Этапы входа вириона вич-1 в клетку.
Ингибиторы прикрепления вируса к клетке. Циклотриаза-сульфонамиды, Temsavir – характеристика, структура.
Ингибиторы прикрепления вируса к клетке включают полимерные соединения, несущие легкоионизируемые функциональные группы. К таким соединениям относятся природные сульфатированные полисахариды, например, декстрансульфат или пентозансульфат. Они взаимодействуют с вирионами и индуцируют диссоциацию комплекса gp120-gp41 и тем самым устраняют их инфекционность. Однако клинические исследования не дали положительного эффекта.
В основе другого подхода было использование синтетических пептидов, имитирующих клеточный рецептор CD4. Данные соединения были эффективны in vitro, но клинически также оказались малоэффективными.
Еще один подход затрагивает малые молекулы синтетической природы, которые связываются с gp120, препятствуя его связыванию с рецептором CD4. Однако ВИЧ-1 довольно быстро вырабатывает к ним резистентность, что сильно ограничивает их терапевтический потенциал. В качестве примера можно привести соединение Temsavir (BMS-378806).
BMS-378806
Перспективным классом ингибиторов, которые препятствуют связыванию вируса с CD4, являются циклотриаза-сульфонамиды, противовирусные свойства которых были открыты в 2006 г.:
Циклотриаза-сульфонамиды
Данные соединения понижают экспрессию CD4 по неизвестному механизму. Хотя известно, что соединения не понижают уровень мРНК CD4. Следовательно, это связано с какими-то пост-трансляционными процессами. В настоящее время ведутся углубленные биохимические исследования данной группы соединений.
Ингибиторы связывания вируса с со-рецепторами ссr5 и cxcr4 (схема). Маравирок – характеристика, структура.
Открытию того факта, что входа ВИЧ-1 в клетку помимо рецептора CD4 требуется ко-рецептор, предшествовало обнаружение существования в человеческой популяции лиц, устойчивых к инфекции ВИЧ-1. Изучение их генома показало отсутствие клеточного рецептора ССR5. Следовательно, его отсутствие существенно не сказывается на росте и развитии людей. По этой причине использование малых молекул, нацеленных на ингибирование этого рецептора, должно быть безопасно.
И благодаря скринингу, последующему дизайну, доклинических и клинических исследований в 2007 г FDA одобрил препарат маравирок для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов. ССR5 связывается с гидрофобным карманом со-рецептора в непосредственной близости с сайтом связывания со-рецептора с gp120. Как результат этого в структуре со-рецептора происходят конформационные изменения, которые не позволяют связываться вирусу с со-рецептором. Соединение
Маравирок
Маравирок может вызвать серьезные, опасные для жизни побочные эффекты. К ним относятся проблемы с печенью, кожные реакции и аллергические реакции. Аллергическая реакция может произойти до возникновения проблем с печенью.
Другим ССR5-ингибитором явился викривайрок, который показал ингибиторный эффект в наномолярных концентрациях. В настоящий момент данный препарат проходит клинические исследования.
