13090

болических процессов, – повышения образования основного вещества и коллагеновых волокон, усиления пролиферации фибробластов и в целом процесса пролиферации, ускорения заживления поврежденных структур.

Гонадотропины, андрогены и (в меньшей степени) эстрогены обычно ослабляют интенсивность воспаления и улучшают заживление поврежденных клеточно-тканевых образований.

1.11. Биологическое значение воспаления

Воспаление, будучи патологическим процессом, имеет двоякое биологическое значение, характеризующееся явлениями и механизмами не только и не столько повреждения, сколько защиты, компенсации и приспособления.

Защитно-компенсаторно-приспособительное значение воспале-

ния заключается в активизации борьбы организма с флогогенным агентом и последствиями его отрицательного действия на различные его структурные, метаболические и физиологические процессы. Это обеспечивается активизацией реакций и механизмов, которые приводят, во-первых, к локализации очага повреждения, во-вторых к созданию неблагоприятных условий для жизнедеятельности патогенных микроорганизмов, в третьих, к формированию благоприятных условий для жизни организма в целом: 1) временная локальная активизация процессов метаболизма, оказывающих губительное действие на микроорганизмы; 2) ослабление, вплоть до прекращения, кровотока и лимфооттока, а значит, блокирование в очаге воспаления в результате первичной и вторичной альтерации токсических продуктов, а также снижение афферентных влияний от него, что ограничивает генерализацию и обеспечивает локализацию воспалительного процесса; 3) активизация лизосомальных ферментов, резко усиливающих процессы протеолиза, липолиза, гликолиза; 4) отторжение омертвевших тканей со струпом или гноем; 5) формирование сначала лейкоцитарного, а позже грануляционного вала, отграничивающего омертвевшие кле- точно-тканевые структуры и не дающего распространяться по организму микроорганизмам, продуктам нарушенного метаболизма и распада различных клеток; 6) активизация клеточного и гуморального иммунитета, в том числе усиление образования и активности макро- и микрофагов, антимикробных антител, β-лизинов, системы комплемента, лизоцима и др.; 7) ускорение пролиферативных процессов,

80

обеспечивающих либо полное, либо частичное заживление вовлеченных в воспалительный процесс тканей.

Патологическое значение воспаления заключается как в прямом повреждающем действии различных флогогенных и патогенетических факторов на структурные, метаболические и физиологические процессы, так и в ослаблении защитно-компенсаторно- приспособительных реакций и механизмов, развивающихся на разных уровнях организации организма, среди которых наибольшее значение имеют: 1) усиление вторичной альтерации, дистрофических, паранекротических, некробиотических и некротических процессов; 2) избыточные расстройства микроциркуляции; 3) чрезмерная экссудация; 4) генерализация продуктов распада клеточно-тканевых структур, продуктов неполного метаболизма, токсинов и микроорганизмов; 5) торможение эмиграции лейкоцитов, фагоцитоза, синтеза защитных антител, ферментов, ФАВ; 6) угнетение процессов репаративной регенерации или формирование и усиление патологической регенерации; 7) замещение подвергшихся повреждению специализированных (эпителиальных, в том числе железистых, мышечных, нервных) структур на фиброзную ткань, что приводит к нарушению характерного для этих тканей строения, метаболизма и функций; 8) возникновение и усиление интоксикации организма.

1.12. Принципы профилактики воспаления

Они направлены на предупреждение травматизации разных уровней организации организма. Для этого используют такие методы, способы и средства, которые обеспечивают повышение адаптации и резистентности кожи, слизистых оболочек, других тканей и органов к действию разных флогогенных раздражителей (биологических, химических, физических). Например, рекомендуют различные виды и способы закаливания организма (в частности к холоду, гипоксии, физическим нагрузкам), а также использование, как правило, внутрь, различных адаптогенов, особенно растительного происхождения, и др.

1.13. Принципы терапии воспаления

Для лечения воспаления используют все известные принципы: этиотропный, патогенетический, саногенетический и симптоматиче-

81

ский.

