Аляутдин большой

относят вирусы герпеса, аденовирусы, папилломавирусы, вирусы гепатита В, натуральной оспы. Многие патогенные для человека вирусы, такие как вирусы, вызывающие корь, бешенство, полиомиелит и менингит, вирусы гепатита А и С, РНК-вирусы. К ним же относят возбудителей большинства острых респираторных инфекций, такие как вирусы гриппа, риновирусы, реовирусы, вирусы парагриппа, респираторно-синцитиаль- ные вирусы и некоторые другие. Особая разновидность РНК-содержащих вирусов — ретровирусы, к которым относят вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) и Т-клеточного лейкоза.

Процесс репродукции вирусов начинается с их адсорбции на поверхности клетки (рис. 39.2). Для своей фиксации на мембранах клеток вирусы используют специфические рецепторы, роль которых выполняют белки клеточных мембран (рецепторы для нейромедиаторов, цитокинов, гормонов, ионные каналы). Например, вирусы иммунодефицита человека связываются с Т-лимфоцитами, на поверхности которых экспрессирован белок CD4, используя его как рецептор, а вирусы бешенства имеют тропность к н-холинорецепторам скелетных мышц. Фиксация вируса на мембране клетки осуществляется с помощью специальных белков вирусной оболочки или белков капсида, распознающих соответствующие структуры на клетках организма-хозяина. Так, вирус иммунодефицита имеет в составе оболочки гликопротеин gp120, избирательно связывающийся с белком CD4 и хемокиновыми рецепторами Т-лимфоцитов и макрофагов, а вирусы гриппа прикрепляются к эпителиальным клеткам дыхательных путей с помощью гемагглютинина.

После фиксации вирусы проникают в клетки организма-хозяина (пенетрация) с помощью рецептор-зависимого эндоцитоза (вирусы гриппа) или другими способами, например путем слияния вирусной оболочки с мембраной клетки (герпес-вирусы). В процессе проникновения и сразу после пенетрации вирус освобождается от поверхностных оболочек. Потеря белковой оболочки (депротеинизация) происходит под действием ферментов в лизосомах или других структурах клеток (в ядре, аппарате Гольджи) или в эндосомах путем диссоциации (вирусы гриппа).

Дальнейший процесс репродукции вируса включает репликацию вирусного генома и зависит от вида вируса (см. рис. 39.2). При репродукции ДНК-содержащих вирусов вирусная ДНК поступает из цитоплазмы в ядро (ДНК вирусов герпеса высвобождается из нуклеокапсида непосредственно в ядре), где на ее основе при участии клеточных транскриптаз образуется информационная РНК (иРНК, мРНК). Транскрипция ДНК в иРНК, так же как последующая трансляция иРНК в вирус-специфичные белки, происходит в 2 этапа:

рактерно для оболочечных вирусов, которые в процессе выхода из клетки захватывают фрагмент клеточной или ядерной мембраны, превращая ее в свою оболочку (герпес-вирусы). В этом случае клетка остается жизнеспособной и может дальше участвовать в репродукции вируса. Другой способ выхода вириона из клетки — лизис, в результате которого происходят деструкция клеточной мембраны и гибель клетки (что характерно для вирусов, не имеющих оболочки).

При репродукции РНК-содержащих вирусов вирусная РНК (хранитель генетической информации) сама выполняет функцию информационной РНК (иРНК, мРНК) или служит матрицей для образования молекул мРНК, которые затем транслируются в вирусные белки. В процессе трансляции синтезируются вирусные ферменты (РНК-полимеразы), необходимые для образования новых вирусных РНК, и структурные белки, необходимые для сборки вирионов. Транскрипция вирусной РНК и репликация генома большинства РНК-содержащих вирусов (но не вирусов гриппа) происходят в цитоплазме клеток. Сборка вирионов и их выход из клетки осуществляются так же, как при размножении ДНК-вирусов.

РНК-содержащие ретровирусы содержат фермент обратную транскриптазу (РНК-зависимую ДНК-полимеразу), участвующую в образовании промежуточных молекул ДНК на основе вирусной РНК. Эти молекулы ДНК (провирусы), проникая в ядро, встраиваются в геном клетки-хозяина, регулируя процессы синтеза вирусной РНК (т.е. репликацию вирусного генома) и мРНК, которая затем транслируется в вирусные белки.

В качестве противовирусных средств используют вещества, действующие на различные этапы репродукции вирусов, в том числе на процессы адсорбции, проникновения и депротеинизации вирусов, а также на процессы созревания и высвобождения вирусных частиц. Наиболее широко представлена и давно используется в лечении вирусных инфекций группа противовирусных средств, ингибирующих репликацию вирусного генома, многочисленные представители которой эффективно подавляют размножение вирусов герпеса, ВИЧ и некоторых других возбудителей вирусных инфекций. Для профилактики и лечения вирусных инфекций применяют также препараты интерферона и его индукторов.

