Аляутдин большой

разные фракции гепарина), поэтому несколько отличаются друг от друга по составу и молекулярной массе, физико-химическим свойствам и активности. Молекулярная масса далтепарина натрия составляет порядка 5 000–6 000 Д, у других прпепаратов она варьирует от 3 900 (ревипарин натрия) до 4500 Д. Различные НМГ в неодинаковой степени ингибируют фактор Ха и тромбин (эноксапарин натрия — в соотношении 3,8:1, далтепарин натрия — в соотношении 2,2–2,7:1, надропарин натрия и ревипарин натрия — в соотношении 3,2–3,5:1). По фармакокинетическим параметрам препараты НМГ отличаются друг от друга незачительно.

НМГ применяют практически по тем же показаниям, что и препараты стандартного гепарина: для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (особенно после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда. Препараты НМГ показаны для профилактики и терапии тромбозов в акушерской практике (практически не проникают через плацентарный барьер). Препараты НМГ вводят подкожно, но при необходимости быстрого эффекта допустимо внутривенное введение (эффект развивается в течение 5 мин). Препарты НМГ не являются взаимозаменяемыми, в процессе лечения не рекомендуется заменять один препарат на другой.

Активность НМГ определяют по степени ингибирования фактора Ха. Дозируют в ME (международных единицах).

Вотличие от стандартного гепарина НМГ практически не снижают агрегацию тромбоцитов, однако, как и гепарин, повышают фибринолиз, вызывая выделение тканевого активатора плазминогена из эндотелия.

Втабл. 27.1 приведена сравнительная характеристика стандартного гепарина и НМГ.

НМГ, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения, однако гораздо реже. Поскольку протамина сульфат

восновном устраняет действие длинноцепочечных фрагментов гепарина, он в меньшей степени эффективен при кровотечениях, вызванных НМГ. В первые дни лечения возможна умеренная тромбоцитопения. Поскольку сродство НМГ к тромбоцитарному фактору 4 меньше, чем у гепарина, тромбоцитопения иммунной природы возникает гораздо реже (≤1% случаев), хотя ее возможность не исключена. НМГ могут повысить актив-

ность печеночных трансаминаз, вызвать аллергические реакции. Фондапаринукс натрия (арикстра♠) — синтетический пентасахарид,

который, связываясь с антитромбином III, изменяет конформацию его активного центра и в большей степени, чем НМГ, ускоряет инактивацию фактора Ха, оказывая антитромботическое действие. Пентасахарид

Таблица 27.1. Сравнительная характеристика препаратов, повышающих активность антитромбина III: стандартного гепарина, низкомолекулярных гепаринов и фондапаринукса

не ингибирует тромбин (короткая цепь не позволяет ему одновременно связаться с тромбином и антитромбином III). Таким образом, по механизму действия фондапаринукс натрия близок к НМГ. Так же как НМГ, он не влияет на агрегацию тромбоцитов, опасность кровотечений меньше, чем при применении гепарина. Иммунная тромбоцитопения возникает реже, чем при применении НМГ, не развивается остеопороз. В отличие от гепарина фондапаринукс натрия не связывается с плазменными белками (в том числе с фактором 4 тромбоцитов), клетками крови, эндотелием, оказывая стабильное действие. При введении препарата нет необходимости постоянно контролировать показатели свертываемости крови, поэтому его можно применять амбулаторно (см. табл. 27.1).

Препарат выпускают в виде натриевой соли, вводят подкожно при нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда, для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии (в том числе при ортопедических операциях). Кроме того, фондапаринукс натрия можно

использовать для профилактики тромбозов при гепарин-индуцированной тромбоцитопении.

При подкожном введении фондапаринукс натрия всасывается полностью и характеризуется высокой биодоступностью (порядка 100%). Фондапаринукс натрия не связывается с протамина сульфатом (специфический антидот отсутствует).

Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам. Как и гепарин, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам отличны от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу. К данной группе принадлежат сулодексид и данапароид натрия . Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Сулодексид (Весел Дуэ Ф♠) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата (20%). Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на тромбин. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Препарат применяют для профилактики тромбоэмболии легочной артерии при тромбозах глубоких вен нижних конечностей, для вторичной профилактики инфаркта. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутримышечного) введения и для приема внутрь. Может вызвать геморрагические осложнения.

Данапароид натрия (органон ) содержит смесь гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата. Данапароид натрия более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении венозных тромбозов. Данапароид натрия не связывается с фактором 4 тромбоцитов и не вызывает тромбоцитопению, поэтому он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, фондапаринукса натрия, а также гепариноидов. При наследственной недостаточности антитромбина III используют его препарат, вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, поэтому концентрация его в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят препарат антитромбина III.

Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие тромбин

К ним относят антикоагулянты, которые, связываясь с тромбином, ингибируют его без участия антитромбина III. В зависимости от особенностей связывания с тромбином эти антикоагулянты в свою очередь можно разделить на две группы. К первой группе относят гирудин и его аналоги — лепирудин и бивалирудин. Для них характерно связывание с двумя участками молекулы тромбина, один из которых является каталитическим центром, ответственным за протеолитическое действие тромбина, а другой — местом связывания субстрата (анион-связывающий сайт или экзосайт 1). Представители другой группы — синтетические препараты аргатробан и дабигатрана этексилат — связываются только с каталитическим центром тромбина.

Все эти препараты ингибируют не только циркулирующий в крови тромбин, но и тромбин, связанный с фибрином тромба, поэтому препятствуют дальнейшему росту тромба. Их другое положительное свойство — отсутствие характерной для гепарина иммунной тромбоцитопении.

Гирудин — белок, состоящий из 65 аминокислот с молекулярной массой 7000 Д, впервые обнаружен в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин, как гепарин, относят к антикоагулянтам, действующим на факторы свертывания в крови, но, в отличие от гепарина, гирудин ингибирует тромбин без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. Гирудин связывается с двумя участками на молекуле тромбина: с каталитическим центром и с местом связывания субстрата в соотношении 1:1. Таким образом, гирудин препятствует взаимодействию тромбина с фибриногеном. В отличие от гепарина, гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом и задерживает рост тромба. Гирудин высокоспецифичен по отношению к тромбину и не ингибирует другие сериновые протеазы. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов, поэтому не вызывает тромбоцитопению.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — лепирудин (рефлюдан♠), который представляет собой [Leu1-Thr2]-63-десульфо-гирудин. По механизму действия и эффектам лепирудин не отличается от гирудина. Его рекомендуют использовать для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Используется он и по другим показаниям для предупреждения образования тромбов. Вводят лепирудин внутривенно. Приблизительно у 50% больных, получающих лепирудин, в крови определяются антитела, образующие с ним комплекс. Комплекс лепирудина с антителами медленно выводится из организма, но сохраняет антикоагулянтную активность, что продлевает действие

препарата. Поскольку действие лепирудина вариабельно, при его применении рекомендуется ежедневно контролировать показатель свертываемости крови — активированное частичное тромбопластиновое время. При введении лепирудина возможны кровотечения. Специфического антидота у препаратов гирудина нет.

Бивалирудин (ангиокс♠) — синтетический полипептид с молекулярной массой 2 180 Д, состоящий из 20 аминокислот, ингибирует тромбин (в том числе связанный с фибрином тромба). Препарат сходен с гирудином по механизму ингибирующего действия: его аминокислотная последовательность Phe1-Pro2-Arg3-Pro4 взаимодействует с каталитическим центром тромбина, а гирудин-подобная последовательность связывается

сэкзосайтом 1. Бивалирудин ингибирует не только образование фибрина, но и другие эффекты тромбина, включая активацию тромбоцитов, протеолитическую активацию факторов V, VIII, XIII и протеина С. В отличие

от гирудина бивалирудин ингибирует тромбин обратимо, так как медленный протеолиз пептидной связи Arg3-Pro4 тромбином прекращает действие бивалирудина.

Бивалирудин рекомендуют применять при чрескожной коронарной ангиопластике и стентировании в качестве альтернативы гепарину. Вводят внутривенно. Показано, что частота кровотечений при введении бивалирудина одного или в сочетании с ингибиторами гликопротеинов IIb/IIIa ниже, чем при таком же применении гепарина. Бивалирудин также может быть использован для предупреждения тромбозов при вызванной гепарином тромбоцитопении. После введения бивалирудин начинает действовать практически мгновенно, в отличие от гепарина не связывается с белками плазмы крови (за исключением тромбина), клетками крови и эндотелием сосудов. В плазме крови подвергается протеолизу (в том числе под действием тромбина), только 20% выводится почками в неизмененном виде, период полуэлиминации — 25 мин. При почечной недостаточности действие препарата удлиняется.

