13090

игранулоцитами) и его важной защитной роли для организма.

Впроцессе фагоцитоза И.И. Мечников выделил четыре стадии

(рис. 4):

первая стадия – приближение фагоцита к объекту фагоцитоза

(антигену);

вторая стадия – прилипание (адгезия) фагоцита к чужеродному объекту (после распознавания последнего);

третья стадия – поглощение чужеродного объекта фагоцитом

(с помощью образовавшейся фаголизосомы и при участии протеинкиназы С и ионов Са+2);

четвертая стадия – внутриклеточное переваривание чужерод-

ного объекта (с полным или неполным разрушением последнего с помощью кислородзависимой и кислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов).

Рис. 4. Стадии фагоцитоза лейкоцитами эритроцитов птиц

Вкислородзависимой цитотоксичности фагоцитов по отноше-

нию к объектам фагоцитоза принимают участие образующиеся анион

супероксида (О2–), синглетный кислород (1О2), гидроксильный радикал (ОН–), пероксид водорода (Н2О2), ион НСlО–. В то же время сам фагоцит ими не повреждается в результате защиты образующимися и поступающими ферментными и неферментными антиоксидантами.

Вкислороднезависимой цитотоксичности фагоцитов участвуют лизоцим, лактоферрин, катионные белки, катепсины, протеиназы

60

(эластаза, коллагеназа и др.), дефензины и др.

Развитие той или иной стадии фагоцитоза обусловлено действием на фагоциты различных (перечисленных выше) хемоаттрактантов, опсонинов (фрагментов антител, главным образом Ig G и Ig M, компонентов системы комплемента и лектинов, связывающихся с клеточной мембраной микроорганизма и существенно повышающих эффективность фагоцитоза), а также рецепторов на поверхности лейкоцитов (фагоцитов).

1.6.5. Пролиферативные процессы в очаге воспаления

Пролиферация – процесс новообразования клеток посредством их размножения (деления), основу которой в очаге воспаления составляет репаративная регенерация (лат. regeneration – возрожде-

ние, обновление, лат. reparatio – восстановление, возобновление) –

процесс восстановления поврежденных клеточно-тканевых струк-

тур (замещения поврежденных структур новыми). При воспалении процесс репаративной регенерации осуществляется с участием активизации преимущественно эпителиальных и, особенно, соединительнотканных структур, в частности фибробластов. Так, миграция фибробластов в очаг воспаления начинается в 1-2-е сутки от момента альтерации; в последующие дни фибробласты начинают активно формировать коллагеновые волокна и другие составляющие экстраклеточного матрикса.

Пролиферация возникает с самого начала воспаления (вскоре после альтерации), далее нарастает, а после достижения максимума (через 1-3 нед) снижается.

В регуляции пролиферации важную роль играют следующие факторы: 1) продукты метаболизма и распада поврежденных в очаге воспаления клеточно-тканевых структур (эпителиальной, соединительной ткани, эндотелиоцитов капилляров, адвентициальных клеток, гистиоцитов, фибробластов, фиброцитов, клеток крови: гранулоцитов, макрофагов, лимфоцитов и др.);

2)разнообразные по строению и механизмам действия регуляторные факторы (иммуноглобулины, мукополисахариды, холин, фактор стимуляции количества и адгезивной способности фибробластов);

3)трефоны (трефоины) – фрагменты РНК и ДНК, способствующие размножению расположенных рядом (соседних) клеток, главным образом фибробластов;

61

4)кейлоны, тормозящие деление соседних клеток;

5)цитокины (интерфероны, интерлейкины, ФНО-α и др.), обладающие различными механизмами и эффектами действия; 6) ацидоз и др.

Следует отметить, что в очаге воспаления моноциты и лимфоциты могут претерпевать различные превращения. Так, мигрировавшие

вочаг воспаления моноциты дифференцируются в «воспалительные» макрофаги, через 1-2 сут они становятся доминирующими клеточными элементами. Последние совместно с другими фагоцитами и ФАВ обеспечивают не только стерилизацию очага воспаления, но и активизацию репаративных процессов. Из одних лимфоцитов образуются плазмоциты (основные антителообразующие клетки), другие переходят в прегистиоциты и далее в гистиоциты. Последние могут превращаться в гистиофаги, способные уменьшать количество фибробластов и коллагена, а также увеличивать содержание простагладинов типа Е, стимулирующих размножение и рост клеток и сосудов. Показано, что в превращении гистоцитов принимают участие холин, продукты распада нуклеиновых кислот, кислые мукополисахариды и др. Гистиоциты способны также превращаться в фибробласты, которые, выделяя фибронектин, детерминируют процессы миграции и адгезии лейкоцитов, а также пролиферации соединительнотканных структур, участвуют в синтезе преколлагена и образовании коллагеназы, а значит, в образовании коллагена основного вещества соединительной ткани.

