Релтегравир
Препарат был одобрен для лечения ВИЧ-инфекции в 2007 г.
Два других препарата – элвитегравир и долутегравир проходят клинические испытания. Соединение MK-2048 успешно прошло доклинические исследования и вышло на клинические испытания.
|
|
|
Элвитегравир |
Долутегравир |
MK-2048 |
Все эти препараты относятся к ингибиторам интегразы второго поколения. В отличии от 1-го поколения они имеют более высокий барьер к установлению резистентности. Ралтегравир включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения. Также доступна комбинация ламивудина/ралтегравира.
Ингибиторы входа вич-1 в клетку. Рецепторы.
Вход ВИЧ-1 в клетку-мишень является сложным и запутанным процессом, в результате которого генетический материал вируса доставляется в цитоплазму клетки. Участие в этом событии принимает гликопротеиновый комплекс ВИЧ-1, который включает gp 41, состоящий из шести трансмембранных полипептидных цепей, которые нековалентно связаны с тремя субъединицами gp120, и клеточные рецепторы (рисунок 1).
Начальным этапом проникновения вируса в клетку можно считать контакт вириона с поверхностью клетки-мишени. Это порождает сложную серию событий, которые между собой жестко координируются во времени и пространстве. Как правило, эти события включают в себя:
узнавание,
связывание с клеточными рецепторами,
адсорбция вируса на поверхности клетки.
В связи с тем что вирусы являются патогенами внутриклеточными, каждый представитель мира вирусов имеет тропность к определенному типу клеток. Тропизм вируса определяется наличием на клетке-мишени рецептора для данного вируса, а также возможностью генома вируса встроиться в геном клетки.
Рецепторы, независимо от их биохимического строения, имеют общую структурную характеристику, а именно, состоят из
участка, расположенного вне клетки,
участка, локализованного внутримембранно, и
участка, погруженного в цитоплазму.
Рецепторами для ВИЧ в здоровой клетке являются дифференцировочный антиген CD4, а также неспецифические, не зависящие от наличия CD4 компоненты и CD4-гликопротеид с молекулярной массой 55 000 (рис2).
Рисунок 2 Рисунок 3
Аналогичные гомологии имеет и белок вируса gp120, что и определяет тропность ВИЧ (рис 3).
В 1996 г было обнаружено, что наряду с рецептором СD4 важнейшую роль в проникновении вируса в клетку играют также со-рецепторы ССR5 и CXCR4 (рис 2). Это стало причиной широкого поиска новых лигандов для подавления ВИЧ-1 и позволило предложить новые методы лечения.
Вход вириона в клетку начинается с прикрепления вирусной частицы к клеточной поверхности. Рецептором служит клеточный антиген CD4 (рис 4(а). При этом с gp120 происходят конформационные изменения и открывается высококонсервативный сайт связывания с со-рецепторами ССR5. В этом есть большое преимущество ВИЧ-1 над другими вирусами, поскольку это защищает его от узнавания иммунной системой.
(а) (в) (с)
Рисунок 4
На следующим этапе происходит связывание gp120 с со-рецепторами ССR5 (рис 4 (в), что ведет к дальнейшим конформационным изменениям гликопротеинового комплекса и трансмембранный gp 41 «протыкает» клеточную мембрану (рис 4 (в), что и опосредует последующее слияние мембран вириона и клетки (рис 4 (с).
Фиксация вируса через gp120 ВИЧ-1 с мембранным рецептором CD4 клетки хозяина блокирует основную функцию иммунокомпетентных клеток. Последующая за рецепцией репликация вируса ведет к гибели клеток, выпадению функции, ими выполняемой, развитию иммунодефицита.
Теоретически, на каждый этап проникновения можно воздействовать и заблокировать его. Для блокирования входа вируса в клетку можно выделить три основные группы ингибиторов входа ВИЧ-1 в клетку:
ингибиторы прикрепления и связывания вируса с клеточным антигеном CD4;
ингибиторы связывания вируса с со-рецепторами ССR5 и CXCR4;
ингибиторы слияния.