5. Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ниот) вич -1. Классификация. Зидовудин, Диданозин, Ставудин.

НИОТ явились первыми одобренными FDA лекарственными средствами для лечения ВИЧ-инфекции и СПИД. По механизму действия они являются терминаторными субстратами.

Классификация

Все нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы можно разделить на производные соответствующих нуклеотидных оснований:

• Аналоги тимидина — зидовудин, фосфазид, ставудин, телбивудин, клевудин

• Аналоги аденина — диданозин, адефовир

• Аналоги цитидина — зальцитабин, ламивудин, эмтрицитабин

• Аналоги гуанина — абакавир

• Аналоги аденозина — тенофовир

• Аналоги гуанозина — энтекавир

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы — группа антиретровирусных препаратов, имеющих структурное сходство с нуклеотидами, входящих в состав ДНК или РНК, что обеспечивает свойство препаратов группы конкурентно блокировать фермент ВИЧ или вируса гепатита B обратной транскриптазы и избирательно ингибировать репликацию вирусной ДНК. Именно к этой группе относят первый препарат, который был утвержден для лечения ВИЧ/СПИДа — это зидовудин, который был зарегистрирован в 1987 году. Большинство препаратов группы активны по отношению к вирусу ВИЧ I и ВИЧ II типа, часть препаратов группы активная и к вирусу гепатита B.

AZT, Зидавудин	Диданозин	Ставудин

По строению они напоминают природные нуклеозиды. Например, азидотимидин (AZT) имитирует нуклеозид тимидин, в котором 3'-ОН заменен на 3'-азидо (N₃) группу. Однако для того, чтобы НИОТ были активны необходимо, чтобы НИОТ проник в клетку, подвергся там фосфорилированию клеточными киназами до 5'-трифосфатной формы:

,

связался с полимеразным центром ОТ и только тогда он проявит себя как имитатор субстрата, который мог бы быть включен в вирусную ДНК при помощи вирусной ОТ.

После включения НИОТ в растущую цепь ДНК происходит блокирование ее дальнейшей элонгации что приводит к прекращению синтеза ДНК, и как следствие к остановке репродукции вируса.

Однако, НИОТ, являясь аналогами природных нуклеозидов и подвергаясь фосфорилированию до трифосфатов, уменьшают количество трифосфатных форм природных нуклеозидов в клетке. Это вызывает небла­го­приятные последствия в организме, главным из которых является нарушение картины крови, которое выражается в острых лейкопении и гранулоцитопении, анемии и т.д. Кроме того, быстрая деградация дидезоксинуклеозидов требует ежедневного 3-х разового приёма препарата, низкая эффективность внутриклеточных превращений (например, только 0.3% AZT преобразуется в клетках в соответствующий трифосфат), обуславливают использование высоких доз препаратов, что, в свою очередь, приводит к росту токсичности.

Один из способов увеличения эффективности антивирусного препарата состоит в синтезе депо-формы (латентной формы), то есть такого производного, которое, подвергаясь химическим или ферментативным превращениям в организме, высвобождает активное соединение. Создание депо-форм – это хороший способ снижения токсичности НИОТ как за счет улучшения фармакокинетических параметров, так и за счет уменьшения общей токсичности.