13090

синтез метаболитов азота, обладающих бактерицидным действием, липопротеиновую липазу (которая усиливает липолиз и может привести к развитию исхудания и даже кахексии).

При воспалении секреция цитокинов происходит последовательно: сначала интенсивно выделяется ФНОα, затем ИЛ-1, позже – ИЛ-6.

2.6. Роль интерлейкина-6 (ИЛ-6) в развитии ответа острой фазы

ИЛ-6 синтезируется не только основными и вспомогательными клетками иммунной системы (моноциты, гистиофаги, лимфоциты, эндотелиоциты, астроциты и клетки микроглии), но также многими клетками, не имеющими к ней прямого отношения (остеобласты, клетки стромы костного мозга, кератиноциты, синовиальные клетки, хондроциты, эпителиоциты тонкой кишки, клетки Лейдига в яичках, фолликулярно-звездчатые клетки гипофиза, клетки стромы эндометрия, клетки трофобласта и гладкомышечные клетки кровеносных сосудов).

ИЛ-6 оказывает, как видно из табл. 1, разнообразное и очень существенное влияние на многие органы (кровь, сердце, печень) и системы (иммунную, эндокринную, нервную).

В частности, ИЛ-6 участвует в превращении В-лимфоцитов в плазмоциты, активирует Т-лимфоциты и гемопоэтические предшественники.

Повышение образования ИЛ-6 часто связано с повреждением тканей, вызванным различными воздействиями (механическими, термическими, токсическими, ишемическими, микробными, аллергическими, аутоиммунными, опухолевыми, стрессорными). ИЛ-6, как и ИЛ-1, оказывает пирогенное действие, его введение вызывает лихорадку, анорексию и общую слабость.

Он активирует созревание мегакариоцитов и увеличивает количество тромбоцитов, служит основным индуктором синтеза белков острой фазы гепатоцитами, стимулирует развитие плазмоцитов, вызывает гипергаммаглобулинемию и повышает количество иммуноглобулинов в крови.

С одной стороны, ИЛ-6 действует как мощный активатор гипота- ламо-гипофизарно-надпочечниковой системы, способствуя увеличению секреции АКТГ, СТГ и вазопрессина (АДГ), а с другой – снижению образования ТТГ и концентрации липидов в крови.

90

Таблица 1 Влияние ИЛ-6 на различные органы и системы организма

Показано, что подкожное введение ИЛ-6 (1 раз в сут в течение 7 дней) приводит к значительному увеличению массы надпочечников и синтеза глюкокортикоидов. Последние по принципу отрицательной обратной связи подавляют образование ИЛ-6.

Синтез ИЛ-6 тормозят также эстрогены, андрогены и сам ИЛ-6. Выявлено также, что синтез ИЛ-6 повышается под влиянием ИЛ-1, ФНОа и катехоламинов. В свою очередь ИЛ-6 тормозит образование как ИЛ-1, так и ФНОа.

В целом можно считать, что ИЛ-6, как и ИЛ-1, – один из основных медиаторов реакции организма на повреждение ткани, отмечае-

91

мое при многих травматических, хирургических, воспалительных и аутоиммунных заболеваниях. Эти цитокины играют существенную роль в регуляции функций многих жизненно важных исполнительных и регуляторных систем. Нарушения, приводящие к стойкой гиперили гипосекреции ИЛ-6, как и ИЛ-1, повышающие или снижающие их многообразные влияния, возможны при различных заболеваниях и патологических процессах, в том числе при воспалениях, травмах, аутоиммунных и других процессах.

2.7. Белки острой фазы

Для ООФ характерно увеличение в течение 24-48 час синтеза в организме и количества в плазме крови белков острой фазы, относимых к иммуномодуляторам и медиаторам воспаления.

Белки острой фазы – различные по структуре и механизму действия плазменные протеины, образующиеся преимущественно в печени и обладающие как прямым, так и опосредованным бактерицидным и / или бактериостатическим действием, относящиеся к иммуномодуляторам и медиаторам воспаления, служащие хемоаттрактантами, неспецифическими опсонинами (ФАВ, ослабляющими или снимающими сенсибилизирующее действие антигенов) и ингибиторами первичной альтерации.

