Аляутдин большой

Глава 37

АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

К антибактериальным химиотерапевтическим средствам относят следующие группы ЛС:

●антибиотики;

●синтетические антибактериальные средства;

●противосифилитические средства;

●противотуберкулезные средства.

Основные микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания у человека представлены в табл. 37.1.

Таблица 37.1. Микроорганизмы и вызываемые ими инфекционные заболевания

После выделения и определения возбудителя заболевания подбирают наиболее эффективные противомикробные средства — препараты выбора (препараты 1-го ряда). В табл. 37.2 представлены возбудители заболеваний и антибактериальные средства выбора.

Таблица 37.2. Антибактериальные средства выбора при различных возбудителях заболеваний

кантагонистическому эффекту. Например, бактериостатический препарат тетрациклин угнетает синтез белка и таким образом замедляет рост и деление клетки. Тетрациклин ослабляет действие ингибитора синтеза клеточной стенки бензилпенициллина, эффективного в отношении растущих бактерий. В противоположность, два бактерицидно действующих препарата могут усиливать действие друг друга. Например, комбинация бензилпенициллина и антибиотика-аминогликозида может приводить

кусилению эффектов препаратов, потому что бензилпенициллин нарушает синтез клеточной стенки бактерий и облегчает проникновение аминогликозида в клетку.

Бактерицидный или бактериостатический характер действия антибиотиков на микрофлору определяется особенностями механизма их действия. Установлено, что противомикробное действие антибиотиков развивается в основном как следствие нарушения:

●синтеза клеточной стенки;

●проницаемости цитоплазматической мембраны;

●синтеза белка;

●синтеза РНК.

При сопоставлении характера и механизма действия антибиотиков (табл. 37.3) видно, что бактерицидный эффект дают преимущественно те антибиотики, которые нарушают синтез клеточной стенки, изменяют проницаемость цитоплазматической мембраны или нарушают синтез РНК в микроорганизмах. Бактериостатическое действие характерно для антибиотиков, нарушающих внутриклеточный синтез белка.

По спектру антимикробного действия антибиотики можно разделить на:

●препараты широкого спектра (действующие как на грамположительные, так и на грамотрицательные бактерии):

—тетрациклины;

—хлорамфеникол;

—аминогликозиды;

—цефалоспорины;

—полусинтетические пенициллины;

●препараты с преимущественным действием на грамположительные бактерии:

—биосинтетические пенициллины;

—макролиды;

●препараты с преимущественным действием на грамотрицательные бактерии:

—полимиксины;

—монобактамы;

●противогрибковые антибиотики.

По клиническому применению выделяют:

●основные антибиотики (препараты выбора), с которых начинают лечение до определения чувствительности к ним возбудителя заболевания;

●резервные антибиотики, которые применяют при устойчивости микроорганизмов к основным антибиотикам или при непереносимости последних.

Таблица 37.3. Механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

В процессе применения антибиотиков к ним может развиться устойчивость (резистентность) микроорганизмов — снижение чувствительности культуры микроорганизмов к действию антибактериального вещества, т.е. способность микроорганизмов размножаться в присутствии максимально безопасной для макроорганизма терапевтической дозы антибиотика.

Резистентность микроорганизмов к антибиотикам может быть природной и приобретенной.

Природная устойчивость связана с генетически обусловленным отсутствием у микроорганизмов «мишени» для действия антибиотика или недоступностью «мишени» вследствие первично низкой проницаемости

клеточной стенки, а также ферментативной инактивацией антибиотика. При наличии у бактерий природной устойчивости антибиотики клинически неэффективны. Например, грамотрицательные микроорганизмы устойчивы к действию ванкомицина.

Под приобретенной устойчивостью понимают свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Приобретенная устойчивость связана либо со спонтанными мутациями в генотипе бактериальной клетки с последующим отбором устойчивых штаммов микроорганизмов, либо с передачей плазмид от естественно устойчивых бактерий к чувствительным видам.