Активность пролиферации зависит от вида флогогенного фактора, площади и глубины повреждения, структурных, метаболических и функциональных особенностей поврежденных структур, своевременности и правильности выбранного метода лечения.

При незначительных по площади (до 1 см) и глубине (0,1-0,2 мм) повреждениях кожи и слизистых оболочек происходит полная ликвидация дефекта и восстановление нормального эпителиального слоя. При несколько больших по площади и глубине повреждениях заживление осуществляется под струпом (сухой корочкой) либо первичным натяжением с образованием нежного соединительнотканного рубчика, либо вторичным натяжением с образованием плотного соединительнотканного рубца.

Увеличение количества соединительной ткани, особенно фибробластов, а также коллагеновых, ретикулярных и эластических волокон начинается уже через 6-24 час с момента альтерации и далее

62

прогрессивно нарастает. Через 2-3 сут происходит новообразование кровеносных капилляров, в ране появляется грануляционная ткань.

После 5-7-х сут васкуляризация быстро прогрессирует, происходит отторжение некротических масс. Фибробласты активно синтезируют коллаген. Рана очищается. Через 9-15 сут грануляционная ткань, состоящая из шести слоев (лейкоцитарно-некротического, сосудистых петель, вертикальных сосудов, созревающего слоя, горизонтально расположенных фибробластов, фиброзного слоя), быстро разрастается и созревает. Часть грануляций эпителизируется (завершается полной эпителизацией), а часть превращается в плотный рубец (завершается рубцеванием поврежденной ткани).

Продолжительность, выраженность, универсальность и индивидуальные особенности основных процессов (компонентов) воспаления существенно зависят от вида и интенсивности действия флогогенного раздражителя, локализации и характера повреждения, сопутствующих ему внешних и внутренних (генотипических и фенотипических свойств макроорганизма) условий.

По степени задействования различных провоспалительных и противовоспалительных механизмов в развитии воспаления выделяют два альтернативных варианта:

1)экссудативно-деструктивное, или гнойное, воспаление;

2)продуктивное, или пролиферативно-клеточное, воспаление. Главной движущей силой воспаления в первом случае становятся

обладающие выраженным флогогенным потенциалом нейтрофилы, а также система комплемента и иммуноглобулины, особенно Ig G. Во втором случае отмечают гораздо менее выраженную экссудативнососудистую реакцию. При этом преобладающим клеточным элементом инфильтрата являются мононуклеары, а в некоторых случаях (например, при гельминтозах) – эозинофилы.

В воспалительном процессе, возникшем в ответ на действие генетически чужеродных агентов (как экзогенного, так и эндогенного происхождения), принимают участие различные регуляторные, исполнительные физиологические и метаболические системы, а также клетки и межклеточные структуры.

1.6.6. Медиаторы воспаления

Обязательными участниками воспаления являются стенки мик-

роциркуляторного русла (артериол, прекапилляров, капилляров, по-

63

сткапилляров, венул), особенно их эндотелиоциты, межклеточное вещество с различными стромальными клетками (особенно фибробластами) поврежденных тканей и органов, мигрирующие в очаг вос-

паления лейкоциты (особенно нейтрофилы, моноциты и лимфоциты),

белки поврежденных тканей и плазмы, а также медиаторы (лат. mediator – посредник) воспаления разнообразного происхождения.

Именно медиаторам воспаления принадлежит особо значимая роль в развитии многообразных процессов в очаге воспаления (характере и выраженности вторичной альтерации, сосудистых реакций, экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, расстройств метаболических процессов, взаимодействия между собой клеток и субклеточных структур, пролиферации, репаративной регенерации и др.).