Особенностью большинства белков острой фазы является их неспецифичность и высокая корреляция их концентраций в крови с активностью заболевания и стадией воспалительного процесса. Поэтому эти белки относят к надежным маркерам острого воспаления.

Белки острой фазы, концентрация которых в плазме крови при ООФ увеличивается, называют позитивными белками острой фазы

(фибриноген, сывороточный амилоид А и Р, С-реактивный белок), а концентрация которых уменьшается – негативными белками острой фазы (преальбумин, альбумин, трансферин).

Содержание различных белков острой фазы в динамике воспаления изменяется как минимум на 25 % в ту или иную сторону.

Концентрация большинства позитивных белков острой фазы увеличивается на 50 % и несколько выше, но содержание некоторых из них [например, сывороточного амилоида А (САА), С-реактивного белка (СРБ), сывороточного амилоида Р (САР)] возрастает примерно в 1 000 раз.

Содержание так называемых негативных белков острой фазы

92

уменьшается на 30-60 % в плазме в динамике (12-18 час) воспаления, чтобы позволить печени увеличить синтез индуцированных белков острой фазы.

Основные белки острой фазы приведены в табл. 2.

Таблица 2 Основные группы и виды белков острой фазы

93

Основные стимуляторы образования белков острой фазы – воспалительные цитокины, образующиеся при воспалении: ИЛ-6, ИЛ-1β, ФНОα, интерферон-7, транcформирующий фактор роста β и, возможно, ИЛ-8. Эти цитокины, распространяясь с кровью, стимулируют гепатоциты печени к синтезу и секреции белков острой фазы. Этот ответ обеспечивает раннюю защиту и дает возможность организму распознавать чужеродные субстанции при инфекционном процессе, предваряя реализацию полноценного иммунного ответа.

В широком спектре системных реакций при воспалении выявляют два основных физиологических ответа, их рассматривают как ассоциированные собственно с острым воспалением.

Первый включает изменение температуры, заданной гипоталамусом, с развитием фебрильного ответа (лихорадки). Второй включает изменения метаболизма и генной регуляции в печени.

Считают, что три цитокина, выделяющиеся в месте тканевого повреждения (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα) регулируют фебрильный ответ, как защитный механизм.

Эти цитокины стимулируют развитие лихорадки через индукцию синтеза простагландина Е2. В то же самое время ИЛ-1 и ИЛ-6 могут действовать на гипофизарно-надпочечниковую ось, вызывая синтез АКТГ и образование кортизола, которые по механизму отрицательной обратной связи ингибируют экспрессию цитокиновых генов.

Один из важных аспектов ООФ: этот ответ представляет динамический гомеостатический процесс, в который в дополнение к сер- дечно-сосудистой, иммунной, эндокринной и центральной нервной системам, вовлечены и другие основные системы организма. Обычно ООФ длится несколько дней. Однако в случае хронического или повторного воспаления его продолжительность изменяется, ООФ может вносить вклад в расширение и углубление воспаления и развитие осложнений, например, сердечно-сосудистых болезней, амилоидоза и др.

Другой важный аспект ООФ – значимое изменение биосинтетических функций печени. В норме печень синтезирует определенный набор плазменных белков, выполняющих различные важные функции. Содержание многих из этих белков увеличивается при ООФ, поэтому их называют белками острой фазы. Синтез большинства белков острой фазы происходит в гепатоцитах, некоторые образуются в других клетках, например, в моноцитах, эндотелиоцитах, фибробластах и адипоцитах.

94

Вострой фазе воспаления повышается синтез более, чем 40 белков, обладающих (в зависимости от природы стимула) провоспалительными или противовоспалительными свойствами. Белки острой фазы воспаления играют важную роль в репарации тканей, связывают протеолитические ферменты, регулируют клеточный и гуморальный иммунитет. Увеличение концентрации реактантов острой фазы – приспособительная реакция, направленная на ликвидацию патологического процесса.

Вчастности, установлено, что компоненты системы комплемента участвуют не только в процессе накопления микро- и макрофагов в очаге воспаления, но и в уничтожении патогенных микроорганизмов. С-реактивный белок (основной белок острой фазы воспаления) связывает различные патогенные факторы и продукты распада поврежденных клеток, способствует опсонизации этих веществ и активирует систему комплемента. С этой точки зрения усиление синтеза белков острой фазы под влиянием ИЛ-6 можно считать защитным механизмом, ограничивающим повреждение тканей.

