые 2 недели в течение 12 месяцев; седативная микстура по 15 мл 3 р/день

4 недели; мезим-форте по 1 табл./3 раза в день 4 недели; 0,03% мазь такролимуса 2 р/день в течение 4 недель с последующим переходом на поддерживающей режим его применения 2 раза в неделю в течение 11 месяцев,

крем Унны на физ. р-ре) через 4 недели от начала лечения нами была констатирована клиническая ремиссия АД у данного пациента (kS – 3,8 балла)

245

Представленные данные убедительно свидетельствуют о патогенетической обоснованности и целесообразности длительного режима системной биологической и местной иммуносупрессивной терапии у данного пациента с гиперергическим клинико-патогенетическим вариантом заболевания, что позволило нормализовать число эозинофилов периферической крови и процессы неспецифической естественной резистентности,

эффективно устранить нарушения цитокинопосредованной регуляции иммунного ответа и количественных пропорций основных субпопуляций иммунорегуляторных клеток, быстро достичь клинической ремиссии АД и длительно ее сохранить, надежно купировать обострение БА и эффективно контролировать течение «атопического марша».

246

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Атопический дерматит (АД) является одним из наиболее распространенных аллергодерматозов детского возраста и входит в группу классических атопических заболеваний. По данным эпидемиологических исследований, распространенность АД возросла за последние три десятилетия

иварьирует в развитых странах от 10 до 28%. При этом 10-15% приходится на долю детского населения. Дебют заболевания в большинстве случаев приходится на ранний детский возраст и у 60-70% детей отмечается на первом году жизни. Приобретая в дальнейшем хроническое течение с частыми рецидивами, болезнь сохраняет свои клинические признаки на протяжении многих лет. У 40-50% детей с АД впоследствии развиваются бронхиальная астма, поллиноз и/или аллергический ринит. Тяжелые формы АД, торпидные к традиционно применяемым средствам системного и местного медикаментозного воздействия, способствуют формированию различных психосоматических нарушений, резко снижают качество жизни как самого больного, так и всех членов его семьи. Это нередко приводит к инвалидизации

исоциальной дезадаптации данных пациентов. Поэтому в настоящее время АД имеет особое социальное значение, в связи с чем его изучению и лечению уделяется значительное внимание.

Наиболее характерны для АД повышенная чувствительность кожи к различным аллергенным и неспецифическим раздражителям, нарушение проницаемости сосудистой стенки, склонность к рецидивам, сочетание с другими атопическими, чаще респираторными, заболеваниями, а также наличие у близких родственников аналогичных болезней, что подтверждает роль наследственности в развитии данной нозологии.

Патогенез АД является полифакторным и во многом определяется механизмами неадекватной иммунной реактивности. К ним относятся повышенная способность иммунной системы отвечать образованием IgEантител на антигенные, главным образом слабые, стимулы, на которые неатопики или совсем не отвечают, или образуют антитела других классов

247

иммуноглобулинов, а также большая или меньшая степень нарушения функции лимфоцитов и фагоцитов, зависящая от вида атопического заболевания и стадии его развития. Ведущим иммунопатологическим механизмом развития данного заболевания является изменение соотношения между Т-хелперами первого (Th1) и Т-хелперами второго (Th2) порядка в сторону последних, что приводит к изменению профиля их цитокиновой секреции и повышенной продукции общего и специфических IgE-антител, которые фиксируются при помощи Fc-фрагментов к специфическим рецепторам на мембранах тучных клеток и базофилов. При повторном поступлении антиген распознается фиксированными на тучной клетке антителами, происходит активация тучной клетки с высвобождением преформированных медиаторов аллергии – гистамина, серотонина, кининов и др., которые обуславливают развитие ранней фазы аллергического ответа, проявляющейся у больных АД интенсивным зудом и гиперемией кожи.

Далее воспалительный процесс приобретает хроническое течение, что связано с определенными механизмами. Т-клетки памяти способны мигрировать в кожу с последующей экспрессией на кератинацитах, клетках Лангерганса и эндотелиоцитах, что поддерживает местную активацию Т- клеток. Повторное или постоянное воздействие аллергена вызывает как немедленную, так и позднюю фазы аллергического ответа, а также клеточную пролиферацию по Th2-типу. В свою очередь Th2-клетки продуцируют цитокины, которые, с одной стороны, обеспечивают постоянное повышение уровня IgE, а с другой стороны, стимулируют эозинофилы, тучные клетки и макрофаги к высвобождению различных медиаторов воспаления. Поддерживает хроническое течение АД и так называемый «зудо-расчесочный» цикл, поскольку зуд является его постоянным симптомом. Кератиноциты, повреждаемые при расчесывании кожи, высвобождают цитокины и медиаторы, которые привлекают клетки в места кожного воспаления. Все это приводит к реализации аллергического воспаления с преимущественной локализацией в

248

коже. Таким образом, IgE-опосредованный иммунный механизм принимает важное участие в развитии АД.

