13090

теза САА служит ИЛ-1. В тканях определяют тканевой амилоидный протеин А (АА-протеин), его предшественники – САА. Функционально САА представляет собой небольшие аполипопротеины, быстро соединяющиеся при развитии ООФ с третьей фракцией липопротеидов высокой плотности. САА увеличивает связывание третьей фракции липопротеидов высокой плотности с макрофагами в процессе воспаления, одновременно уменьшая связывание этих липопротеидов с гепатоцитами. Предполагают, что САА может перестраивать третью фракцию липопротеидов высокой плотности и действовать как сигнал к переориентированию их от гепатоцитов к макрофагам, способным затем поглощать холестерин и липидные осколки в местах некроза. Избыток холестерина может, таким образом, перераспределяться для использования в тканях или экскретироваться ими. Другая предполагаемая защитная роль САА – ингибирование тром- бин-индуцированной активации тромбоцитов, а также ингибирование «кислородного взрыва» в нейтрофилах, что предотвращает повреждение тканей кислородными продуктами.

САА, так же как и САР, – типичный пример плазменных белков, полезных при кратковременном ООФ, но оказывающих нежелательное действие при хроническом воспалении. Вторичный (или реактивный) амилоидоз – редкое следствие различных хронических или повторных воспалительных болезней, например, лепры, туберкулеза, системной красной волчанки и ревматоидного артрита. Он характеризуется фатальным отложением нерастворимых белковых волокон в различных тканях, в том числе в селезенке, печени и почках. Вторичные амилоидные депозиты состоят в основном из амилоида А, образующегося, возможно, в процессе протеолиза из прекурсора САА.

Амилоид Р (АР), образующийся из САР, связывается с отложениями амилоида А и всеми другими формами амилоидных депозитов, включая присутствующие при болезни Альцгеймера. Также амилоид Р действует как ингибитор эластазы, что, возможно, играет позитивную роль в защите отложений амилоида от расщепления протеолитическими энзимами.

Синтез белков острой фазы контролируют медиаторы воспаления, некоторые из них специфически регулируют транскрипцию человеческих белков острой фазы. В ответе индивидуальных генов белков острой фазы отмечена значительная гетерогенность.

К воспалительным медиаторам, регулирующим синтез белков, кроме ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-11, относят ИФН-γ, LIF (фактор ин-

100

гибирования лейкемии), OSM (онкостатин М), CNTF (цилиарный нейротрофический фактор), TGF-β (транформирующий фактор роста β), а также глюкокортикоиды. Относительно недавно показано, что инсулин и акадаиковая кислота действуют как ингибиторы цитокиновой индукции некоторых белков острой фазы. Характерная особенность ООФ: ИЛ-1 и ФНОα стимулируют через ЦНС синтез глюкокортикоидов корой надпочечников, что в совокупности с действием ИЛ-1 и ФНОα приводит к синтезу белков острой фазы печенью.

2.9. Основные изменения в периферической крови при ответе острой фазы

Основные изменения в периферической крови при ООФ сопровождаются, в частности, ускорением СОЭ, развитием лейкоцитоза и лимфоцитоза.

Ускорение СОЭ сопровождается повышением содержания фибриногена и глобулинов в крови при одновременном снижении концентрации альбуминов. Это возможно при воспалительных, особенно гнойных, процессах, бактериальных инфекциях, ревматизме, лептоспирозе, опухолях с распадом ткани, диспротеинемиях. При вирусных инфекциях, туберкулезе, брюшном тифе и паратифе повышение СОЭ может запаздывать. СОЭ увеличивается как при обширных, так и при локальных воспалительных, инфекционных, ревматических и опухолевых процессах, сопровождающихся дис-протеинемиями.

Лейкоцитоз и его вид при ООФ зависит от вида и стадии основного заболевания. Чаще развивается выраженный нейтрофильный лейкоцитоз с регенеративным ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево. Последний возникает при различных бактериальных инфекциях, ревматизме, скарлатине, пневмониях и др. Нейтрофильный лейкоцитоз выявляют и при многих неинфекционных процессах (в частности, при различных опухолях, особенно с метастазами в кости, интенсивных термических и механических травмах, интоксикациях, инфаркте миокарда, уремии, диабетической коме и др.), он сопровождается ядерным сдвигом лейкоцитарной формулы влево (регенеративным или регенеративно-дегенеративным). В лейкоцитах нередко обнаруживают различные токсические морфологические изменения (пикноз ядер, токсическую зернистость цитоплазмы, базофильные тельца Князькова-Деле и др.).

