Аляутдин большой

угнетают синтез белка на рибосомах при взаимодействии с 50S субъединицей рибосом. Препараты блокируют пептидилтрансферазу, нарушают процесс перемещения образованного пептида из А участка в P участок и ингибируют выход растущих пептидов из рибосомы. По отдельности эти препараты не применяют. Комбинация препаратов оказывает бактерицидное действие преимущественно на грамположительные бактерии, но на энтерококки (Enterococcus faecium) — бактериостатическое действие. Хинупристин♠/дальфопристин♠ эффективны в отношении возбудителей атипичной пневмонии — микоплазм, легионелл и хламидий.

Комбинированный препарат был одобрен для лечения инфекций, вызванных ванкомицин-резистентными штаммами энтерококков (Enterococcus faecium), осложненных и угрожающих жизни инфекций кожи и мягких тканей, обусловленных стрептококками, стафилококками, метициллин-резистентными стафилококками. Препарат вводят внутривенно каждые 8–12 ч.

Побочные эффекты:

●болезненность и воспаление в месте инъекции (флебиты);

●диспепсические расстройства;

●гипербилирубинемия;

●артралгия;

●миалгия;

●головная боль.

37.3. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ ПРОНИЦАЕМОСТЬ ЦИТОПЛАЗМАТИЧЕСКОЙ МЕМБРАНЫ

Полимиксины — группа циклических пептидных антибиотиков, продуцируемых Bacillus polymyxa, впервые были выделены в 1947 г. Их относят к катионным детергентам. Представляют собой поверхностно-активные вещества. Механизм действия полимиксинов связан с прямым взаимодействием с фосфолипидами цитоплазматической мембраны микроорганизмов и нарушением ее структуры. В результате повышается проницаемость бактериальной мембраны, что способствует выходу из клетки жизненно важных элементов цитоплазмы, в частности ионов Na+ и K+. Полимиксины оказывают бактерицидное действие, эффективны преимущественно в отношении грамотрицательных бактерий — кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, гемофильной палочки, синегнойной палочки.

При назначении внутрь полимиксины не всасываются и плохо абсорбируются со слизистых оболочек и больших ожоговых поверхностей.

Препараты применяют в основном местно при инфекционных заболеваниях глаз, ушей, кожи, слизистых оболочек. Внутрь назначают при инфекционных заболеваниях кишечника, для санации перед хирургическими операциями (препараты плохо всасываются, и их действие ограничивается кишечником).

Полимиксин В назначают внутрь при инфекциях, вызванных синегнойной палочкой (при условии развития ее устойчивости к уреидопенициллинам, цефалоспоринам, аминогликозидам, фторхинолонам), при инфекционных заболеваниях ЖКТ, вызванных грамотрицательными бактериями. В виде глазных капель применяют при бактериальных инфекциях глаз (конъюнктивит, блефарит, кератит), местно — при наружном отите, синусите, гайморите, ожогах, пролежнях, остеомиелите. Внутримышечно, внутривенно применяют при пневмонии, абсцессе легкого, сепсисе, эндокардите, менингите.

Побочные эффекты:

●нефротоксическое действие (альбуминурия, азотемия);

●поражение нервной системы (головокружение, нарушения сознания, зрения, сонливость, атаксия, периферические парестезии);

●нарушение нервно-мышечной передачи (блок натриевых каналов приводит к параличу дыхания, апноэ);

●суперинфекция (кандидоз);

●аллергические реакции (кожная сыпь, зуд, крапивница, эозинофилия);

●диспепсические расстройства (тошнота, боли в эпигастрии, снижение аппетита) при приеме внутрь;

●тромбофлебит и болезненность в месте инъекции при парентеральном введении.

Полимиксин М применяют местно в виде раствора и линимента при медленно заживающих ранах, инфицированных ожогах, язвах, пролежнях, воспалительных болезнях глаз и уха. Назначают внутрь при инфекциях ЖКТ (колиты, энтероколиты), при острой и хронической дизентерии (если другие антибиотики неэффективны), для санации кишечника при подготовке больных к операциям на ЖКТ.

37.4. АНТИБИОТИКИ, НАРУШАЮЩИЕ СИНТЕЗ РНК

Рифамицины представлены полусинтетическими производными — рифампицином и рифабутином.