Этиотропная терапия направлена на ликвидацию или ослабление неблагоприятных условий, но главное – на прекращение влияния флогогенного фактора или уменьшение силы и / или длительности его повреждающего действия на клеточно-тканевые структуры организма. Последнее, в частности, достигается путем:

1)устранения травмирующего инородного тела, например, занозы, путем извлечения из тканей;

2)уничтожения или ослабление действия патогенных вирусов, грибов, паразитов путем использования бактерицидных или бактериостатических медикаментозных и немедикаментозных средств;

3)нейтрализации повреждающих факторов (кислот, щелочей и

других химических соединений) и т.д.

Патогенетическая терапия заключается в блокировании или разрыве основного, ведущих и второстепенных звеньев патогенеза воспаления, осуществляемых следующими способами:

1)ослабление избыточных процессов альтерации и экссудации посредством использования способов и средств, уменьшающих расстройства регионарного кровообращения (особенно микроциркуляции) и метаболизма;

2)ускорение очищения очага воспаления от погибших клеточнотканевых структур, микроорганизмов и токсинов посредством использования либо хирургических, либо средств гидролиза;

3)снижение гипоксии и ее негативных последствий, для чего используют антигипоксанты различного строения и механизма действия или средства, улучшающие насыщение тканей кислородом;

4)уменьшение гипоксемии посредством восстановления местного кровообращения и улучшения насыщения гемоглобина кислородом;

5)торможение синтеза и действия медиаторов воспаления первого порядка (гистамина, серотонина, кининов и др.);

6)снижение образования и действия свободных радикалов и перекисей с помощью неферментных и ферментных антиоксидантов.

Саногенетическая терапия направлена на активизацию защитных, компенсаторных и приспособительных реакций и механизмов, направленных на ускорение и улучшение восстановления нарушенных морфологии, метаболизма и функций тканей очага воспаления

82

посредством стимуляции адаптивных, иммунных и пролиферативных реакций и механизмов.

В частности, этого достигают назначением способов и средств, нормализующих и активизирующих:

1)образование медиаторов воспаления 2-го порядка (основное значение которых заключается в стимуляции процессов репаративной регенерации);

2)специфический и неспецифический, клеточный и гуморальный иммунитет (образование и активность микро- и макрофагов, иммунных антител и других бактерицидных и бактериостатических веществ);

3)состояние местного кровообращения и микроциркуляции;

4)метаболические процессы;

5)состояние антиоксидантной системы;

6)процессы пролиферации и др.

Симптоматическая терапия заключается в предупреждении, ослаблении и ликвидации неприятных местных и общих симптомов, возникающих в организме в ответ на многообразные вызванные воспалением повреждения клеточно-тканевых структур. Этого достигают применением различных медикаментозных и немедикаментозных способов и средств, уменьшающих выраженность и длительность разнообразных как эмоционально негативных ощущений, так и патологических общих и местных изменений (плохое настроение, волнение, страх, ухудшение общего состояния, дистресс, боль, нарушения сна в виде гипо- и диссомнии, нарушения аппетита в виде ано-, гипо- и дисорексий, другие расстройства как регуляторных, так и исполнительных систем организма: нервной, эндокринной, иммунной, сер- дечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, детоксицирующей, выделительной и др.).

Смысл и цель использования при воспалении различных лечебных воздействий – усиление защитных, компенсаторных и приспособительных реакций и ослабление реакций и механизмов повреждения клеточно-тканевых структур. Воспаление целесообразно не подавлять, а разумно, адекватно характеру и степени возникших в организме нарушений, регулировать или оптимизировать его основные процессы. При лечении воспаления необходимо бороться либо за общее (снижение и ликвидация интоксикации), либо за местное (если оно определяет исход заболевания), либо сначала бороться за местное, затем за общее или наоборот.

83

2. ОТВЕТ (РЕАКЦИЯ) ОСТРОЙ ФАЗЫ

Медиаторы воспаления играют важную роль в формировании не только местных, но и таких системных реакций, как ответ (реакция) острой фазы, повышение СОЭ, развитие лейкоцитоза и лихорадки.

Термин «острая фаза» впервые был использован O.T. Avery в 1941 г. для обозначения изменений в сыворотке крови больных с инфекционными заболеваниями. В последующем этот термин приобрел более универсальное значение для обозначения изменений не только протеинового спектра крови, но и метаболизма и функций различных тканей, органов, систем и всего организма при воздействии на макроорганизм различных стрессовых факторов, в том числе возбудителей инфекционных болезней.

Ответ острой фазы (ООФ) – комплекс последовательных реакций, инициируемых инфекционными возбудителями, физическими и химическими повреждающими воздействиями или опухолевым процессом.

С биологических позиций ООФ следует рассматривать как естественную эволюционно сформированную, цель которой заключается в ослаблении развития тканевого повреждения, изоляции и разрушении повреждающего (альтернативного) агента, а также в активации репаративных процессов, необходимых для восстановления, как поврежденных, так и естественно стареющих структур.

Другими проявлениями ООФ являются активация гипофизарнонадпочечниковой системы, синтез белков острой фазы, активация нейтрофилов, макрофагов, лимфоцитов, фибробластов, повышение свертываемости крови и др.

В формировании ООФ можно условно выделить несколько эта-

пов.

В ответ на первичную альтерацию, вызванную различными ин-

фекционными, термическими и механическими повреждающими факторами, в развитии воспалительного, в том числе и раневого про-

цесса, наиболее быстро (уже в течение 1-2 час) активизируются и эмигрируют из крови в очаг воспаления нейтрофилы. Они осуществ-

ляют выраженное местное защитное действие, проявляющееся в пиноцитозе веществ, фагоцитозе микроорганизмов, продуктов распада тканей, токсинов, а также высвобождении и активации гидролаз, свободных радикалов кислорода, перекисей, катионных белков и других антимикробных и антитоксических веществ.

84

Через 3-15 ч после первичной альтерации в очаге воспаления на фоне нейтрофилии сначала (через 3-9 час) повышается количество и активность моноцитов, а затем (через 12-15 ч) и лимфоцитов

(раньше Т-, позже В-лимфоцитов), т.е. возникает так называемый первичный иммунный ответ. Фактически это и есть начало ООФ, достигающего максимума через 1-2 сут, затем медленно ослабевающего и заканчивающегося (в зависимости от характера и выраженности как первичной, так и вторичной альтерации) через 1-3 нед.

2.2. Роль цитокинов в реализации ответа острой фазы

Цитокины – физиологически активные вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма образуются в различных органах и тканях в физиологических концентрациях и ответственны за оптимальную регуляцию функций на клеточном и тканевом уровнях.

Выделено 5 групп цитокинов (А, Б, В, Г, Д), оказывающих разнообразные влияния на клеточно-тканевые структуры организма.

Цитокины группы А реализуют свое действие через макрофаги, цитокины группы Б – через лимфоциты, группы В – через гранулоциты, группы Г – через синтез интерферонов и активацию пролиферативных процессов, группы Д – влияющие на целостный организм.

При различных видах воспаления эти ФАВ, высвобождаясь в повышенных и даже больших количествах, приобретают качество медиаторов не только местного, но и системного воспаления.

Через выделение различных цитокинов сначала нейтрофилы, а позже эндотелиоциты, моноциты, гистиоциты, лимфоциты и фибробласты начинают участвовать не только в местных, но и в системных реакциях, в том числе в активизации различных звеньев и всей системы иммунитета, а также гипофиза, надпочечников и других регуляторных и исполнительных систем.

Характер и интенсивность разнообразных местных и системных реакций, в том числе, всех основных компонентов воспаления, на всех его этапах регулируются различными цитокинами, обеспечивающими множественные межклеточные взаимодействия.

Именно через различные, особенно провоспалительные цитокины, в процессе развития воспаления в поврежденных тканях происходит активное взаимодействие гранулоцитов, макрофагов и иммунокомпетентных Т- и В-лимфоцитов и других клеток, способных синте-

85

зировать и выделять различные регуляторные ФАВ. Показано, что та или иная активность цитокинов проявляется только после взаимодействия (связывания) их со своими рецепторами, расположенными на поверхности макрофагов (моноцитарных и тканевых), а также претерпевших бласттрансформацию Т- и В-лимфоцитов.

На первых этапах ход воспалительного процесса существенно не зависит от вида и характера повреждения и имеет общие механизмы развития. Например, при наличии этиологического агента в виде бактериального возбудителя дальнейшее течение воспалительного процесса развертывается по сценарию иммунных реакций. В течение нескольких часов после воздействия микробного антигена запускается каскад синтезируемых цитокинов. Последние, регулируют функции иммунокомпетентных клеток, начинается экспрессия их рецепторов, усиливается синтез молекул адгезии, факторов роста, провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8), ФНОα и др. Через 2 час после антигенной стимуляции начинается выделение функционально активных интерлейкинов из клеток во внеклеточное пространство. Максимальный уровень их секреции регистрируют через 24-48 ч, в последующем отмечают достаточно быстрое снижение образования этих ФАВ. Под действием пусковых провоспалительных интерлейкинов в очаге воспаления происходит активация не только разных типов лейкоцитов, но и клеток другого происхождения – эндотелиоцитов, фибробластов, кератиноцитов и др. Образующиеся ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОα, ИФН-γ и другие цитокины усиливают основные функции нейтрофилов, макрофагов, натуральных киллеров, Т- и В- лимфоцитов, индуцируют выброс гистамина базофилами и тучными клетками, синтез ПГЕ2 кератиноцитами и другими клетками.

Именно через образование и действие цитокинов происходит формирование вторичного иммунного ответа. При этом в организме не только осуществляется интегрирование различных элементов сис-

темы иммунитета, но и возникает системная реакция острой фазы.

Более эффективное реагирование, как иммунной, так и других систем всего организма в ответ на различные повреждения его клеточнотканевых структур, их инфицирование, перерождение, новообразование (в том числе и малигнизацию) и трансплантацию чужеродных органов обеспечивается с участием цитокинов.

86

2.3. Основные биологические эффекты ответа острой фазы

Ведущую роль в развитии ООФ играют следующие цитокины: интерлейкины (главным образом ИЛ-1 и ИЛ-6), интерфероны (α, β и, особенно γ), фактор некроза опухолей α (ФНОα) и факторы как активизирующие, так и тормозящие деятельность макрофагов.

Под влиянием факторов, активизирующих макрофаги (ФАМ) и больше образующихся в начале воспаления, происходит увеличение размеров макрофагов, изменение их строения (появление и увеличение псевдоподий, вакуолей и др.), повышение скорости миграции и фагоцитарной активности.

Под влиянием факторов, тормозящих макрофаги (ФТМ) и больше образующихся в конце воспаления, отмечают снижение их способ-

ности к миграции и фагоцитозу, а также ускорению удаления (элиминации) из макрофагов продуктов распада (цитолиза).

Эти различия в биологическом эффекте ФАМ и ФТМ объясняют разной степенью экспрессии генома Т-лимфоцитов в очаге воспаления в зависимости от его стадийности развития.

Системная реакция острой фазы проявляется активизацией кле-

точного и гуморального, специфического и неспецифического иммунитета.

ООФ проявляется отчетливым повышением резистентности организма к различным инфекционным возбудителям, а также к повреждающим факторам неинфекционной природы.

В начале развития воспаления больше выявляют провоспалительные эффекты ООФ, в конце воспаления – преимущественно противовоспалительные эффекты.

Противовоспалительные эффекты ООФ обусловлены повыше-

нием образования и содержания в крови таких ФАВ, как глюкокортикоиды, α1-антитрипсин, α1-антихимотрипсин, церрулоплазмин и др. Чрезмерно выраженный ООФ может обусловить даже снижение массы тела, вплоть до развития истощения.

Провоспалительные эффекты ООФ обусловлены активизацией макро- и микрофагов, эндотелиоцитов, усилением экспрессии генов фосфолипазы А2, синтеза печенью С-реактивного белка, образование хемоаттрактантов для фагоцитов, особенно нейтрофилов, и т.д.

Ключевым фактором (индуктором) развития ООФ при воспалительных и других деструктивных процессах становится ИЛ-1 – гликопротеид с молекулярной массой 13 000-20 000. Существует в двух

87

формах (ИЛ-1а и ИЛ-1β), взаимодействующих с общим рецептором ИЛ-1R.