101

Следует отметить, что некоторые инфекции протекают с лейкопенией: брюшной тиф, паратиф, бруцеллез, лихорадка Денге, болезнь Фелти, туберкулез селезенки, гистоплазмоз, корь, краснуха, грипп.

Эозинофильный лейкоцитоз может развиваться при различных аллергических заболеваниях и реакциях (при трихинеллезе, эозинофильном легочном инфильтрате, фибропластическом париетальном эндокардите Леффлера, метастазирующей экзокринной аденоме поджелудочной железы, шистозомиазе).

Базофильный лейкоцитоз развивается при различных опухолях, особенно злокачественных, гемобластозах и др.

Моноцитарный лейкоцитоз отмечают при инфекционном мононуклеозе, возвратном тифе, болезни Калаазар, эозинофильной лихорадке, а также в некоторых стадиях септического эндокардита, оспы, эпидемического паротита, лимфогранулематоза.

Лимфоцитоз также зависит от вида и стадии основного заболевания. Он может быть связан с увеличением количества малых лимфоцитов, например при брюшном тифе (особенно в стадии выздоровления), бактериальной пневмонии, бруцеллезе и др. Лимфоцитоз обычно выявляют при различных хронических инфекциях: бактериальной инфекции, туберкулезе, сифилисе, ревматизме, герпетической инфекции, хламидиозе. Лимфоцитоз с увеличением средних и больших лимфоцитов с широкой базофильной цитоплазмой характерен для вирусных пневмоний и гепатитов.

КОНТРОЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ

1.Перечислите и кратко охарактеризуйте основные теории воспаления.

2.Дайте определение понятия «воспаление».

3.Назовите и охарактеризуйте местные признаки воспаления, дайте классификацию воспаления и кратко охарактеризуйте его виды.

4.Перечислите основные процессы (компоненты) воспаления, и отметьте их значение для организма.

5.Дайте определение понятия «альтерация», назовите и охарактеризуйте основные виды альтерации.

6.Перечислите последовательность нарушений периферического крово- и лимфообращения в очаге воспаления.

7.Дайте определение понятия «экссудация» и назовите основные пути выхода экссудата в очаг воспаления.

8.7. Дайте определение понятий «эмиграция» лейкоцитов и назовите

102

основные пути выхода разных лейкоцитов в очаг воспаления.

9.Каковы основные виды экссудатов и чем они принципиально отличаются от транссудатов?

10.Назовите и охарактеризуйте основные патогенетические факторы экссудации.

11.Назовите и охарактеризуйте основные стадии эмиграции лейкоцитов.

12.Дайте определение понятия «пролиферация», и отметьте механизмы пролиферации.

13.Назовите и охарактеризуйте клеточные, плазменные и промежуточные (лейкоцитарные) медиаторы.

14.Какова роль цитокинов и лейкокинов в развитии местных и системных изменений при воспалении?

15.Каково влияние воспаления на организм?

16.Назовите местные и общие приспособительные и разрушительные изменения при воспалении.

17.Каково влияние реактивности организма в развитии воспаления?

18.В чем проявляется защитно-приспособительное значение воспаления?

19.Перечислите и охарактеризуйте основные принципы профилактики и терапии воспаления.

20.Кто, когда и для обозначения каких изменений в организме впервые предложил термин «острая фаза»?

21.Что называется ООФ и каково его биологическое значение?

22.Дайте определение понятия «цитокины», какие клетки организма их синтезируют.

23.Какие клетки и ФАВ участвуют в формировании первичного и вторичного иммунного ответа?

24.Назовите основные биологические эффекты ООФ.

25.Какова роль фактора некроза опухолей альфа (ФНОα) в развитии ООФ?

26.Какова роль интерлейкина-1 (ИЛ-1) в развитии ООФ?

27.Какова роль интерлейкина-6 (ИЛ-6) в развитии ООФ?

28.Что следует понимать под термином «белки острой фазы»?

29.Назовите основные виды белков острой фазы и перечислите зависимые от них основные физиологические функции.

30.Какие основные изменения отмечаются в периферической крови при ООФ?

103

ЛЕКЦИЯ 11

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ЛИХОРАДКИ

На уровне целостного организма воспаление, как правило, сопровождается лейкоцитозом, активацией СОЭ, реакцией (ответом) острой фазы и развитием лихорадки.

1. ПОНЯТИЯ «ЛИХОРАДКА». ОТЛИЧИЕ ОТ ГИПЕРТЕРМИИ

Термин «лихорадка» (от лат. febris и греч. pyrexia, что означает жар, горячка, «лихая радость», средство очищения организма) – один из древнейших в медицине.