Рифампицин оказывает бактерицидное действие благодаря образованию стабильного комплекса с бактериальной ДНК-зависимой РНК-

(бруцеллез), его основное применение — лечение туберкулеза и других микобактериальных инфекций (лепра, атипичные микобактериозы при ВИЧ). Кроме того, рифампицин увеличивает in vitro активность изониазида, используемого в комбинированной терапии туберкулеза.

Поскольку быстрое появление резистентности делает терапию туберкулеза одним ЛС не только неэффективной, но и непродуктивной, рифампицин применяют в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами. In vitro эксперименты показывают, что 1 из каждых 106–108 туберкулезных бацилл может развивать резистентность к рифампицину путем мутации места связывания ЛС на полимеразе. Однако в качестве компонента терапевтического лечения многими ЛС рифампицин может заметно замедлить скорость реактивации латентного туберкулеза.

Побочные эффекты:

●нарушение зрения;

●понижение АД (при быстром внутривенном введении);

●флебит (при внутривенном введении);

●тромбоцитопеническая пурпура;

●тромбо- и лейкопения, острая гемолитическая анемия;

●кандидоз ротовой полости;

●диспепсические расстройства (уменьшение аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, диарея);

●псевдомембранозный колит;

●гепатотоксическое действие (повышение уровня печеночных трансаминаз и билирубина в крови, желтуха, гепатит);

●нефротоксическое действие (канальцевый некроз, интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность);

●аллергические реакции — кожная сыпь, зуд, крапивница, отек Квинке, эозинофилия;

●артралгия;

●гриппоподобный синдром;

●красно-оранжевое окрашивание жидкостей организма (слезной, потовой, мочи).

Рифампицин — индуктор микросомальных ферментов печени системы цитохрома Р-450. Он ускоряет метаболизм и укорачивает действие непрямых антикоагулянтов (варфарина), глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов, гипогликемических средств для приема внутрь. Период полуэлиминации составляет 2–5 ч. Назначают 1 раз в сутки или 3 раза в неделю внутрь или внутривенно для лечения туберкулеза.

Рифабутин используют как средство II ряда для лечения туберкулеза, по основным характеристикам подобен рифампицину.

Отличия от рифампицина:

●эффективен в отношении некоторых штаммов микобактерий туберкулеза, устойчивых к рифампицину;

●меньше связывается с белками плазмы крови;

●биодоступность при приеме внутрь меньше;

●биодоступность не зависит от приема пищи;

●более слабый индуктор микросомальных ферментов печени системы CYP3A;

●период полуэлиминации составляет 32–67 ч;

●более активен в отношении атипичных микобактерий (M. avium).

37.5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИБИОТИКОВ

Побочные эффекты антибиотиков можно разделить на 4 группы.

●Связанные с действием на иммунную систему.

●Связанные с химиотерапевтическим действием антибиотиков.

●Органотропные.

●Смешанные.

Действие антибиотиков на иммунную систему может проявляться в виде:

●реакций гиперчувствительности немедленного типа — сыпь, крапивница, зуд, отек Квинке, анафилактический шок;

●реакций гиперчувствительности замедленного типа — контактный дерматит;

●снижения активности макрофагов и Т-лифоцитов (иммунодепрессивное действие обусловлено применением антибиотиков широкого спектра действия).

Химиотерапевтическое действие антибиотиков проявляется в виде:

●реакции обострения;

●дисбиоза (дисбактериоз, суперинфекция).

Реакция обострения, или реакция Яриша–Герсгеймера, — интоксикация организма при действии бактерицидных антибиотиков. Под влиянием препаратов в кровь поступают эндотоксины и продукты распада микробных тел, выделяющиеся при массовой гибели и разрушении клеток микроорганизма; в результате повышается температура тела и увеличиваются лимфатические узлы. Реакция обострения — диагностический признак в некоторых сомнительных случаях и показывает эффективность применяемых антибиотиков.

Дисбиоз развивается вследствие гибели значительной части представителей нормальной (защитной) микрофлоры, чувствительных к препа-

рату, и размножения устойчивых к препарату микроорганизмов, включая патогенных и условно-патогенных.