Дабигатран ингибирует тромбин, непосредственно связываясь с его каталитическим активным центром. Аналогично гирудину дабигатран действует как на свободный тромбин, так и на тромбин, связанный

сфибрином, нарушая рост тромба, но в отличие от гирудина он ингибирует тромбин обратимо и конкурентно. Дабигатран не только препятствует превращению фибриногена в фибрин под действием тромбина, но и угнетает индуцированную тромбином агрегацию тромбоцитов. Дабигатран используют в виде пролекарства дабигатрана этексилата, который быстро гидролизуется в крови под действием эстераз, превращаясь в активное соединение.

Дабигатрана этексилат (прадакса♠) эффективен при приеме внутрь. Он быстро всасывается (всасывание повышается в кислой среде, поэтому в состав таблеток входит винная кислота) и превращается в дабигатран, биодоступность которого составляет приблизительно 6,5%. Дабигатран подвергается конъюгации с образованием активных глюкуронидов, в основном экскретируется почками в неизмененном виде (период полуэлиминации — 12–14 ч).

Дабигатрана этексилат применяют для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии при операциях на суставах. Его также рекомендуют применять вместо варфарина для профилактики инсульта при мерцательной аритмии предсердий (тромбы, которые при этой патологии образуются в предсердиях, мигрируют в головной мозг и нарушают кровоснабжение тканей). Препарат составляет конкуренцию варфарину благодаря более стабильному и предсказуемому действию, при его применении не требуется постоянно контролировать показатели свертываемости крови. Серьезным осложнением терапии могут быть кровотечения, в том числе желудочно-кишечные (реже, чем при применении варфарина). Отмечено повышение активности печеночных трансаминаз. Присутствие в составе таблеток дабигатрана этексилата винной кислоты может вызвать диспепсию.

Антикоагулянты, непосредственно ингибирующие фактор Xa Ривароксабан (ксарелто♠) и апиксабан (эликвис♠) обратимо и селектив-

но связываются с активным центром фактора Xa и ингибируют действие этого фактора свертывания крови, препятствуя образованию тромбина. Связывание этих препаратов с фактором Xa происходит как в протромбиназном комплексе (комплексе фактора Xa с фактором Va и Са2+), так и в его свободном состоянии. Оба препарата быстро всасываются при ведении внутрь, биодоступность апиксабана составляет порядка 50%, а ривароксабана — порядка 80%. Эти вещества являются субстратами Р-гликопротеина и других транспротных белков, а также метаболизируются при участии цитохрома Р-450, поэтому их одновременное применение с индукторами или ингибиторами этих транспортеров и изоферментов оказывает влияние на концентрацию препаратов в крови. Период полуэлиминации ривароксабана составляет 5–9 ч у больных молодого возраста, а в пожилом возрасте увеличивается до 12–13 ч.

Апиксабан и ривароксабан рекомендованы для профилактики венозных тромбоэмболий при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов вместо НМГ (превосходят их по эффективности и удобству применения). Ривароксабан назначают 1 раз, а апиксабан 2 раза в сутки.

Как и другие антикоагулянты, могут вызвать кровотечения (антидот отсутствует).

Кроме того, эти препараты недавно одобрены для применения при мерцательной аритмии предсердий с целью профилактики инсульта и системных тромбоэмболий. Преимущество этих препаратов по сравнению с обычно используемым в таких случаях варфарином состоит в том, что при их применении нет необходимости регулярно контролировать показатели свертываемости крови.

Антикоагулянты, ингибирующие факторы Va и VIIIа

Дротрекогин альфа (зигрис♠) — рекомбинантный препарат активированного протеина С. Ингибирует образование тромбина, вызывая протеолитическую инактивацию факторов свертывания крови VIIIа и Vа. Кроме того, дротрекогин альфа повышает фибринолитическую активность плазмы крови, снижая количество циркулирующего в крови ингибитора активатора плазминогена типа 1. Наличие у препарата противовоспалительной активности связывают с его ингибирующим влиянием на высвобождение из моноцитов фактора некроза опухоли альфа. Все эти свойства дротрекогина альфа определяют его эффективность при лечении септического шока (воспаление и повышение свертываемости крови — основные симптомы этого состояния). Как и другие антикоагулянты, препарат может вызвать геморрагические осложнения.

Антикоагулянты непрямого действия

Эти препараты, в отличие от гепарина, не оказывают влияния на факторы свертывания непосредственно в крови. Они ингибируют синтез

впечени белков плазмы крови, зависимых от витамина K — фактора II (протромбин), факторов VII, IX и Х. Витамин K необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот (рис. 27.12). Коферментную активность проявляет восстановленная форма витамина K — гидрохинон. В процессе карбоксилирования витамин K-гидрохинон окисляется с образованием неактивного витамин K-эпоксида. Антикоагулянты непрямого действия препятствуют превращению (восстановлению) неактивного витамин K-эпоксида

вактивный витамин K-гидрохинон под действием эпоксидредуктазы и DT-диафоразы, ингибируя эти ферменты. Поэтому их относят к антагонистам витамина K.

Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латент-

Рис. 27.12. Механизм действия витамина К и антикоагулянтов непрямого действия

ным периодом. Так, антикоагулянтный эффект аценокумарола достигает максимальной величины через 48 ч и более. Такое медленное развитие эффекта объясняют тем, что при введении этих препаратов в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания (скорость наступления эффекта определяется временем, в течение которого происходит деградация факторов свертывания протромбинового комплекса). Эффект антикоагулянтов непрямого действия сохраняется около 2–5 дней, препараты способны к кумуляции.

Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Принимают внутрь. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови путем определения протромбинового времени — показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина и факторов IX и X.

Антикоагулянты непрямого действия после приема внутрь хорошо всасываются из кишечника и имеют высокую биодоступность порядка 90%, связываются с белками плазмы крови на 90–95%, что при одновременном назначении сульфаниламидов может привести к лекарственному

взаимодействию. Эти вещества метаболизируются в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома Р-450.

Варфарин (рис. 27.13) представляет собой рацемическую смесь R- и S-изомеров (S-изомер в 4–5 раз активнее R-изомера), метаболизируется стереоспецифически: R-изомер окисляется при участии нескольких изоферментов (CYP 2C19, 3A4 и др.), а S-изомер — только под действием CYP 2C9. Полиморфизм гена этого изофермента у больных является причиной межиндивидуальных различий антикоагулянтного эффекта варфарина. Период полуэлиминации варфарина варьирует от 30 до 60 ч в зависимости от вида изомера.

Наиболее частые осложнения при применении антикоагулянтов непрямого действия — кровотечения. Риск возникновения кровотечений усиливается при одновременном применении аспирина♠ и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина K1, концентрат протромбинового комплекса (содержит факторы II, VII, IX и X). Возможны и другие побочные эффекты: аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия противопоказаны при беременности: они проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие (нарушают формирование скелета у плода, так как угнетают образование остеокальцина — витамин

(синкумар)

Рис. 27.13. Химические структуры варфарина, аценокумарола и викасола (витамина К3)

K-зависимого белка костной ткани). В то же время возможно назначение варфарина кормящим женщинам, так как он плохо проникает в грудное молоко. Фениндион (фенилин♠) может вызвать угнетение кроветворения.

27.2.2. Средства, повышающие свертываемость крови

Средства, повышающие свертываемость крови, применяют для остановки кровотечений, поэтому их относят к гемостатическим средствам (гемостатикам), или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, необходимые для образования факторов свертывания крови (препараты витамина K), и препараты самих факторов свертывания.

Препараты витамина K

Витамин K существует в виде двух форм — витамина K1 (филлохинон), обнаруженного в растениях, и витамина K2 — группы соединений (менахинонов), синтезируемых микроорганизмами (в частности, микрофлорой кишечника человека). Витамины K1 и K2 — жирорастворимые соединения, производные 2-метил-1,4-нафтохинона, различающиеся по длине

ихарактеру боковой углеродной цепи. Витамин K1 получен синтетическим способом, его препарат известен под названием фитоменадион. Синтезирован водорастворимый предшественник витамина K — 2-метил- 1,4-нафтохинон (менадион), обладающий провитаминной активностью (в организме превращается в активную форму витамина К). Это соедине-

ние было названо витамином K3. Производное витамина K3 — менадиона натрия бисульфит — используют в медицинской практике под названием викасол♠ (см. рис. 27.13).

Витамин K необходим для синтеза в печени протромбина (фактора II)

ифакторов свертывания крови VII, IX и Х, а также белков С и S, обладающих антикоагулянтной активностью. Кроме того, витамин K участвует

всинтезе белка костной ткани остеокальцина.

Структура всех витамин-K-зависимых белков имеет общую особенность: эти белки содержат остатки γ-карбоксиглутаминовых кислот, связывающих ионы Са2+. Витамин K-гидрохинон выполняет функцию кофермента в реакции γ-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот (см. рис. 27.12). При недостаточности витамина K появляются неактивные предшественники факторов свертывания крови, не способные связывать Са2+. Неполноценные факторы не способны фиксироваться на отрицательно заряженных фрагментах клеточных мембран, что исключает их взаимодействие друг с другом и последовательную активацию. Дефицит витамина K в организме наиболее быстро приводит к нарушению