ИЛ-1 – соединение, выделяемое при антигенной стимуляции различными антигенпрезентующими клетками (преимущественно моноцитами крови, макрофагами печени и селезенки, кератиноцитами, эпителиальными почечными мезангиальными клетками, астроцитами мозга). До 1979 г. ИЛ-1 в связи с высокой его способностью вызывать лихорадку называли эндогенным пирогеном, или лейкоцитарным эндогенным медиатором.

2.4. Роль интерлейкина-1 в развитии ответа острой фазы

ИЛ-1 служит основным пусковым патогенетическим фактором как специфического, так и неспецифического иммунного ответа организма на действие микробов и других повреждающих факторов.

ИЛ-1 оказывает следующие многообразные влияния:

1)активизирует синтез различных фракций ИЛ-2 и других ФАВ;

2)вызывает раннюю активацию Т-лимфоцитов;

3)стимулирует естественные киллеры;

4)усиливает активность В-лимфоцитов и образование различных иммуноглобулинов;

5)активизирует аденилатциклазную систему мембран, увеличивает образование и синтез простагландинов и цАМФ (индуцируя развитие лихорадки и других системных сдвигов);

6)усиливает синтез и синтез эндорфинов структурами ЦНС и либеринов гипоталамусом;

7)вызывает аналгезию, сонливость и пролонгирует сон;

8)повышает образование АКТГ и СТГ гипофизом и глюкокортикоидов корой надпочечников;

9)участвует, как синергист кортиколиберина, АКТГ, глюкокортикоидов и катехоламинов, в развитии и пролонгировании стрессорной реакции, обеспечивая формирование стадий тревоги и резистентности;

10)повышая синтез этих гормонов, служащих антагонистами инсулина, приводит к увеличению толерантности к глюкозе;

11)способствует выходу из костного мозга нейтрофилов и развитию нейтрофильного лейкоцитоза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево;

12)увеличивает образование и высвобождение лейкоцитами кол-

88

лагеназ, повышающих способность этих клеток проходить через базальную мембрану капилляров на пути их следования к объектам фагоцитоза;

13)повышая адгезию и агрегацию тромбоцитов (стимулируя синтез фактора, активирующего тромбоциты, и уменьшая образование тромбомодулина) и активизируя плазминоген, стимулирует процесс свертывания крови и предупреждает кровопотерю при повреждении сосудов;

14)усиливает процесс фагоцитоза (повышая количество и активность фагоцитов);

15)повышает способность активированных фагоцитов дегранулировать и увеличивает их оксидазную активность и экзоцитоз свободных радикалов (тем самым одновременно усиливая как их бактерицидные свойства, так и развитие вторичной альтерации);

16)активизируя процессы глюконеогенеза, гликогенолиза, протеолиза и липолиза, приводит к повышению образования и увеличению содержания в крови и тканях глюкозы, аминокислот, жирных кислот и глицерина, что крайне необходимо для будущих восстановительных процессов в травмированном организме;

17)усиливает пролиферацию фибробластов, повышая их активность, в том числе увеличивая образование в них коллагена (выполняя функции фактора клеточного роста);

18)ускоряет образование и рост микрососудов в зонах повреждения, а также замещение дефектов тканей, вызванных как первичной, так и вторичной альтерацией (т.е. стимулирует процессы репаративной регенерации) и т.д.;

19)стимулирует гепатоциты, приводя к возрастанию образования белков острой фазы и увеличению их количества в биосредах организма, в том числе и в крови.

2.5.Роль фактора некроза опухолей (ФНОα) в развитии ответа

острой фазы

ФНОα синтезируют макрофаги, нейтрофилы, звездчатые ретикулоэндотелиоциты, Т-, В-лимфоциты, натуральные киллеры. ФНОα играет роль в защите от инфекций и опухолей, действует в качестве иммуностимулятора и медиатора иммунного ответа.

Его эффекты сходны с эффектами ИЛ-1, он участвует в развитии септического шока, апоптоза. В отличие от ИЛ-1, ФНОα активирует

89