Кандидамикоз полости рта, кишечника, урогенитальный кандидоз — побочный эффект практически любого антибиотика с широким спектром действия. Для коррекции кандидамикоза можно использовать противогрибковый препарат, например нистатин. Диарея с примесью крови — диагностический признак псевдомембранозного колита, обусловленного размножением Clostridium di cile; как правило, возникает во время приема антибиотиков из группы пенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов, линкозамидов и др.

Органотропные побочные эффекты обусловлены действием антибиотиков на различные органы и ткани:

●гепатотоксичные антибиотики — макролиды, гликопептиды, рифампицин, тетрациклины и др.;

●нефротоксичные антибиотики — аминогликозиды, цефалоспорины (цефамандол), полимиксины, гликопептиды и др.;

●гематологические нарушения (гемолитическая анемия, апластическая анемия, агранулоцитоз) — хлорамфеникол.

37.6. СИНТЕТИЧЕСКИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Антибактериальной активностью обладают многие синтетические вещества из разных классов химических соединений. Наибольшую практическую ценность среди них представляют следующие группы препаратов.

●Сульфаниламиды.

●Производные хинолона.

●Производные нитрофурана.

●Производные 8-оксихинолина.

●Производные хиноксалина.

●Оксазолидиноны.

37.6.1. Сульфаниламидные препараты и сульфоны

Сульфаниламиды — производные амида сульфаниловой кислоты. Химиотерапевтическая активность сульфаниламидов была обнаружена в 1935 г. немецким врачом Г. Домагком, который опубликовал данные об успешном применении в клинике пронтозила (красного стрептоцида), синтезированного в качестве красителя. Вскоре было установлено, что действующее начало красного стрептоцида — его метаболит сульфа-

ниламид (стрептоцид). В 1939 г. Домагк получил Нобелевскую премию

вобласти медицины и физиологии. Однако его настоящий триумф случился ранее — он использовал еще не испытанный пронтозил для лечения стафилококковой септицемии и таким образом спас жизнь своей дочери.

Впоследствии на основе молекулы сульфаниламида было синтезировано большое количество его производных, часть из которых получила широкое применение в медицине. Синтез различных модификаций сульфаниламидов осуществлялся в направлении создания более эффективных, продолжительно действующих и менее токсичных препаратов.

Фолиевая кислота — витамин, участвующий в ряде ферментативных реакций, связанных с переносом одноуглеродных групп (метильных и формильных) от одних органических соединений к другим. Эти реакции необходимы для биосинтеза предшественников ДНК и РНК, аминокислот — глицина, метионина и глутаминовой кислоты, инициирующей формил-метионин-т-РНК, и других важных метаболитов. Учитывая важность метаболизма фолиевой кислоты в биохимии клетки, не удивительно, что ингибирование биосинтеза фолиевой кислоты и вмешательство

вобмен фолиевой кислоты широко используют в лечении бактериальных инфекций, паразитических инфекций и злокачественных опухолей.

Фолиевая кислота состоит из трех химических частей: птеридинового кольца, пара-аминобензойной кислоты (ПАБК) и глутаминовой аминокислоты. Для людей фолиевая кислота — один из важнейших витаминов, который должен быть представлен в неизмененном готовом виде

врационе питания. У низших организмов, однако, фолиевая кислота синтезируется из предшественников. Как фолиевая кислота рациона питания, так и синтезированная из предшественников — составные части в цикле фолиевой кислоты. В этом цикле дигидрофолиевая кислота восстанавливается в тетрагидрофолиевую кислоту с помощью дигидрофолат редуктазы (ДГФР). Тетрагидрофолиевая кислота затем участвует во многих метаболических превращениях, включающих перенос одного атома углерода. Например, родственные соединения тетрагидрофолиевой кислоты — необходимые доноры атомов углерода в синтезе инозинмонофосфата (ИМФ), ведущего к образованию аденозинмонофосфата (AMФ) и гуанозинмонофосфата (ГМФ), а также в превращении деоксиуридинмонофосфата (дУМФ) в деокситимидинмонофосфат (дТМФ). Во всех этих реакциях родственные соединения тетрагидрофолиевой кислоты — доноры атома углерода и в этом процессе окисляются до дигидрофолиевой кислоты. Для того чтобы происходили циклы синтеза нуклеотидов, дигидрофолиевая кислота должна быть восстановлена до тетрагидрофолиевой кислоты с помощью ДГФР. Бактерии не могут усваивать фолиевую