Многочисленные клинико-экспериментальные исследования показали важную роль белков острой фазы в адаптации организма. Обладая широким спектром биологической активности, белки острой фазы участвуют в адаптационных реакциях макроорганизма, обеспечивая многие его гомеостатические функции (табл. 3).

Белки острой фазы имеют широкий спектр активности, способствующий развитию защиты организма-хозяина.

Вчастности, они могут:

1)прямо нейтрализовать флогогенные вещества;

2)помогать минимизировать масштабы локального тканевого повреждения;

3)способствуют очищению очага от продуктов клеточнотканевого распада и чужеродных веществ;

4)восстанавливать поврежденную ткань;

5)принимать участие в активизации репаративной регенерации поврежденных тканей.

Следует отметить, что факторы свертывания крови, например, фибриноген, также играют существенную роль в заживлении раны.

95

Таблица 3 Физиологические функции основных белков острой фазы

Ингибиторы протеиназ нейтрализуют лизосомальные ферменты, выделенные активированными нейтрофилами и макрофагами, контролируя активность провоспалительного ферментного каскада. Увеличение содержания некоторых металлсодержащих ферментов предотвращает потерю железа при инфекции или травме, также минимизируя концентрацию гемового железа, необходимого бактериям, и, действуя, как ловушка для свободных радикалов кислорода.

96

2.8. Характеристика основных белков острой фазы

Основными, наиболее изученными белками острой фазы у млекопитающих являются следующие: сывороточный амилоид А, С- реактивный белок, сывороточный амилоид Р, маннозосвязывающий протеин.

С-реактивный белок (СРБ) первоначально был назван так за его способность связывать С-полисахарид пневмококка в присутствии ионов Са2+ и описан как сывороточный белок у инфекционных больных. Относительная молекулярная масса составляет 105 000. Связывающая активность СРБ определяется, во-первых, взаимодействием с фосфохинолинами – специфическими лигандами, широко представленными на мембранах бактерий, экстрактах паразитов, грибов; вовторых – с поликатионами, миелиновыми основными белками, лейкоцитарными катионными белками. СРБ в норме в крови у человека обнаруживают в следовых количествах, а в период начальной фазы воспаления содержание его быстро и очень существенно (в сотни и даже более чем в 1 000 раз) увеличивается. Аналогичный белок был обнаружен у обезьян, кроликов и других видов животных.

СРБ обладает многочисленными неспецифическими защитными свойствами. В частности, оказывает влияние на функции нейтрофильных лейкоцитов, моноцитов, гистиофагов, лимфоидных клеток, включается в метаболизм липопротеидов. Будучи связанным с лигандом, СРБ служит посредником в осаждении, агглютинации, набухании капсул бактерий и активации системы комплемента. Последняя осуществляется классическим путем (проявляя воспалительный, литический и опсонический эффекты системы комплемента так же успешно, как и IgG).

В норме концентрация СРБ варьирует от 0,068 до 8,2 мкг/мл (в среднем около 1 мг/л). При воспалении его содержание возрастает примерно до 500 мкг/мл. Индукторами синтеза СРБ служат ИЛ-6 и

ИЛ-1β.

Уровень СРБ достигает максимума на 2-3-й день воспалительной реакции и постепенно возвращается к исходному значению на 12-15- й день. Содержание же CAP возрастает в 2-4 раза к завершению острой фазы и в процессе перехода реакции в хроническую.

Одной из основных функций СРБ считают элиминацию патогенных микроорганизмов, старых и погибших клеток, нейтрализацию бактериальных токсинов. СРБ участвует также в опсонизации и раз-

97

рушении иммунных комплексов и блокаде аутоиммунных реакций. Сходная структура молекул СРБ и CAP, потребность в ионах Са2+ для связывания с лигандами, близость физико-химических свойств, общее место синтеза позволили объединить СРБ и CAP в одно семейство петраксинов и рассматривать их вместе. Тем не менее, САР по ряду свойств и «поведению» отличается от СРБ.