Однако воспалительные поражения кожи при АД могут развиваться без участия IgE, тем более что, по данным литературы, приблизительно у 25-30% больных АД уровень общего IgE не превышает нормальных значений. При этом, безусловно, важную роль играют нейропептиды и лейкотриены, тучные клетки, эозинофилы, кератиноциты, нарушение барьерной функции эпидермиса. Тучные клетки, выделяющие при дегрануляции гистамин, протеазы, простагландины, лейкотриены, серотонин, расположены вблизи окончаний чувствительных нервов в коже и стимулируются не только IL-4, но и нейропептидами, при этом прослеживается возможность психического влияния на манифестацию заболевания. Эти факторы рассматриваются как особо важные неспецифические механизмы в патогенезе АД.

Кроме того, необходимо подчеркнуть особо важную роль в развитии АД и других неспецифических механизмов, которые проявляются нарушением вегетативной иннервации систем организма в виде повышения холинореактивности, снижения β-адренореактивности и усиления α- адренореактивности, повышенной способностью тучных клеток и базофилов высвобождать медиаторы в ответ на такие стимулы, на которые клетки неатопиков не отвечают освобождением медиаторов, усилением активации калликреин-кининовой системы с увеличением содержания кининов в сыворотке крови и нарушением функции эпидермального барьера.

Следовательно, нельзя сводить патогенез АД только к нарушению иммунных механизмов. Они взаимосвязаны с неспецифическими механизмами. Клетки иммунной системы имеют рецепторы для медиаторов нервной системы, которая оказывает на них модулирующее действие. Поэтому нарушение вегетативной иннервации может приводить к модификации иммунного ответа.

Таким образом, в развитии АД участвуют не только специфические (иммунные), но и неспецифические (неиммунные) механизмы. Они вместе и

249

определяют своеобразие реакции кожи на действие причинных факторов, выражающееся в особенностях иммунного ответа и гиперреактивности.

Генетические исследования последних лет показывают, что те и другие проявления АД генетически детерминированы. Английский генетик Cookson в 1996 году указал на роль 20 генов в развитии признаков атопии и разделил их на 2 группы. Одна кодировала участие иммунных механизмов, другая определяла характер неиммунных. В настоящее время признается участие уже более 30 генов, кодирующих признаки атопии. Самым важным представляется тот факт, что эти гены локализуются на разных хромосомах. Из этого вытекает важнейшее следствие, что передача этих генов происходит независимо друг от друга. В результате каждый потомок от своих родителей-атопиков получает уникальный набор генов, предопределяющий различное соотношение специфических (IgE-опосредованных) и неспецифических механизмов в патогенезе этого заболевания.

Следует, однако, признать, что на сегодняшний день патогенетически обоснованная концепция АД отсутствует, требуется дальнейшее, более полное и углубленное, изучение иммунных и неспецифических механизмов формирования и развития АД, определение информативных клиниколабораторных критериев и показателей, что позволит выделить клиникопатогенетические варианты АД у детей, разработать и применить дифференцированный подход к их лечению.

В связи с этим целью нашей работы явилась разработка концепции патогенеза атопического дерматита, объединяющей все современные данные по механизмам его развития, выделение клинико-патогенетических вариантов заболевания, определение наиболее характерных для них диагностических и прогностических клинико-лабораторных признаков, разработка и оценка дифференцированного подхода к их лечению.

Для реализации поставленной цели были определены задачи исследования: определить характер, интенсивность и типы продукции общего и специфических IgE у детей с тяжелыми формами АД, выделить

250

патогенетические варианты заболевания; оценить состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета, цитокинового профиля, включающего динамику изменений миграцию ингибирующего фактора (МИФ), количество эозинофилов периферической крови у детей с различными патогенетическими вариантами заболевания; установить характер и степень влияния факторов естественной резистентности (функционально-метаболической активности нейтрофильных лейкоцитов, Tollподобных рецепторов, содержания эндогенного оксида азота и образования антител к общей антигенной детерминанте) при различных патогенетических вариантах тяжелых форм АД; определить особенности клинического течения различных патогенетических вариантов тяжелых форм АД у детей; разработать дифференцированный подход к терапии и оценить его клиническую эффективность при различных клинико-патогенетических вариантах тяжелых форм АД у детей, установить влияние применяемых лечебных методик на состояние иммунного гомеостаза и неспецифической резистентности.

Всего нами было обследовано 318 детей с АД тяжелой степени тяжести в возрасте от 3 до 17 лет, находившихся на лечении в отделении дерматовенерологии ФГБУ РДКБ Минздрава России в период с 2000 по 2013 год. Среди них было 143 (45%) мальчика и 175 (55%) девочек. Все дети имели подтвержденный диагноз АД и находились в состоянии обострения кожного процесса. Длительность заболевания варьировала от 1,2 месяцев до 16,5 лет.

У всех детей тщательным образом собирались и анализировались семейный и аллергологический анамнезы заболевания, включающие сроки и причины появления первых симптомов болезни. Определялись факторы, влияющие на обострение заболевания, определялись основные особенности клинического течения (связь с сезонностью, частота и длительность периодов обострения и ремиссии, частота встречаемости различных клиникоморфологических форм и осложнений), сопутствующие заболевания. Оценивалась эффективность проводимых ранее методов лечения АД.