6. Ненуклеозидные ингибиторы от (нниот) вич -1. Этравирин, Рилпавирин.

ННИОТ второго поколения: этравирин и рилпивирин – сохраняют противовирусную активность в отношении большинства клинически важных мутантов ВИЧ. Предполагают, что потребуется не менее трех мутации аминокислот в «гидрофобном кармане» ОТ для проявления клинически значимой резистентности.

Этравирин Рилпивирин

Барьером для развития резистентности к данной группе препаратов, является высокая конформационная подвижность фрагментов молекулы. Это ведет к тому, что препарат принимает наиболее выгодную конформацию в гидрофобном кармане, что способствует более тесному контакту ННИОТ с вирусным ферментом даже при мутации аминокислот, образующих поверхность сайта связывания ННИОТ.

Исследования, связанные с дизайном анти-ВИЧ препаратов привели к открытию нескольких классов соединений, которые потенциально превос­ходят ННИОТ второго поколения.

Для создания новых высокоактивных соединений с широким профилем резистентности в отношении лекарственно устойчивых мутаций в гидрофобном кармане ОТ ВИЧ-1 имеются определённые закономерности. Соединения должны:

• обладать конформационной подвижностью, чтобы иметь возможность адаптироваться к мутациям внутри гидрофобного кармана фермента.

• максимально взаимодействовать с консервативной аминокислотой гидрофобного кармана W229, и, в идеале, с менее консервативными F227, L234, P236 и Y318.

• образовывать водородные связи с основной аминокислотной цепью белка, что существенно уменьшает негативное влияние на ингибирующую активность при изменении аминокислотных остатков гидрофобного кармана.

1. ЭТРАВИРИН

Этравирин (торговая марка Intelence, ранее известный как TMC125) – это препарат, используемый для лечения ВИЧ. Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ). В отличие от доступных в настоящее время препаратов этого класса, устойчивость к другим ННИОТ, по-видимому, не приводит к устойчивости к этравирину.

Этравирин – это диарилпиримидин (DAPY), тип органической молекулы с некоторой конформационной изомерией, которая может связывать фермент обратную транскриптазу в нескольких конформациях, обеспечивающих более надежное взаимодействие между этравирином и ферментом, даже при наличии мутаций.

Этравирин продается компанией Janssen, дочерней компанией Johnson & Johnson. В январе 2008 г. управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов одобрило его использование у пациентов с установленной устойчивостью к другим препаратам, что сделало его 30-м препаратом против ВИЧ, одобренным в США, и первым, одобренным в 2008 г. Он также был одобрен для использования в Канаде 1 апреля 2008 г. Этравирин лицензирован в США, Канаде, Израиле, России, Австралии и Европейском союзе.

Синтез этравирина

5. РИЛПИВИРИН

Есть другие аналоги диарилпиримидина, которые в настоящее время используются в качестве анти-ВИЧ-агентов, в частности рилпивирин.

Рилпивирин, продаваемый под торговыми марками Edurant и Rekambys, представляет собой лекарство, разработанное компанией Tibotec и используемое для лечения ВИЧ/СПИДа. Это ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) второго поколения с более высокой эффективностью, более длительным периодом полувыведения и меньшим профилем побочных эффектов по сравнению с более старыми ННИОТ, такими как эфавиренц.

Введение цианвинильного фрагмента в молекулу NNRTI, как правило, приводит к усилению анти-ВИЧ-1-эффекта. Это было показано для рилпивирина, однако цитотоксичность соединения также возрастает: цианвинильный фрагмент легко окисляется в клетке и может продуцировать токсичные метаболиты. По этой причине цианвинильный остаток был включен во второй цикл бициклического фрагмента NNRTI. Таким образом, путем зондирования ряда гетероциклических систем был выбран рилпивирин.

Помимо высокой анти-ВИЧ-1 активности в лабораторных условиях, доказана безопасность и увеличение времени циркуляции в организме, что делает его перспективными для дальнейшего развития в качестве нового ВИЧ ННИОТ.

Синтез рилпивирина: