7 семестр / Обмен углеводов - лекция 2

241

Лекция № 28. Обмен углеводов. Метаболизм гликогена. Глюконеогенез

1.Синтез и распад гликогена. Биологическое значение процессов в печени и мышцах.

2.Глюконеогенез из молочной кислоты и аминокислот в печени.

Метаболизм гликогена Гликоген представляет собой разветвленный полисахарид, мономером

которого служит глюкоза. Остатки глюкозы соединены в линейных участках α-1,4-гликозидными связями, а в местах разветвления - α-1,6-гликозидными связями. Молекула гликогена более разветвлена, чем крахмал, точки ветвления встречаются через каждые 8-10 остатков глюкозы.

Гликоген – основной резервный полисахарид в клетках животных. Гликоген плохо растворим в воде и не влияет на осмотическое давление в клетке, поэтому в клетке депонируется гликоген, а не свободная глюкоза.

Гликоген депонируется главным образом в печени и скелетных мышцах, запасаясь в цитозоле клеток в форме гранул. С гранулами связаны и ферменты, участвующие в обмене гликогена. Синтез и распад гликогена протекают разными метаболическими путями.

Гликогенолиз

Мобилизация гликогена происходит в основном в период между приемами пищи и ускоряется во время физической работы.

Этот процесс происходит в результате действия ключевого фермента гликогенолиза гликогенфосфорилазы, которая катализирует реакцию:

(глюкоза)n + Н3РО4 (глюкоза)n-1 + глюкозо-1-фосфат

Реакция практически необратима. Поскольку в результате реакции глюкоза образуется в фосфорилированной форме, данный процесс распада гликогена называется фосфоролитическим. Гликогенфосфорилаза катализирует расщепление только концевых -1,4-гликозидных связей в боковых цепях гликогена. Поскольку участки разветвления гликогена для гликогенфосфорилазы не доступны (она не действует на -1,6-гликозидные связи), на полисахарид в этом случае действует другой фермент – -1,6- гликозидаза, катализируя гидролитическое расщепление -1,6-связи в точке ветвления с образованием одной молекулы D-глюкозы и открывая для действия гликогенфосфорилазы новый участок цепи гликогена.

Образовавшийся под действием гликогенфосфорилазы глюкозо-1- фосфат превращается в глюкозо-6-фосфат (метаболит гликолиза) под действием фермента фосфоглюкомутазы.

Распад гликогена в печени и мышцах имеет одну различающую их реакцию, обусловленную наличием в печени фермента глюкозо-6- фосфатазы. Присутствие в печени этого фермента обусловливает главную

242

функцию гликогена печени – освобождение глюкозы в кровь в период между приемами пищи. Т.о. мобилизация гликогена печени обеспечивает поддержание уровня глюкозы в крови на постоянном уровне. Через 10-18 ч после приема пищи запасы гликогена в печени значительно истощаются, а голодание в течение 24 ч приводит к полному его исчезновению.

Функция мышечного гликогена заключается в высвобождении глюкозо- 6-фосфата, используемого в самой мышце для окисления и получения энергии.

Синтез гликогена

Гликоген синтезируется практически во всех тканях, особенно активно в печени и скелетных мышцах. Синтез происходит в период пищеварения, спустя 1-2 ч после приема углеводной пищи. Синтез гликогена требует энергии. При включении одного мономера в полисахаридную цепь протекают 2 реакции, сопряженные с расходованием АТФ и УТФ.

Перенос глюкозильных групп от УДФ-глюкозы на нередуцирующий конец разветвленной молекулы гликогена катализируется ферментом гликогенсинтазой. При этом образуется новая -1,4-гликозидная связь. Образование -1,6-связей, находящихся в точках ветвления цепей гликогена, гликогенсинтаза не способна. Эти связи образует специальный «ветвящий» фермент путем переноса коротких фрагментов (из 6-7 остатков глюкозы) с одного участка гликогена на другой с образованием -1,6-гликозидных связей. Таким образом, наращивание молекулы гликогена осуществляется путем чередования действия этих двух ферментов.

243

Регуляция депонирования и мобилизации гликогена

Переключение процессов синтеза и мобилизации гликогена в печени происходит при переходе состояния пищеварения в постабсорбтивный период или состояния покоя на режим мышечной работы. В переключении этих метаболических путей в печени участвуют гормоны инсулин, глюкагон и адреналин, а в мышцах – инсулин и адреналин.

Влияние этих гормонов на синтез и распад гликогена реализуется на уровне ключевых ферментов - гликогенсинтазы и гликогенфосфорилазы – и осуществляется путем их фосфорилирования и дефосфорилирования.

Первичным сигналом для синтеза инсулина и глюкагона является изменение концентрации глюкозы в крови. Инсулин и глюкагон постоянно присутствуют в крови, но при переходе из абсорбтивного состояния в постабсорбтивное изменяется их относительная концентрация – инсулинглюкагоновый индекс (ИГИ). Т.о., главным переключающим фактором в печени является инсулин ИГИ.

В постабсорбтивном периоде ИГИ снижается и решающим фактором является влияние глюкагона, который стимулирует распад гликогена в печени. Механизм действия глюкагона включает каскад реакций, приводящий к активации гликогенфосфорилазы:

глюкозо-1-Ф

В период пищеварения преобладающим является влияние инсулина, т.к. ИГИ в этом случае повышается. Под влиянием инсулина происходит:

а) стимуляция транспорта глюкозы в клетки мышечной ткани.

б) изменение количества некоторых ферментов путем индукции и репрессии их синтеза. Например, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы, ускоряя тем самым фосфорилирование глюкозы в печени.

в) изменение активности ферментов путем фосфорилирования и дефосфорилирования. Инсулин снижает содержание цАМФ в клетке (а значит и цАМФ-зависимое фосфорилирование) путем активации

244

фосфодиэстеразы – фермента, гидролизующего цАМФ, с одной стороны. С другой стороны, он активирует фосфатазу гликогенсинтазы. Последняя дефосфорилируется и переходит в активное состояние.

Глюконеогенез

Образование D-глюкозы из неуглеводных предшественников называется глюконеогенезом. Глюконеогенез протекает в основном в печени и значительно менее интенсивно – в корковом веществе почек и слизистой оболочке кишечника.

Механизм глюконеогенеза Центральным путем глюконеогенеза является превращение пирувата в

глюкозу. Т.о. глюконеогенез можно рассматривать как процесс обратный гликолизу. В гликолизе, однако, имеются три необратимые реакции (гексокиназная, фосфофруктокиназная и пируваткиназная), которые по этой причине не могут использоваться в глюконеогенезе. В обход этих реакций в глюконеогенезе протекают реакции, катализируемые другими ферментами. Эти обходные реакции тоже необратимы, но идут в направлении синтеза глюкозы.

Первый обходной путь – образование фосфоенолпирувата из пирувата в обход пируваткиназной реакции. Катализируется двумя ферментами: пируваткарбоксилазой (Е1) и фосфоенолпируваткарбокикиназой (Е2):

Пируваткарбоксилаза – регуляторный фермент. В отсутствие ацетилКоА, являющимся для нее положительным регулятором, она практически неактивна. Реакция протекает в митохондриях, куда пируват поступает с помощью пируваттранслоказы. Образовавшийся оксалоацетат не способен проникать через внутреннюю митохондриальную мембрану и поступать в цитоплазму, где протекают остальные реакции (в том числе вторая) глюконеогенеза. Поэтому он обратимо восстанавливается за счет НАДН·Н+ в малат под действием митохондриальной малатдегидрогеназы (МДГ):

245

Оксалоацетат + НАДН·Н+ ––––––––––→ малат + НАД+

Малат при участии специальной транспортной системы переходит из митохондрий в цитоплазму, где под действием цитоплазматической малатдегидрогеназы окисляется с образованием оксалоацетата:

малат + НАД+ ––––––––––→ оксалоацетат + НАДН·Н+

И, образовавшийся таким образом, оксалоацетат вступает в реакцию глюконеогенеза, катализируемую фосфоенолпируваткарбоксикиназой.

Второй обходной путь связан с образованием фруктозо-6-фосфата из фруктозо-1,6-дифосфата в обход фосфофруктокиназной реакции. Реакция катализируется фруктозо-1,6-дифосфатазой:

Третий обходной путь связан с образованием из глюкозо-6-фосфата свободной глюкозы в обход гексокиназной реакции. Реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой:

Свободная глюкоза, образующаяся в результате реакции, поступает из печени в кровь.

Суммарное уравнение процесса:

2 пируват + 4 АТФ + 2 ГТФ + 2 НАДН·Н+ + 4 Н2О → глюкоза + 4 АДФ + 2ГДФ + 6 Н3РО4 + 2 НАД+

Неуглеводные источники для глюконеогенеза условно можно разделить на три группы:

1)вещества, способные превращаться в один из метаболитов гликолиза. Например, глицерин.

2)вещества, способные превращаться в пируват. Например, лактат.

246

3) вещества, способные превращаться в оксалоацетат. К ним относятся метаболиты ЦЛК.

Однако, главными источниками глюконеогенеза являются аминокислоты, превращающиеся в пируват или оксалоацетат. Аминокислоты, способные превращаться в глюкозу, называются гликогенными. К ним относятся все протеиногенные аминокислоты, кроме лейцина.

Значение глюконеогенеза

1)В организме взрослого человека за сутки может синтезироваться около 80

гглюкозы. Особенно важное значение глюконеогенез играет в обеспечении глюкозой мозга при недостатке углеводов в организме.

2)Возвращение лактата в метаболический фонд углеводов.

Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в печени Каждая из необратимых реакций гликолиза вместе с соответствующей

ей необратимой реакцией глюконеогенеза составляет субстратные циклы. Эти циклы служат точками приложения регуляторных механизмов. Переключение печени с гликолиза на глюконеогенез и наоборот происходит при участии инсулина и глюкагона.

Направление реакций первого субстратного цикла регулируется главным образом концентрацией глюкозы. При пищеварении концентрация глюкозы в крови повышается (до10-20 ммоль/л). Активность глюкокиназы в этих условиях максимальна. Кроме того, инсулин индуцирует синтез глюкокиназы и ускоряет тем самым фосфорилирование глюкозы.

Направление реакций второго субстратного цикла зависит от активности фосфофруктокиназы 1 и фруктозо-1,6-дифосфатазы. Активность этих ферментов зависит от концентрации фруктозо-2,6-дифосфата. Фруктозо- 2,6-дифосфат образуется путем фосфорилирования фруктозо-6-фосфата при участии фосфофруктокиназы-2 (ФФК-2). ФФК-2 является бифункциональным ферментом, поскольку катализирует не только прямую, но и обратную реакцию (дефосфорилирования). Киназная активность проявляется, когда ФФК-2 находится в дефосфорилированной форме, которая характерна для абсорбтивного периода, когда инсулинглюкагоновый индекс (ИГИ) высокий. При низком ИГИ, характерном для периода голодания, происходит фосфорилирование ФФК-2 и проявление ее фосфатазной активности, результатом чего является снижение количества фруктозо-2,6-дифосфата.

Фруктозо-2,6-дифосфат аллостерически активирует ФФК-1, фермент гликолиза, и одновременно ингибирует фруктозо-1,6-дифосфатазу, фермент глюконеогенеза. Поэтому при накоплении фруктозо-2,6-дифосфата происходит активация гликолиза и угнетение глюконеогенеза и наоборот, при снижении концентрации фруктозо-2,6-дифосфата происходит угнетение гликолиза и активация глюконеогенеза.

247

В регуляции третьего субстратного цикла основная роль принадлежит пируваткиназе, фосфорилированная форма которой неактивна, а дефосфорилированная активна.

Взаимосвязь гликолиза в мышцах и глюконеогенеза в печени (цикл Кори)

При выполнении кратковременной интенсивной работы, когда основным процессом, обеспечивающим работающие мышцы энергией, является анаэробный гликолиз, глюкоза, а затем и мышечный гликоген быстро расщепляются с образованием лактата. Лактат не подвергается в мышцах дальнейшим превращениям и диффундирует в кровь. В период восстановления лактат удаляется из крови печенью и превращается в глюкозу путем глюконеогенеза. Глюкоза поступает в кровь и далее в мышцы. Т.о. цикл замыкается. Этот цикл получил название глюкозо-лактатного цикла или цикла Кори.

Рис. Цикл Кори и глюкозо-аланиновый цикл