Приобретенная устойчивость бывает первичной и вторичной. Первичная устойчивость выявляется у отдельных вариантов культуры до начала лечения антибиотиками (например, отдельные штаммы золотистого стафилококка устойчивы к бензилпенициллину). Вторичная устойчивость, как правило, развивается во время применения антибиотиков. Генетические механизмы устойчивости возникают в результате хромосомных мутаций и обмена генетическим материалом. Хромосомные мутации, как правило, происходят в генах, которые кодируют белки, являющиеся «мишенями» для ЛС, или в генах, кодирующих транспорт или метаболические системы ЛВ. Эти мутации могут быть переданы в дочерние клетки (вертикальная передача). Кроме того, бактерии могут приобрести устойчивость путем получения генетического материала от других бактерий (горизонтальная передача). Например, метициллин-резистентный золотистый стафилококк (MRSA) и ванкомицин-резистентный энтерококк (VRE) вызывают очень опасные нозокомиальные (внутрибольничные) инфекции, так как эти бактерии приобрели гены устойчивости.

Бактерии приобретают генетический материал тремя основными механизмами — конъюгацией, трансдукцией и трансформацией. При конъюгации хромосомная или плазмидная ДНК перемещается непосредственно между бактериями. ДНК может быть передана из одной клетки в другую с помощью бактериального вируса или бактериофага в процессе, называемом трансдукция. При трансформации свободно находящаяся в среде ДНК захватывается бактериями. Лекарственная устойчивость в большинстве случаев вызвана передачей плазмид, являющихся внехромосомными нитями ДНК, которые содержат гены лекарственной устойчивости.

Биохимические механизмы устойчивости бактерий к антибиотикам (табл. 37.4):

●ферментативная инактивация препаратов;

●структурные изменения «мишени» действия антибиотиков;

полимерную молекулу, покрывающую клетку. Защитный слой пептидогликана располагается над цитоплазматической (внутренней) мембраной микробной клетки. У грамотрицательных бактерий пептидогликан «покрыт» внешней оболочкой — липополисахаридной наружной мембраной, препятствующей проникновению антибиотиков в клетку.

Пептидогликан состоит из цепочек, образованных повторяющимся комплексом двух аминосахаров — N-ацетилмурамовой кислоты и N-ацетилглюкозамина. К каждой молекуле N-ацетилмурамата присоединяется олигопептид. Между олигопептидами соседних цепочек при участии транспептидазы образуются пептидные мостики (сшивки). Таким образом, пептидогликан образует прочный каркас.

Синтез пептидогликана можно представить в виде трех стадий:

●синтез мономеров;

●полимеризация мономеров;

●полимерное перекрестное сшивание.

Синтез мономеров. Муреин (пептидогликан) синтезируется из аминокислот и сахаров. Синтез муреинового мономера начинается с трансформации глюкозы в две производные — N-ацетилглюкозамин (N-ацетил- β-D-глюкозамин — NAG) и N-ацетилмурамовую кислоту (NAM). Далее

кNAM добавляется пептидный компонент. Пептидные трансферазы (MurC, MurD и MurE) последовательно добавляют аминокислоты L-аланин, D-глутамат и L-лизин (иногда диаминопимелиновую кислоту — ДАП). Большинство грамположительных бактерий используют L-лизин, в то время как небольшая группа грамположительных и грамотрицательные бактерии используют ДAП. Поскольку ДАП не встречается у людей, он представляет уникальную «мишень» для будущего развития лекарств. Образование пептидов продолжается путем добавления дипептида D-аланил-D-аланин (D-Ala-D-Ala) к уже синтезированной аминокислотной цепочке. В связи с тем, что аминокислоты, как правило, присутствуют в среде в L-конформации, то вначале L-аланин преобразуются в D-аланин. Во второй реакции фермент D-Ala-D-Ala синтетаза соединяет два D-аланина вместе. После добавления этих двух аминокислот

кNAM образуется NAM-L-Ala-D-Glu-L-Lys- (или ДAП-) -D-Ala-D-Ala. Следующим этапом к NAM присоединяется NAG. Завершает синтез муреинового мономера присоединение связующего полипептида, состоящего из пяти глициновых остатков в позиции лизина (или ДАП). Этот пентаглициновый мостик обеспечивает поперечное связывание полимера в грамположительных бактериях. На этом завершается синтез муреинового мономера. Эти реакции проходят на внутренней поверхности цитоплазматической мембраны. В грамотрицательных бактериях муреиновые