К медиаторам воспаления относят различные по химическому строению, интенсивности, длительности действия и месту образования ФАВ. Эти ФАВ опосредуют многообразное действие на организм как самих флогогенных факторов, так и патогенетических факторов, формирующихся в динамике воспаления.

Следует отметить, что все медиаторы синтезируются клетками.

Одни (клеточные) медиаторы образуются и выделяются в очаг воспаления в функционально активном состоянии (гистамин, серото-

нин, ацетилхолин, норадреналин, простагландины Е и I, тромбоксан В2, лейкотриены, продукты ПОЛ и др.).

Другие медиаторы – в функционально неактивном состоянии, в виде предшественников, которые под влиянием соответствующих промоторов в гуморальных средах (преимущественно в плазме) становятся физиологически активными и затем уже поступают в очаг воспаления или какие-либо другие структуры организма (кинины,

компоненты системы комплемента, факторы системы гемостаза).

Третьи образуются в лейкоцитах (гранулоцитах, моноцитах,

лимфоцитах): как циркулирующих в крови, так и усиленно мигрирующих в очаг повреждения клеточно-тканевых структур [интерлейкины, интерфероны, хемо- и лейкокины, гидролазы, катионные белки, кейлоны, фибронектин, оксид озота и др.].

С учетом вышеизложенного, по месту приобретения физиологически активного состояния медиаторы воспаления делят на три группы: 1) клеточные (локальные, образующиеся в месте повреждения); 2) плазменные; 3) лейкоцитарные (промежуточные).

Клеточные медиаторы воспаления преимущественно образуют-

ся следующими клетками: 1) лаброцитами (например, тучные клетки,

64

тканевые базофилы, мастоциты); 2) тромбоцитами; 3) клетками соединительной ткани; 4) клетками эпителиальной ткани; 5) клетками нервной ткани.

К клеточным медиаторам воспаления относят следующие:

1) биогенные амины (гистамин, серотонин); 2) нейромедиаторы (норадреналин, ацетилхолин); 3) простагландины (А, В, С, D, Е, F, I), главным образом Е2 и I1,2; 4) простациклин; 5) тромбоксаны, преимущественно типа А2; 6) факторы активации тромбоцитов; 7) лейкотриены (А, В, С, D, Е), главным образом типа В4 (продукты липоксигеназного превращения арахидоновой кислоты); 8) свободные радикалы и продукты перекисного окисления липидов мембран клеток (активные формы кислорода, перекиси, гидроперекиси, альдегиды и др.); 9) нуклеотиды (АТФ, цАМФ, цГМФ и др.); 10) нуклеозиды (аденозин и др.); 11) кейлоны и антикейлоны; 12) гидролазы поврежденных клеточно-тканевых структур; 13) оксид азота эндотелиоцитов и др.

К плазменным медиаторам воспаления относят следующие:

1) кинины (брадикинин, каллидин); 2) компоненты системы комплемента; 3) факторы системы гемостаза (участвующие в изменении активности свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической систем крови).

К промежуточным медиаторам воспаления относят цитокины и лейкокины (ранее именовавшиеся монокинами и лимфокинами).

Ведущими цитокинами являются следующие:

интерлейкины: ИЛ-1α, ИЛ-1β, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-16, ИЛ-18, ИЛ-22, ИЛ-1 – рецепторный антагонист;

интерфероны: ИФ-α, ИФ-β, ИФ-γ;

хемокины – факторы хемотаксиса гранулоцитов, лимфоцитов, моноцитов;

кейлоны и антикейлоны разных клеток;

митогенные факторы – факторы, стимулирующие деление клеток;

факторы роста – факторы, стимулирующие рост клеток и тканей;

факторы некроза опухолей (особенно ФНОα);

колониестимулирующие факторы – факторы, активирующие КОЕ белого, красного и тромбоцитарного ростков костного мозга;

бактерицидные, цитолитические и другие факторы;

65

оксид азота эндотелиоцитов и др. клеток (макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов).

Ведущими лейкокинами являются следующие: 1) разные лизосо-

мальные гидролазы (протеазы, липазы, гликозидазы, эластазы, коллагеназы); 2) белки острой фазы (С-реактивный белок, факторы С3а и С5а системы комплемента, гаптоглобин, церулоплазмин); 3) катионные белки; 4) фибронектин; 5) кейлоны и антикейлоны лейкоцитов; 6) оксид азота различных клеток, особенно нейтрофилов, эозинофилов, лимфоцитов, моноцитов, тромбоцитов, гистиофагов.