Лихорадка, как и воспаление, – типовой патологический процесс, часто встречающийся при различных заболеваниях (инфекционных, травматических, онкологических и др.), которые сопровождаются повреждением клеточно-тканевых структур организма и характеризуются повышением температуры тела. В древней медицине, вплоть до прошлого века, лихорадкой именовали отдельные нозологические формы с выраженным подъемом температуры тела (лихорадка Папатачи, Ку-лихорадка, желтая лихорадка и др.).

В современном понимании лихорадка – эволюционно сформированная типическая преимущественно защитно-приспособительная реакция высших гомойотермных животных и человека на пирогены, характеризующаяся повышением температуры тела вследствие временной активной перестройки аппарата теплорегуляции на более высокий уровень функционирования.

Повышение температуры тела характерно и для перегревания организма – гипертермии. Принципиальные отличия лихорадки от гипертермии представлены в табл. 4.

Гипертермия, в отличие от лихорадки, обычно вызывается не пирогенами, а повышением температуры окружающей среды, нарушением механизмов химической терморегуляции (повышением теплообразования), нарушением механизмов физической терморегуляции (ограничением теплоотдачи) или их сочетанием.

Развитие гипертермии ускоряется и усиливается при следую-

щих условиях: 1) высокая влажность воздуха; 2) низкая скорость движения воздуха; 3) длительное нахождение в герметично изолирующей одежде или помещении; 4) интенсивная и продолжительная фи-

104

зическая работа; 5) психоэмоциональный стресс; 6) употребление большого количества пищи (особенно белковой); 7) нарушения центрального, регионарного и микроциркуляторного крово- и лимфообращения; 8) различные виды дизрегуляционной патологии и т.д.

Таблица 4 Отличия лихорадки от перегревания организма

При гипертермии даже незначительное (на десятые доли градуса, а, тем более, на 1-3 градуса) повышение температуры тела (яд-

105

ра), несмотря на активизацию процессов теплоотдачи и снижение процессов теплообразования, сопровождается развитием следующих нарушений: 1) состояния субъективного и объективного дискомфорта, значительно более выраженного, чем при лихорадке; 2) поведения, работоспособности, жизнедеятельности; 3) функционирования регуляторных, исполнительных и метаболических систем; 4) развития дегидратации организма, сгущения крови, расстройств микроциркуляции, различных видов обмена веществ, развитием гипоксии, ацидоза и других нарушений.

2. ЭТИОЛОГИЯ ЛИХОРАДКИ

Лихорадку вызывают пирогены (от греч. pyrоs, pyretos – огонь, жар; genesis – происхождение), их действие усиливается при неблагоприятных внешних и внутренних условиях. По происхождению различают экзогенные и эндогенные пирогены.

Экзогенные пирогены (первичные) представлены липополи-

сахаридами (ЛПС), а также белками и различными белковолипидными и белково-углеводными комплексами различных микроорганизмов (вирусов, микоплазм, риккетсий, бактерий, грибов, простейших и др.).

Липополисахаридные мембранные комплексы и, прежде всего,

липоид А, входящие в состав оболочек микроорганизмов (особенно грамотрицательных бактерий), обладают наибольшей пирогенной активностью. Они вызывают лихорадку у человека в дозе 1 мкг/кг. У кроликов, более чувствительных к ЛПС, последние даже в дозе 0,01– 0,001 мкг/кг способны вызвать лихорадку. Общеизвестно, что ЛПС термостабильны, не обладают специфической токсичностью и антигенностью. При многократном применении ЛПС развивается толерантность. Их пирогенная активность, как правило, не зависит от патогенности микроорганизмов. Из ЛПС оболочек микроорганизмов получают стандартные пирогенные препараты (пирогенал, пирексаль, пиромен и др.).

Белки микроорганизмов также обладают пирогенной активностью, но в значительно (в 1 000 раз) меньшей степени по сравнению с ЛПС.

Пирогены неинфекционной (немикробной) природы (чужеродные белки, их комплексы, органические и другие вещества, способные вызвать воспаление) также обладают определенной пирогенной ак-

106

тивностью.

Экзогенные пирогены проявляют свою пирогенную активность через образование в организме эндогенных пирогенов (первичных и вторичных).

Первичные эндопирогены образуются в организме под влиянием разнообразных патогенных факторов, способных вызвать повреждение клеточно-тканевых структур, образование продуктов распада клеток, развитие воспаления, аллергию, реакцию иммунной системы и системы фагоцитов (макро- и микрофагов).

Вторичные эндопирогены образуются, главным образом активированными моноцитами (как циркулирующими, так и фиксированными), тканевыми макрофагами, а также нейтрофильными гранулоцитами, клетками-киллерами (NK-клетками), Т- и В-лимфоцитами.