Классификация противовирусных средств по влиянию на различные этапы репродукции вирусов

●Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку:

—гамма-глобулин;

—моноклональные антитела против респираторного синцитиального вируса: павилизумаб (синагис♠);

—ингибиторы слияния вирусной оболочки с клеточной мембраной: энфувиртид (против ВИЧ);

—ингибиторы рецепции вирусов: маравирок (против ВИЧ).

●Ингибиторы депротеинизации вируса:

—блокаторы белка M2-протонового канала: амантадин, римантадин (против вируса гриппа А).

●Ингибиторы репликации вирусного генома (ингибиторы синтеза ДНК, ингибиторы ДНК-полимеразы):

—аномальные нуклеозиды и нуклеотиды с антигерпесвирусной

активностью: ацикловир; валацикловир; пенцикловир; фамцикловир; идоксуридин, трифлуридин (для местного действия); ганцикловир; валганцикловир; цидофовир;

—ненуклеозидные антигерпесвирусные средства: фоскарнет;

—нуклеотидные и нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: азидотимидин♠; ламивудин; диданозин; зальцитабин♠; тенофовир;

—ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ: эфавиренз; невирапин; делавирдин;

—ингибиторы вирусной интегразы: ралтегравир.

●Ингибиторы созревания вируса:

—ингибиторы протеазы ВИЧ: саквинавир; ритонавир; индинавир; нелфинавир; лопинавир.

●Ингибиторы высвобождения вируса из клетки:

—ингибиторы нейраминидазы: осельтамивир; занамивир (против вирусов гриппа А и В).

●Противовирусные средства с различными механизмами действия:

—рибавирин;

—интерферон-альфа 2а;

—интерферон-альфа 2b.

Поскольку для своей репродукции вирусы используют биосинтетический аппарат клеток организма-хозяина, существуют определенные трудности в создании избирательно действующих противовирусных средств. Мишенями для веществ, наиболее избирательно подавляющих воспроизводство новых вирионов, служат процессы в инфицированных клетках, в которых участвуют вирус-специфические белки (ферменты, ионные каналы). Но даже такие вещества в большей или меньшей степени угнетают жизнедеятельность клеток организма-хозяина. По этой причине противовирусные средства направленно используют против немногих групп виру-

сов, к каковым относят герпес-вирусы, ВИЧ, вирусы гриппа А и В, вирусы гепатита В и С, респираторный синцитиальный вирус и некоторые другие.

39.1. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ ВИРУСОВ ГЕРПЕСА (ПРОТИВОГЕРПЕТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Вирусы герпеса (от греч. herpes — ползучий) относят к ДНКсодержащим вирусам, восемь видов которых патогенны для человека и способны вызывать различные заболевания (табл. 39.1).

Таблица 39.1. Вирусы герпеса человека и вызываемые ими заболевания

Противовирусные средства, которые в настоящее время применяют для лечения герпетических инфекций, направленно воздействуют на процесс репликации вирусного генома. К ним относят аномальные (ациклические) нуклеозиды и нуклеотиды, которые, встраиваясь в растущую цепь ДНК, ингибируют ДНК-полимеразу вируса и таким образом нарушают синтез вирусной ДНК.

39.1.1. Нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы вирусной ДНК-полимеразы

Средства, применяемые при инфекциях, вызванных вирусами простого герпеса и варицелла зостер

Ацикловир (зовиракс♠, виролекс♠) — один из первых представителей противогерпетических средств из группы ациклических (аномальных) нуклеозидов, синтетическое производное гуанина (рис. 39.3). От природного нуклеозида дезоксигуанозина ацикловир отличается тем, что в его структуре гуанин связан с разорванным кольцом дезоксирибозы, не имеющим гидроксильной группы в 3´-положении. Подобные изменения

вструктуре (разрыв кольца рибозы) определяют механизм ингибирующего действия ацикловира и других ациклических нуклеозидов на процессы репликации вирусов герпеса.