1.6.6.1. Биологические эффекты медиаторов воспаления

Эффекты локальных (клеточных) медиаторов воспаления Гистамин накапливается в поврежденных тканях, преимущест-

венно в результате дегрануляции тучных клеток, базофилов и тромбоцитов. Гистамин, активируя в малых концентрациях Н1-рецепторы, а в больших концентрациях Н2-рецепторы, вызывает многообразные местные нарушения (вазодилатацию в большинстве органов и тканей и вазоконстрикцию в легких; повышение проницаемости микрососудов, особенно венул, в различных органах; активацию миграции гранулоцитов и моноцитов из крови в очаг воспаления; увеличение образования простагландинов и циклических нуклеотидов). С действием гистамина связаны в организме и общие расстройства (жжение, зуд, боль и др.).

Серотонин накапливается в поврежденных тканях в результате дегрануляции тромбоцитов, базофилов и тучных клеток. Серотонин сначала вызывает сужение, а потом – расширение микрососудов, особенно венул, сопровождающееся еще большим (в 10-100 раз), чем у гистамина, повышением их проницаемости, а также активацией процесса тромбообразования и возникновением ощущения боли и жжения.

Нейромедиаторы (АХ и НА) и гормоны (А и НА) всегда обнару-

живают в биосредах в повышенном количестве в начале воспаления. Первые выделяются окончаниями парасимпатических и симпатических нервных волокон, вторые – хромаффинной надпочечниковой и вненадпочечниковой тканью. АХ через активизацию соответствующих М- и Н-холинорецепторов, НА и А через возбуждение α- и β- адрено-рецепторов вызывают в очаге воспаления и за его пределами самые разнообразные изменения.

66

Катехоламины (НА, А) через α-адренорецепторы повышают тонус гладкомышечных клеток микрососудов, преимущественно артериол, что приводит к развитию ишемии, вплоть до ишемического стаза. Через β2- и β1-адренорецепторы НА и А активизируют процессы гликогенолиза, гликолиза, липолиза, липопероксидации и т.д.

Ацетилхолин, во-первых, снижает тонус миоцитов микрососудов, главным образом артериол, что приводит к развитию артериальной гиперемии; во-вторых, активизирует процесс эмиграции лейкоцитов и их фагоцитарную активность; в-третьих, стимулирует процесс пролиферации, а значит – заживление (замещение поврежденных структур новыми).

Простагландины, простациклин, тромбоксаны, фактор активации тромбоцитов и лейкотриены, именуемые липидными медиато-

рами воспаления, образуются из высших ненасыщенных жирных кислот (арахидоновой, линолевой, леноленовой). Эти кислоты, служащие составной частью фосфолипидов мембран различных клеток (особенно эндотелиоцитов и тучных клеток), образуются в результате активизации фермента фосфолипазы. Образование простагландинов, простациклина, тромбоксана А2 идет по циклооксигеназному пути, а лейкотриенов – по липооксигеназному пути.

В очаге воспаления особенно увеличивается количество простаг-

ландинов (ПГ, PG) типа Е и I, последние не только служат важными внутриклеточными и межклеточными передатчиками информации, но и способны расширять микрососуды, усиливать экссудацию, стимулировать эмиграцию лейкоцитов и их фагоцитарную активность.

Повышение синтеза других простагландинов, особенно PG F2α, приводит к спазму гладкомышечных клеток микрососудов, торможению развития экссудации, уменьшению вторичной альтерации и активизации заживления раны.

Фактор активации тромбоцитов, усиленно образующийся в очаге воспаления, помимо повышения функциональной активности этих клеток, усиливает процесс тромбообразования в сосудах и развитие сильного спазма микрососудов.

Лейкотриены, образующиеся в очаге воспаления, обладают резко выраженной способностью вызывать спазм микрососудов (особенно артериол), а также гладких мышц бронхиол и пищеварительного тракта. Одновременно они повышают проницаемость мембран и активизируют процессы хемотаксиса лейкоцитов.