К эндопирогенам относят высоко активный ИЛ-1, ИЛ-6, а также менее активные ИЛ-3, ИНФ-γ, ФНОα, катионные белки, колониестимулирующие факторы. Они вызывают развитие лихорадочной реакции в дозе 1 нг/кг массы тела.

Вторичные эндопирогены термолабильны, нетоксичны, не обладают антигенными свойствами. Они не только вызывают, но и поддерживают лихорадку. Кроме того, они обладают антитоксическим, антибактериальным и антивирусным действием.

Можно утверждать, что любая лихорадка в конечном итоге всегда реализуется с участием вторичных эндопирогенов.

Рис. 5. Характер температурных кривых при введении кролику интерлейкина-1 (1) и липополисахаридного комплекса (2)

(стрелкой обозначено введение пирогенов)

107

Следует отметить, что кривые температуры тела при введении в

организм экзо- и эндопирогенов отчетливо различаются. Это можно проиллюстрировать в опыте на кролике (рис. 5). Так, после внутривенного введения ИЛ-1 в дозе 100 нг/кг температурная кривая имеет монофазный дозозависимый характер при минимальном латентном периоде, в то время как после введения экзогенного пирогена (например, очищенного липополисахаридного комплекса пирогенала в дозе 1 мкг/кг) подъем температуры тела происходит после выраженного латентного периода, температурная кривая не имеет строгой монофазности, повышенная температура тела держится несколько часов.

3. ЭВОЛЮЦИЯ ЛИХОРАДОЧНОЙ РЕАКЦИИ

Если проследить развитие лихорадки у животных и человека в процессе эволюции, то можно обнаружить, что в процессе фило- и онтогенеза лихорадочная реакция постепенно развивается и совершенствуется.

Становление лихорадочной реакции в процессе филогенеза

(т.е. в процессе перехода животных от менее организованных к более сложно организованным) доказывается тем, что у низших животных (с несовершенной регуляцией теплообмена) способность лихорадить меньше, чем у высокоорганизованных животных (с более совершенной терморегуляцией).

У низших животных лихорадочная реакция зависит от температуры окружающей среды. У высших эта реакция развивается даже при значительных колебаниях температуры внешней среды. Чувствительность к дозам пирогенов возрастает по мере развития и совершенствования нервной системы, достигающего максимума у человека.

Становление лихорадочной реакции в процессе онтогенеза

определяется, прежде всего, тем, что эта реакция зависит от степени созревания, развития нервной системы в процессе онтогенеза. Это можно подтвердить тем, что большинство животных рождаются с недоразвитой нервной системой. Такие животные начинают реагировать на введение пирогенов типичной лихорадочной реакцией, когда созревают нервные (особенно гипоталамические) центры. Так, у котенка и крольчонка она развивается к концу первого месяца, у щенка

– на 2-м месяце жизни.

108

Среди теплокровных есть и животные (например, морские свинки), воспроизводящие на свет особей с уже развитой нервной системой. Новорожденные таких животных дают типичную лихорадочную реакцию с первого дня жизни.

У детей классическая лихорадочная реакция формируется обычно к концу первого года жизни.

4. ПАТОГЕНЕЗ ЛИХОРАДКИ

Механизм развития лихорадки зависит от действия вторичных эндогенных пирогенов (рис. 6).

Центральным звеном в патогенезе лихорадки становится смещение (изменение) установочной точки (Set point) температурного гомеостаза на более высокий уровень (например, с 36-37°С до 3839°С).

Этот механизм реализуется за счет изменения порогов возбудимости термочувствительных (холодовых и тепловых) нейронов медиальной преоптической области переднего гипоталамуса к температуре крови и афферентации от холодовых и тепловых терморецепторов организма. Наряду с этим происходят изменения порогов возбудимости и нетермочувствительных нейронов переднего гипоталамуса.

В I стадии лихорадки наблюдают сначала повышение возбудимости холодочувствительных нейронов [величина критического уровня деполяризации (КУД) уменьшается], что сопровождается снижением теплоотдачи (ТО), а затем и снижение возбудимости теплочувствительных нейронов (величина КУД увеличивается), что сопровождается повышением теплопродукции (ТП).

Во II стадии лихорадки отмечают фазные изменения возбудимости холодочувствительных нейронов (повышенная, нормальная, сниженная), что сопровождается фазными изменениями ТО (сначала снижение, потом нормализация, затем повышение), а также снижение возбудимости теплочувствительных нейронов, что сопровождается повышением ТП. В целом устанавливается равновесие между ТО и ТП, но на более высоком их уровне (в связи с повышением установочной точки температурного гомеостаза).

109