Механизм действия. Избирательность действия ацикловира по отношению к клеткам, инфицированным вирусами герпеса, связана с его взаимодействием с вирусными ферментами тимидинкиназой и ДНК-полимеразой. При участии вирусной тимидинкиназы ацикловир проникает в клетку и фосфорилируется с образованием ацикловир-монофосфата, который затем дополнительно фосфорилируется до ацикловир-трифосфата под действием клеточных киназ (рис. 39.4). Сродство ацикловира к вирусной тимидинкиназе приблизительно в 200 раз выше, чем к таким же ферментам клеток макроорганизма, поэтому ацикловир-трифосфат в основном образуется в инфицированных вирусами клетках, но находится

вних непродолжительно, разрушаясь под действием фосфатаз. После проникновения в ядро ацикловир-трифосфат частично дефосфорилируется и в виде монофосфата включается в растущую цепь ДНК, конкурентно замещая в этой цепи природный 2´-дезоксигуанозин монофосфат. Эти реакции протекают под действием вирусной ДНК-полимеразы, которая намного более чувствительна к ацикловиру, чем такой же фермент клеток макроорганизма. Включаясь в цепь ДНК, ацикловир-монофос- фат из-за отсутствия 3´-гидроксильной группы, необходимой для присоединения к цепи следующего нуклеотида, вызывает терминацию цепи ДНК, прекращая ее дальнейший рост. При связывании ДНК-полимеразы

сконечным участком цепи ДНК происходит необратимое ингибирование этого фермента. Ацикловир, так же как и другие противогерпетические средства неэффективен в отношении латентных форм вируса, которые могут существовать неограниченно долго, в том числе в шейных и по- яснично-крестцовых ганглиях, и при определенных условиях вызывать рецидивы заболевания.

Рис. 39.3. Сравнение структур некоторых ациклических (аномальных) нуклеозидов и нуклеотидов (ингибиторов репликации вирусов герпеса) и природных нуклеозидов. А — природные нуклеозиды, встраивающиеся в цепь вирусной ДНК; Б и В — ациклические нуклеозиды (ацикловир и ганцикловир) и ациклический нуклеотид (цидофовир), встраивающиеся в вирусную ДНК вместо природных нуклеозидов

Показания к применению. Ацикловир наиболее эффективен в отношении альфа-герпес-вирусов (вирусов простого герпеса 1 и 2 типов и вари- целла-зостер), чем в отношении бета- и гамма-герпес-вирусов (вирусов Эпштейна–Барр, цитомегаловирусов и др.), дефицитных по тимидинкиназе. Концентрации ацикловира, ингибирующие 50% вирусов в культуре тканей, минимальны для вирусов простого герпеса типа 1 (0,15 мкМ) и максимальны для цитомегаловируса (более 100 мкМ). По этой причине

При приеме внутрь ацикловир всасывается не полностью (биодоступность — 15–30%), хорошо проникает во все органы и ткани, в том числе в ткани мозга и через плаценту, обнаруживается в грудном молоке. Ацикловир метаболизируется в печени, выводится в основном почками. Период полуэлиминации составляет 2,5–3,3 ч, но при хронической почечной недостаточности удлиняется до 20 ч. При нанесении на пораженную кожу умеренно всасывается в кровь.

Для повышения биодоступности был создан препарат валацикловир (L-валиловый эфир ацикловира, валтрекс♠), который быстро превращается в ацикловир в процессе пресистемного метаболизма под действием эстераз (см. рис. 39.3). В отличие от ацикловира всасывание валацикловира происходит при участии транспортеров. При этом биодоступность ацикловира повышается до 70%. Препарат применяют в виде таблеток. Показания к применению те же, что и у ацикловира.

Побочные эффекты. Благодаря бо́льшей избирательности в отношении вирусных ферментов ацикловир достаточно безопасен и хорошо переносится больными. Из побочных эффектов при введении внутрь отмечают тошноту, рвоту, диарею, головную боль, головокружение; при внутривенном введении вызывает флебиты, нечасто — лейкопению, тромбоцитопению, неврологические нарушения (судороги, галлюцинации); возможно обратимое нефротоксическое действие. При местном применении может вызвать жжение, воспалительную реакцию.

Пенцикловир — ациклическое производное гуанина, отличается от ацикловира наличием 3´-гидроксильной группы в боковой ациклической цепи. По спектру действия сходен с ацикловиром.

По механизму действия пенцикловир близок к ацикловиру, его фосфорилирование до монофосфата также происходит под действием вирусной тимидинкиназы в инфицированных вирусами клетках, где образующийся затем пенцикловир-трифосфат накапливается в больших количествах и присутствует дольше (до 20 ч), чем трифосфат ацикловира. Это обеспечивает более продолжительное противовирусное действие пенцикловира, несмотря на то что он уступает ацикловиру по способности ингибировать ДНК-полимеразу. Ингибирование пенцикловиром ДНК-полимеразы носит конкурентный характер. В отличие от ацикловира пенцикловир не вызывает терминации цепи ДНК, так как содержит в своей структуре 3´-гидроксильную группу, необходимую для присоединения следующих нуклеотидов.

Пенцикловир (фенистил пенцивир♠) применяют местно при рецидивирующем простом грпесе, наносят на пораженные участки кожи. Биодоступность пенцикловира при введении внутрь составляет приблизитель-