67

Свободные радикалы и продукты перекисного окисления липидов

(перекиси, гидроперекиси липидов, альдегиды, шиффовы основания и др.) также занимают важное место в патогенезе воспалительного процесса. В зависимости от степени повышения количества этих липидных продуктов возможны как обратимые, так и необратимые расстройства в очаге воспаления.

При умеренном увеличении их количества наблюдают умеренное повышение активности различных гидролитических ферментов, проницаемости микрососудов, фагоцитоза, пролиферации.

При избыточном увеличении их количества происходят резкое повышение проницаемости мембран клеток вплоть до их разрывов, выраженные повреждения мембранных рецепторов, угнетение и извращение метаболических процессов из-за развития дисферментемии, а также торможение фагоцитоза, ослабление и извращение процесса пролиферации.

Кейлоны (англ. кеу – ключ, long – единственный) – низкомолекулярные белки и гликопротеиды, служащие медиаторами межклеточного взаимодействия в пределах отдельных тканей. Выделяемые делящимися клетками, кейлоны тормозят в окружающих (соседних) клетках реакции митоза, скорость синтеза нуклеиновых кислот и белков. При воспалении они играют наибольшую роль в регуляции процесса пролиферации. Активность кейлонов регулируют (тормозят) антикейлоны.

Гидролазы различных поврежденных в очаге воспаления клеточ- но-тканевых структур организма представлены различными гидролитическими ферментами, участвующими в развитии альтерации, нарушений местного кровообращения (артериальной и венозной гиперемии, а также ишемии и стаза), экссудации, эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, очищения очага воспаления от поврежденных и погибших клеточно-тканевых структур и замещения их активно пролиферирующими клетками.

Оксид азота – важный медиатор воспаления, образующийся главным образом эндотелиоцитами кровеносных сосудов и оказывающий сильное вазодилататорное действие.

Эффекты плазменных медиаторов воспаления

Кинины – различные ФАВ (брадикинин, каллидин и др.), образующиеся в плазме из кининогенов, синтезируемых в печени и других органах под влиянием протеаз (калликреинов или кининогеназ), и одновременно разрушающиеся под действием карбоксипептидазных

68

ферментов (кининаз). В очаге воспаления калликреины образуются из прекалликреинов под влиянием активаторов (ацидоз, катехоламины, фактор Хагемана, трипсин, плазмин, катепсины, урокиназа и др.).

Кинины оказывают мощное влияние на состояние микроциркуляторного русла. В частности, они резко (более чем в 10 раз по сравнению с гистамином) повышают проницаемость стенок микрососудов (иногда до развития микрогеморрагий), стимулируют образование экссудата, расширяют артериолы (вызывая развитие артериальной гиперемии), активизируют процесс эмиграции лейкоцитов из крови в очаг повреждения. Под влиянием повышенного количества кининов активизируется ноцицептивная система, ответственная за формирование болевых ощущений и различных реакций организма на него.

Компоненты системы комплемента либо поступают в очаг вос-

паления из синтезировавших их органов (главным образом печени), либо из поступивших сюда мононуклеаров. Активизированные в поврежденных тканях компоненты этой системы (особенно С3а и С5а) повышают проницаемость микрососудов, активируют процессы хемотаксиса лейкоцитов и опсонизации объектов фагоцитоза, обладают бактерицидным, цитолитическим действием и т.д.

Факторы системы гемостаза в виде прокоагулянтов и коагулянтов, проантикоагулянтов и антикоагулянтов, плазминогена и плазмина усиленно образуются в очаге повреждения различных клеточнотканевых структур, в том числе, эндотелия сосудов и клеток крови. Они занимают важное место в характере и степени развития местных и системных нарушений в организме.

Активизация системы коагуляции сопровождается образованием тромбов и тромбоэмболов, вызывающих расстройства местного кровообращения (ишемию, венозную гиперемию, стаз), нарушения процессов метаболизма, развитие дистрофических, некробиотических и некротических процессов. Активизация антисвертывающей системы и системы фибринолиза предупреждает образование тромбов, способствует геморрагиям, приводит к гипоксии и развитию деструктив- но-дистрофических процессов в очаге воспаления.

Среди различных факторов гемостаза важное место занимает образующийся в очаге повреждения активизированный фактор Хагемана, способный усиливать коагуляционный гемостаз и активизировать также кининовую и фибринолитическую системы.

69