Сывороточный амилоид Р (САР) так же, как и СРБ, относят к плазменным белкам-петраксинам, имеющим характерную пентамерную организацию идентичных субъединиц, организованных определенным образом в единичные или двойные кольцеобразные пентагональные диски. САР – циркулирующая форма амилоида Р, служащего составной частью всех амилоидных депозитов. У человека нормальное содержание САР составляет около 30 мг/л.

Маннозо-связывающий белок (известный также как маннозосвязывающий лектин) связывается с углеводом маннозой, находящимся во многих бактериях и грибах, но отсутствующим в клетках теплокровных. Функционирует как опсонин и активирует систему комплемента. Продукты активации системы комплемента в свою очередь способствуют развитию воспаления, ведут к образованию мембранатакующего комплекса, развитию цитолиза и усилению хемотаксиса фагоцитов.

Компоненты активированного комплемента выполняют пять полезных природных защитных функций.

1.Запуск воспаления. Наиболее эффективно действует в запуске воспаления C5a компонент комплемента, который вызывает такие изменения, как: 1) дегрануляция тучных клеток, сопровождающаяся увеличением образования гистамина, приводящего к вазодилатации и повышению сосудистой проницаемости; 2) увеличение экспрессии молекул адгезии на лейкоцитах и эндотелиоцитах, в результате чего лейкоциты могут выходить из сосудов и эмигрировать в ткани; 3) выделение нейтрофилами кислородных радикалов для экстрацеллюлярного киллинга; 4) индукция лихорадки.

В меньшей степени способствуют развитию воспаления C3a и C4a компоненты комплемента.

2.Активизация хемотаксиса фагоцитов в очаг воспаления. Фак-

тор C5a также функционирует как хемоаттрактант для фагоцитов (последние начинают двигаться к более высокому содержанию C5a в поврежденных структурах и впоследствии прикрепляются через CR1 рецепторы к C3b молекулам, находящимся на поверхности антигена).

98

3.Опсонизация – обеспечение прикрепления антигенов к фагоци-

там. Фактор C3b и (в меньшей степени) C4b в очаге воспаления могут функционировать как опсонины, т.е. способны обеспечивать прилипание антигенов к фагоциту: одна часть C3b связывается с белками

иполисахаридами на микробной поверхности, другая – взаимодействует с CR1 рецепторами фагоцитов, B-лимфоцитов и дендритных клеток для усиления фагоцитоза. Установлено, что фактор C3b не взаимодействует с клетками собственного организма, но обладает способностью взаимодействовать с микробными клетками. C3a и C5a компоненты увеличивают экспрессию C3b рецепторов на фагоцитах

иповышают их метаболическую активность.

4.Лизис грамотрицательных бактерий и клеток человека, имеющих чужеродные эпитопы. Установлено, что комплекс

С5b6789n функционирует как мембран-атакующий комплекс, обеспечивающий формирование пор в клетках-мишенях с последующим разрушением грамотрицательных бактерий и собственных клеток организма, пораженных вирусом, а также опухолевых клеток и др.

5.Удаление вредных иммунных комплексов из организма. Факто-

ры C3b и (в меньшей степени) C4b помогают удалять вредные иммунные комплексы. Затем происходит уничтожение вредных иммунных комплексов фиксированными фагоцитами селезенки.

СРБ служит первой линией защиты, его действие направлено на связывание и деградацию экзогенных антигенов или продуктов деструкции собственных клеток. САА заполняет некротизированные ткани, формируя реактивный, транзиторный, поствоспалительный амилоид. Однако не у всех больных с высоким содержанием САА формируется амилоидоз. В сыворотке крови, возможно, существует фактор, вызывающий деградацию АА-фибрилл.

Исключительная чувствительность СРБ к стимулам ООФ, а также его способность к изменению в широких границах и легкость в измерении его содержания привели к тому, что концентрацию плазменного СРБ используют для точного мониторинга тяжести воспаления и эффективности лечения болезни. Напротив, некоторые заболевания (например, системная красная волчанка) ассоциируются с относительно низким содержанием плазменного СРБ.

Сывороточный амилоид А (САА) – коллективное название, данное семейству полиморфных белков, кодируемых множественными генами, обнаруженными у различных млекопитающих. Средняя молекулярная масса САА составляет 11 000–14 000. Индуктором син-

99